囊性纤维化肺病

囊性纤维化（CF）通常被描述为慢性阻塞性肺疾病，外分泌型胰腺功能不全以及汗液中钠和氯离子浓度升高的三联征。由于先天性双侧输精管缺失，几乎所有患有CF的男性均不育。该疾病与寿命降低有关（Cuting，2002年总结）。

有关由编码上皮钠通道的3个亚基的基因突变引起的支气管扩张，有或没有汗液氯化物升高的表型的讨论，请参阅BESC1（211400）。

囊性纤维化是由7q31号染色体上的囊性纤维化电导调节基因（CFTR; 602421）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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直到中年才被诊断为CF的最轻度极端（Scully等，1977）。CF的表型变异性由Sing等人分析（1982）。在北卡罗来纳州的一个近交亲戚中，Knowles等人描述了一种轻度形式的囊性纤维化（1989）。有1次母女参与，母亲与丈夫有亲戚关系。一种纯合子是一名62岁的女性。另一个是她52岁的姐姐，这名患病妇女的母亲。女儿是一名重症监护护士，是一名正常女儿的母亲。家庭中的表现主要是肺部的。胰腺外分泌功能不全不是明显的特征，尤其是在老年患者中。

Estivill等报道，由多态性的A和C单倍型定义的2个亚组与7号染色体上的CF基因座密切相关（1987），在胎粪肠梗阻，假单胞菌感染和胰腺疾病的发生频率上有临床差异（Woo，1988）。

Gasparini等（1990）描述了一个与CF基因座紧密相连的RFLP DNA标记，它显示出与疾病严重程度的等位基因相关性：基因型2/2与严重的疾病有关。在具有非常轻微的临床表现（包括胰腺功能不全，胎粪肠梗阻和假单胞菌定植）的患者中，基因型1/2的表达过高。

牛粪

艾伦（Allan）等人（1981）表明，同胞倾向于表现为胎粪肠梗阻的复发，这是囊性纤维化的特征。远端肠梗阻综合征是在青少年和成人CF中发生的“肠梗阻当量”。这是回肠末端和右结肠异常粘稠的黏液功能物质的结果，粪便流通常为液态。典型特征是右窝反复出现RLQ疼痛并伴有明显肿块。进食会加剧症状。

Mornet等（1988年）使用4个DNA探针确定了41个家庭中与囊性纤维化相关的单倍型，所有这些探针均与CF基因紧密相连。在17个家庭中，一个受影响的孩子患有胎粪肠梗阻；在其他24个家庭中，有一个孩子没有胎粪肠梗阻。不同的单倍型与这两种类型的家庭有关，这表明多重等位基因，即在相同基因座处的不同突变，导致有或没有胎粪肠梗阻的CF。

肝病

Gaskin等（1988年）发现96％的囊性纤维化和肝病患者有胆道梗阻，通常是远端胆总管狭窄。所有未患肝病的患者肝内和示踪剂的正常导管排泄正常。

Bilton等（1990）描述了一个胆囊纤维化并发胆总管狭窄的病例。

Gabolde等（2001年）表明，囊性纤维化患者肝硬化的存在与MBL2基因的纯合或复合杂合突变（154545）显着相关，该基因编码甘露糖结合凝集素（MBL）。作者比较了216位患者的ΔF508突变纯合子（602421.0001），发现野生型甘露糖结合凝集素的纯合子或复合杂合子中有5.4％患有肝硬化，而突变等位基因的纯合子或复合杂合子中有30.8％患有肝硬化（ p = 0.008）。

约有3％到5％的囊性纤维化患者会发展为严重的肝病，即伴有门脉高压的肝硬化。Bartlett等（2009年）我们进行了一项2阶段病例对照研究，从美国63个CF中心，加拿大的32个CF中心和北美以外的18个CF中心招募患有CF和重度肝病并伴有门脉高压的患者。在第一阶段，通过在1999年1月至2004年12月之间纳入9种多态性基因型，研究了124例患有CF和严重肝病的患者和843例无CF相关肝病的对照患者（均在15岁以上）。先前研究了5个基因作为CF中肝脏疾病的调节剂。在第二阶段中，从2005年1月至2007年2月在另外136名CF相关性肝病患者中测试了第一阶段阳性的2个基因，在没有CF相关性肝病的1,088名患者中进行了测试。107400.0011）（赔率= 5.04; 95％置信区间2.88-8.83; p = 1.5 x 10（-8））。Bartlett等（2009年）得出结论，SERPINA1 Z等位基因是CF患者肝病的危险因素。携带Z等位基因的患者罹患门静脉高压症的严重肝病的风险更高（比值= 5）。

胰腺功能不全

大约15％的CF患者没有胰腺功能不全，即“足够胰腺”。Kerem等（1989）对两个临床亚组的患者进行了连锁不平衡和单倍型关联研究，一个是胰腺不足（PI），另一个是胰腺充足（PS）。在两组中的等位基因和单倍型分布中发现了显着差异。数据表明，大多数CF-PI患者是CF基因座处单个突变事件的后代，而CF-PS患者则来自多个不同的突变。Corey等（1989年）评论了CF中胰腺功能不全的家族内一致性。

Devoto等（1989）研究了来自比利时，德意志民主共和国，希腊和意大利的355名CF患者的CF位点附近5个多态性DNA标记的等位基因和单倍型频率，根据患者是否服用补充胰腺酶将其分为两组。在所有研究人群中，无论有无胰腺功能不全的患者，其中两种探针揭示的等位基因和单倍型分布总是不同的。在样本中所有CF染色体的73％中存在1个单倍型的情况下，他们发现只有28％的无胰腺功能不全的患者为纯合子，而纯合子和胰腺功能不全的患者为64％。像其他工人一样

法拉利等（1990）研究了163个意大利患者中基于与CF相关的8个多态性DNA标记的单倍型分布，并将发现与临床表现相关联。在19名胰腺癌充分患者中，有6名（31.6％）表现出至少1个罕见表型的拷贝，仅在138例胰腺功能不全患者中就有16名（11.6％）存在。此外，只有5名胰腺足够的患者对常见的2,1单倍型是纯合的，而胰腺功能不全的患者为88名（63.8％）。Kristidis等（1992）同样发现胰腺表型的家族内一致性，无论胰腺足够或不足。此外，PS表型发生在具有1或2个轻度CFTR突变的患者中，例如arg117-his（602421.0005），arg334-to-trp（602421.0034），arg347-to-pro（602421.0006），ala455-glu（602421.0007）和pro574-his（602421.0018），而PI表型发生在2个严重等位基因患者中，例如phe508-to-del（602421.0001），ile507-to-del（602421.0002），gln493-to-ter（602421.0003），gly542-to-ter（602421.0009），arg553-to-ter（602421.0014）和trp1282对三（602421.0022）。

Borgo等（1993）评论了一个意大利家庭表现出的表型家族内异质性，其中3个同胞，其中2个是同卵双胞胎，是delF508（602421.0001）和1717，-1，GA剪接突变（602421.0008）的复合杂合子。虽然发现外分泌胰腺表型具有密切的家族内一致性，但肺表型差异很大。他们认为，CFTR蛋白与组织特异性蛋白的相互作用或修饰位点的作用（在操作上可能是相同的可能性）在家族内变异中起作用。

Barreto等（1991）得出的结论是，一个患有严重CF的女孩的父亲也患有CF，但受了轻度影响。这个孩子是与单倍型B相关的δ-F508突变纯合子。父亲是这个突变的复合杂合子，是第二个与单倍型C相关的CF突变。也许有些囊性纤维化患者没有胰腺病变就不足为奇了（Oppenheimer，1972）。

Sharer等（1998）和Cohn等（1998）证明CFTR突变的杂合性可导致“特发性”慢性胰腺炎，特别是当该突变与CFTR基因内含子8中胸苷的数目可变的5T等位基因相关时。

肺病

Pier等（1996年）提供了一个实验说明CF患者对慢性铜绿假单胞菌肺部感染的敏感性。他们发现，与表达野生型等位基因的细胞相比，表达CFTR基因的ΔF508等位基因的培养的人气道上皮细胞在铜绿假单胞菌的摄取方面存在缺陷。铜绿假单胞菌脂多糖核心寡糖被鉴定为上皮细胞摄入的细菌配体。外源性低聚糖抑制了新生小鼠模型中的细菌摄入，导致肺部细菌数量增加。作者得出结论，CFTR通常可能有助于宿主防御机制，这对于从呼吸道清除铜绿假单胞菌很重要。

恩斯特（Ernst）等人（1999年）确定了CF患者气道内铜绿假单胞菌合成的独特脂多糖结构。铜绿假单胞菌合成具有特定脂质A结构的脂多糖，表明对CF气道环境的独特识别。含棕榈酸酯和氨基阿拉伯糖的CF特异性脂质A形式与对阳离子抗菌肽的抗性和炎性反应增加有关，表明它们可能与气道疾病有关。

由于由MBL2基因编码的甘露糖结合凝集素（MBL）（154545）是先天免疫的关键因素，而肺部感染是CF发病率和死亡率的主要原因，Garred等人（1999年）研究了与反复感染相关的MBL变异等位基因是否可能是CF患者的危险因素。在149名CF患者中，比较了不同的MBL基因型在肺功能，微生物学和终末CF（死亡或肺移植）存活率方面的差异。与正常纯合子相比，MBL变异等位基因携带者的肺功能显着降低。变异等位基因对肺功能的负面影响尤其限于慢性铜绿假单胞菌感染患者。与纯合子相比，变异等位基因携带者的洋葱伯克霍尔德菌洋葱感染明显更为频繁。变异等位基因携带者中终末期CF的风险增加了3倍，并且在10年的随访期内生存时间缩短了。此外，通过使用修改后的寿命表分析，Garred等（1999）估计变异的等位基因携带者与正常的纯合子相比，预期的生存年龄降低了8年。

Davies等（2000年）发现MBL结合到洋葱伯克霍尔德菌，这是CF患者的重要病原体，并导致补体激活，但铜绿假单胞菌（CF中更常见的定居生物）不是这种情况。Davies等（2000年）建议CF和甘露糖结合凝集素缺乏症患者的洋葱伯克霍尔德菌定植风险特别高。缺乏与铜绿假单胞菌的结合表明，这种微生物对MBL缺乏CF患者的肺功能的影响反映了MBL在其他微生物的并发感染中或在炎症过程中的作用。

在一项涉及112例囊性纤维化患者的关联研究中，Yarden等人（2004年）发现具有MBL2 A / O或O / O基因型的患者比具有A / A基因型的患者更可能具有更严重的肺表型（p = 0.002）。在MBL2基因型和首次感染铜绿假单胞菌的年龄之间未发现关联。Yarden等（2004年）得出结论，MBL2很可能是囊性纤维化的调节因子。

Tarran等（2001年）指出在盐浓度或气道表面液（ASL）体积异常是否引发CF气道疾病方面存在争议。他们使用CF小鼠的鼻上皮细胞显示杯状细胞数量的增加与ASL量减少有关，而不是与Cl-浓度异常有关。体内渗透物的雾化未能增加ASL量。渗透剂和药理剂在人气道上皮细胞中产生等渗体积反应有效，但在CF培养中通常表现为短效且效果较差，而CF的培养具有长时间的过度吸收和粘液积聚。这些数据表明，可以将疗法设计为使ASL体积正常化，而不会在ASL中产生有害的成分变化，

De Rose等在69位因CFTR基因中的delF508突变纯合的意大利CF患者中（F508del; 602421.0001）（2005年）发现那些还携带免疫球蛋白Fc-γ受体II基因的R131等位基因（FCGR2A；参见146790.0001）的人患慢性铜绿假单胞菌感染的风险增加了4倍（p = 0.042）。德罗斯等（2005年）建议FCGR2A基因座变异性有助于CF患者的这种感染易感性。

Emond等（2012年）使用外显子组测序和极端表型研究设计来发现影响铜绿假单胞菌感染囊性纤维化的遗传变异。慢性铜绿假单胞菌感染的发病年龄较早的四十三个人（均低于发病年龄的十分之一），尚未达到慢性铜绿假单胞菌感染的48个最老个体（均超过平均发病年龄）被排序。Bonferroni调整后，单个基因DCTN4与慢性铜绿假单胞菌感染的时间显着相关（天真P = 2.2 x 10（-6）；调整后的P = 0.025）。早期极端样本中的43个人中有12个人在DCTN4中带有错义变异，其中9位是phe349至leu取代（F349L; rs11954652），而3位是tyr270至cys取代（Y270C;rs35772018）。晚期铜绿假单胞菌极端样本中的48个个体都没有错义变体。随后，研究了696个具有不同CFTR基因型的个体。F349L（614758.0001）突变的杂合子为78名，纯合子为9名; 15个是Y270C的杂合子（614758.0002）突变；1个个体对于两个突变都是杂合的。至少一种DCTN4错义变体的存在与首次铜绿假单胞菌阳性培养的早期年龄（p = 0.01，危险比= 1.4）和慢性铜绿假单胞菌感染的发病早期显着相关（p = 0.004 ，危险比= 1.9）。对于铜绿假单胞菌阴性病史选择性偏倚较小的个体，即在1.5岁之前入学的儿童和103名尽管有铜绿假单胞菌阳性培养史的研究者，风险最高。尽管检测这种相互作用的能力很低，但CFTR基因型和DCTN4突变之间没有发现明显的相互作用。

不孕症

Oppenheimer等（1970）建议宫颈粘液的特征可能是女性囊性纤维化的不孕症。先天性双侧输精管缺乏症（CBAVD; 277180）是造成囊性纤维化男性不育症的常见原因。它也以杂合状态的CFTR突变发生，特别是当与内含子8中的胸苷的多态性数目相关时，特别是5T等位基因。

癌

Siraganian等（1987）指出3名患有囊性纤维化的男性回肠腺癌。诊断在29岁至34岁之间。

Schoumacher等人从一名26岁因苯丙氨酸508缺失而患有囊性纤维化的患者中发展出的胰腺腺癌中发现（1990）建立了一种细胞系，其中的细胞表现出典型的胰管细胞的形态和化学特征，并表现出CF细胞的生理特性。Schoumacher等（1990）提出，在两年内通过80次以上传代而稳定的细胞系，可以用作研究CF缺陷的连续细胞系。Bradbury等（1992）证明CFTR蛋白参与cAMP依赖的内吞作用和胞吐作用的调节。在一项源自CF患者的胰腺癌细胞的研究中，他们发现直到提供正常CFTR才发生质膜回收。

Neglia等（1995）在美国和加拿大进行了一项回顾性队列研究，研究了1985年至1992年间28,511例囊性纤维化患者的癌症发生率。将观察到的病例数与预期的数目进行比较，预期的数目是根据基于人群的癌症发病率数据计算得出的。他们还分析了比例发病率，以评估欧洲特定癌症与囊性纤维化之间的关系。最终结果表明，尽管囊性纤维化患者的总体癌症风险与普通人群相似，但消化道癌症的风险却有所增加。他们建议应仔细检查CF患者的持续性或无法解释的胃肠道症状。

患有囊性纤维化的患者血浆脂肪酸水平已改变。囊性纤维化基因敲除小鼠的受影响组织显示花生四烯酸水平升高，二十二碳六烯酸水平降低。Freedman等（2004年）对38例囊性纤维化患者的鼻和直肠活检标本，鼻上皮刮片和血浆中的脂肪酸进行了研究，发现脂肪酸的变化与基因敲除小鼠相似。

其他特性

青春期延迟在囊性纤维化患者中很常见，通常归因于慢性疾病和/或营养不良。然而，据报道即使在营养和临床状况良好的情况下，青春期延迟也是CF的特征（Johannesson等，1997）。

▼ 遗传
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Lowe等人首先清楚地表明了隐性遗传性囊性纤维化（1949）。Roberts（1960）收集的家庭数据对他来说似乎与隐性特征的四分之一比率不一致。但是，布尔默（1961）指出，当对确定性偏差进行适当校正时，观察到的比例可能与预期的隐性特征相符。

Danks等人没有从发病率的平方根估计CF基因的频率（1983）使用表亲中CF的频率。基因频率的估计值为0.0281，而0.0198（基于直接计数）则相反。Danks等（1983）提出，这两个估计之间的差异可能是存在两个基因位点，每个基因位点的CF基因频率为0.0140，杂合子频率为36分之一。因此，在澳大利亚维多利亚州，18人中有1个在一个或另一个位点可能是杂合的。然而，后来作者发表了一篇撤稿，并得出结论，他们没有超过1个基因座的证据。

为了对囊性纤维化的风险进行分析，Edwards和Miciak（1990）提出了一种称为“斜线表”的简单程序。他们指出，估算遗传风险的各种方法分为两大类：第一，列举所有可能性，排除那些与检验结果不一致的可能性，这是在小型家庭中的简单程序，第二，使用条件论证。后一种方法使用贝叶斯定理。爱德华兹和米西亚克（Edwards and Miciak（1990））指出，前一种方法遵循帕斯卡尔（Pascal）在与费马（Fermat）的往来之后，于1654年提出的关于“骑士问题”的程序，现在被称为“分数问题”。两名贵族在赌博，而一名贵族在获胜时，另一名贵族被叫走，比赛被放弃了。赌注应该如何划分？Edwards和Miciak（1990）指出，“遗传风险仅仅是未完成的机会博弈。”

参见Hodge等（1999）讨论了CFTR和回声肠存在1个突变的胎儿的CF风险计算。

▼ 细胞遗传学
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Park等（1987）得出结论，CF位于MET的5素数侧并在其5素侧。他们通过在正常淋巴细胞和含有at（5; 7）（q35; q22）的淋巴母细胞上进行原位杂交来确定这一点。正常细胞显示MET颗粒聚集到7q31。此外，在淋巴母细胞系中，在5q +染色体内有明显的标记，这证实MET位于7q22的远端，大多数颗粒聚集在7q31处。含有衍生物7的体细胞杂种在Southern分析中显示，MET基因的3个主要部分位于其中，而5个主要部分则不在此。因此，MET处于易位断点。在另一个具有7q32易位断点的细胞系中的研究表明，MET位于7q32处或附近。

在研究一例囊性纤维化的过程中，Spence等人（1988）发现了单亲二体性的情况：父亲没有在等位基因上为CF基因座附近的标记或7号染色体上的着丝粒标记贡献等位基因。高分辨率的细胞遗传学分析是正常的，结果不能由非亲子关系或亚显微缺失。单亲二体性可以通过多种机制来解释，例如单染色体受胎，随后染色体增加，三染色体受胎，继而染色体丢失，受精后错误或配子互补。有一种以上遗传性疾病的患者可能被怀疑患有等位基因，当只有一名父母是杂合子时，如果出现明显的新突变导致了隐性疾病，并且女性患有X连锁隐性疾病，也应该怀疑这种疾病。 。恩格尔（Engel，1980）似乎是起源于单亲二体性（soparental disomy ）的概念，并由此产生了等距性。Voss等（1988，1989）也证明了对于7号染色体单亲二体在患有囊性纤维化的患者。

▼ 测绘
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梅奥等（1980）试图通过研究CF x小鼠细胞杂种和检查囊性纤维化粘液纤毛抑制剂的产生来定位囊性纤维化基因。分配的最大机会是4号染色体。Scambler等（1985）发现由DNA克隆标记的白蛋白基因座没有与CF或与其他6个染色体4标记中的任何一个分离。他们估计，所用标记占4号染色体长度的一半左右。Eiberg等（1984）发现了与F13B（134580）有联系的暗示；男性和女性的重组分数均为0.05，最大lod得分为1.71。与56个其他遗传标记的连锁是阴性的（Eiberg等，1984）。Eiberg等（1985）表明囊性纤维化和对氧磷酶（PON；168820）是相互联系的。男性在theta = 0.07时，最高lod得分为3.70，女性为0.00。

Tsui等（1985年）发现CF基因座与DNA标记基因也与PON基因座相关，而PON基因又通过孤立的证据与CF基因相连，从而封闭了圆环。该DNA标记临时称为D0CRI-917。标记与PON之间的间隔约为5 cM，而其与CF之间的间隔约为15 cM。顺序是标记--PON--CF还是PON--标记--CF尚不确定。前者的赔率是9：5。Knowlton等（1985年）报道说，匿名探针D0CRI-917与CF连接约15％重组，位于7号染色体上（1985）显示与MET致癌基因（164860）的紧密联系，后者被分配给7q的中部。Wainwright等（1985）报道了另一个匿名DNA探针pJ3.11与该基因的紧密连接，该探针被分配给7cen-7q22。紧密连接的探针pJ3.11和MET具有足够的信息，可以在80％的有CF儿童和未患病同胞的家庭中检测到携带者（Farrall等，1986）。Scambler等（1985）显示COL1A2基因（120160）与CF连锁（男性的最大lod = 3.27，雄性重组率为0.08，雌性重组率为0.15。）PON和CF显示出约10％的重组频率。两个TCRB的CF均为10 cM（请参见186930）和COL1A2。TCRB和COL1A2没有紧密联系；因此，CF位于7q22的近端部分之间。Wainwright等（1986年）提出了COL1A2对CF（在θ= 0.10时，lod = 3.58），TCRB对CF（在θ= 0.15时，lod = 2.20）和TCRB对PON（所有lod为负）的连锁数据。基于来自50个信息丰富的2代家族的综合连锁数据，Buchwald等人（1986年）得出的结论是，CF位于距7q21.3-q22.1的COL1A2中为19 cM。COL1A2与D7S15和PON紧密相连。可能的顺序是COL1A2--D7S15--PON--CF。CF的区域定位是7q22.3-q23.1。Beaudet等人在一系列文章中报道了囊性纤维化与各种DNA标记和/或经典标记的联系（1986），怀特等（1986），Bowcock等（1986），Farrall等（1986），Tui等（1986），Spence等（1986）和Watkins等（1986）。Klinger等人在阿米什人/门诺人族/ en石族中（1986）和Watkins等（1986年）发现与第7号染色体上的标记紧密连锁，这与迄今已检查的人群中导致CF的缺陷的基因座同源性一致。

Estivill等（1987年）通过使用“稀有切割的粘粒文库”确定了囊性纤维化基因座的候选者。他们发现了与CF高度连锁不平衡的具有HTF岛特征的基因组区域。该序列在整个哺乳动物进化过程中都是保守的，这一事实加强了人们的看法，即这就是CF基因。HTF岛代表HpaII微小片段，序列长度在500至1000 bp之间，通常包括第一个外显子以及编码基因5引物的上游序列（Bird，1986；Brown和Bird，1986））。这些HTF岛是富含非甲基化二核苷酸CpG的DNA区域，并包含对CpG甲基化敏感的限制酶的位点簇（人类基因组中大约有30,000个HTF岛。）Estivill等（1987）指出94％的染色体是B型单倍体，在普通人群中仅存在34％的染色体。Estivill等在127个意大利家庭中（1988）研究了标记处的连锁不平衡现象，该标记处含有富含CpG的无甲基化岛D7S23。为了通过场反转凝胶电泳（FIGE）寻找缺失，Morreau等人（J.Med.Chem。），（1992）（1988）分析了代表19个不同CF染色体的10例囊性纤维化患者的DNA。用2种不同的限制酶消化样品并与4种不同的探针杂交后，未发现差异。作者估计，在CF区域内发生的缺失百分比小于15.2％（95％置信区间，N = 19）。由于没有第二例受影响的基因位点靠近CF基因位点而导致合并囊性纤维化和遗传综合症的患者，这一事实已被描述，这表明缺失是罕见的。Beaudet等（1989年）发现CF位点和7号染色体上紧密相连的标记之间存在强烈的连锁不平衡现象（1988）将与CF基因座紧密相连的2个DNA序列定位到7q31.3-q32。与以前的数据相比，这是一个更远的位置。

Collins和Morton（1998）使用囊性纤维化和已发表的CF单倍型作为试验床，阐明了如何将等位基因关联与连锁证据有效结合，以鉴定疾病基因的位置克隆区域。

▼ 分子遗传学
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有关囊性纤维化的分子遗传学的广泛讨论以及CFTR基因的等位基因变体列表，请参阅602421。

Collins（1992）提供了有关CF的分子生物学及其治疗意义的更新。

O'Sullivan和Freedman（2009）综述了CF的临床特征，发病机理，诊断，分子遗传学和基因治疗的当前状态。

▼ 异质性
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Vitale等（1986年）在12个不相关的意大利囊性纤维化家族中发现了CF基因和MET基因的紧密联系，从而基于对624对CF父母近亲结婚的分析，支持了他们的基因同质性假说。Lander和Botstein（1986）和Romeo等（1986）进一步讨论了用于研究囊性纤维化异质性的血缘方法。Estivill等（1987年）使用他们的单倍型数据来反对CF基因座的遗传异质性。他们提出，在人口中发现的大多数CF突变是由于人类种族分化后白种人人群中发生的原始突变事件引起的。

CF的非经典形式与减少但并未消除CFTR蛋白功能的突变相关。Mekus等（1998年）描述了一个具有非经典CF表型的患者，其中找不到CFTR突变。Groman等（2002年）评估CFTR功能的改变是否负责非经典CF表型的整个范围。对74例非经典CF患者进行了CFTR基因的广泛遗传分析。此外，他们评估了2个家族，每个家族包括一个未发现CFTR突变的先证者和一个非经典CF的同胞，以确定是否与CFTR基因座相关，并测量汗腺和鼻上皮中CFTR功能的程度。在研究的74位患者中，Groman等（2002年）发现29个CFTR基因具有2个突变（即在CFTR基因座上是纯合子或复合杂合子），15个具有1个突变，30个没有突变。与筛查后未发现此类突变的患者相比，筛查一组发现CF的常见CF致突变后转诊的患者更常见2种突变的基因型。临床特征和汗液氯化物浓度的比较显示，具有2、1或无CFTR突变的患者之间无显着差异。在2个同胞具有非经典CF的2个家庭中的单倍型分析显示，没有证据表明与CFTR相关。尽管每个受影响的同胞都有较高的汗液氯化物浓度，Groman等（2002年）得出结论，除CFTR基因突变外，其他因素可产生与CFTR功能障碍引起的非经典CF在临床上无法区分的表型。

由于CF和α-1-抗胰蛋白酶缺乏症中普遍存在蛋白酶-抗蛋白酶失衡现象（613490），Meyer等（2002）（2002）研究了以下假设：常见的AAT缺乏等位基因PI Z（107400.0011）和PI S（107400.0013）有助于CF的肺预后。在来自德国南部的269名CF患者中，他们确定了AAT（107400）和C反应蛋白（CRP; 123260）的血清浓度。通过比浊法）并通过PCR和限制酶消化筛选常见的AAT缺乏等位基因。铜绿假单胞菌的慢性细菌定殖的发生与AAT表型PI MM，PI MS和PI MZ相关。在9名诊断为PI MS或PI MZ的CF患者中，只有9名中的3名（生命早期）出现了慢性铜绿假单胞菌肺部感染。其余6名PI MS或PI MZ患者表现出较晚的慢性铜绿假单胞菌肺部感染。结果表明，PI MS和PI MZ与CF患者的肺预后不良无关。

Mekus等（2003）通过研究34个高度一致和高度不一致的delF508纯合同胞对，研究了CF中的修饰因子，这些同胞对是从114对营养和肺部状况极端疾病表型中选出的。在跨越24 cM CFTR的区域中对SNP和短串联重复多态性（STRP）进行分型。D7S495的等位基因频率存在显着差异，位于CFTR的3素点的21-cM距离内，比较了轻度一致，重度同等和不一致同胞对。瘦素基因启动子中2个SNP的罕见单倍型（LEP; 164160）仅在轻度协调一致的配对中发现。所有一致的同胞对在CFTR和D7S495之间共享父系delF508染色体，而不一致的同胞对队列则继承了相同比例的重组和非重组亲本染色体。Mekus等（2003）得出结论，CF的疾病表现受CFTR的部分印迹区域3-prime的基因座调节，该基因决定身材，食物摄入和能量稳态，例如Silver-Russell综合征（180860）候选基因区域和LEP。

囊性纤维化的肺表型和存活率存在很大差异，即使在最常见突变为delF508（602421.0001）的纯合患者中也是如此。尽管环境影响可能会改变临床疾病，但可能还有其他遗传变异（即修饰基因）有助于最终表型的表达。Drumm等（2005年）研究了10个基因的变体，这些基因先前在2项针对不同患者样品的研究中报道为囊性纤维化的修饰剂。他们首先检测了808位因delF508突变而纯合的患者，并被分类为重度或轻度肺部疾病。显着的等位基因和基因型与表型的关联仅见于TGFB1（190180），该基因编码转化生长因子β-1，特别是-509和密码子10多态性。风险最高的TGFB1基因型（密码子10 CC；190180.0007）与严重肺部疾病表型的比值比约为2.2 。在复制（第二）研究中，Drumm等人（2005年）测试了498位患者，这些患者具有各种CFTR基因型，并且在1秒内有一定范围的强制呼气量（FEV1），涉及TGFB1密码子10 CC基因型与低FEV1的关联。这项复制研究证实了TGFB1密码子10 CC基因型与更严重的肺部疾病的关联。

Buranawuti等（2007年）确定了3个推定的CF修饰基因的4个变体的基因型（TNF-α-238； TNF-α- 308，1911600.0004; TGF-β-509；和3组CF患者中的MBL2 A / O）：101名17岁以下的儿童，115名成人和38名未存活的成年人（21岁以下的21例死亡和17例肺移植）。成年人和儿童CF的基因型频率在TNF-α-238（G / G vs G / A，p = 0.022）和MBL2（A / A vs O / O，p = 0.016）上有所不同，表明MBL2 O / O与17岁以上的存活率降低相关，而TNF-α-238 G / A似乎与17岁以上的存活率增加相关。当将CF成人与未存活CF成人进行比较时，两种基因的基因型频率都不同（TNF-α 238 G / G vs G / A，p = 0.0015； MBL2 A / A vs O / O，p = 0.009）；TNF-α-238 G / G与G / A的危险比为0.25，MLB2 O / O与A / A或A / O的危险比为2.5。Buranawuti等（2007年）得出的结论是，TNF-α-238 G / A和MBL2 O / O基因型似乎是CF患者生存的遗传修饰因子。

在对1,019名加拿大小儿CF患者的研究中，Dorfman等人（2008年）发现首次铜绿假单胞菌感染的较早年龄与MBL2缺乏之间存在显着关联（根据MBL2基因型，低，中和高MBL2组的发病年龄分别为4.4、7.0和8.0岁； p = 0.0003）。TGFB1高基因型患者（包括密码子10的变异C）的这种效应得到了加强。MBL2缺乏症也与肺功能的更迅速下降有关，在高纯TGFB1基因型的纯合子中最显着（p = 0.0002）。然而，尽管TGFB1影响了MBL2发病年龄的调节，但是单独使用TGFB1密码子10基因型并没有明显的直接影响。这些发现为CF肺病发病机制中的基因与基因相互作用提供了证据，

Bremer等人使用472 CF患者/父母三重奏的定量传输不平衡测试（2008年）发现当按CFTR基因型对患者进行分层时，有2个TGFB1 SNPs -509（rs1800469）和密码子10（rs1982073）的明显遗传畸变。尽管CF患者的肺功能和营养状况相关，但尚无TGFB1 SNP与营养状况变化之间关联的证据。由CFTR基因型分组的患者中，由-509 SNP C等位基因，密码子10 T等位基因和3-prime SNP rs8179181 C等位基因组成的3-SNP单倍型（CTC）与肺功能增强高度相关。布雷默等（2008年） 结论认为TGFB1是CF肺病的修饰因子，某些变异对肺表型有有益作用。

为了确定在囊性纤维化中肺部疾病严重程度的遗传修饰因子，Gu等人（2009）在一组队列的囊性纤维化患者中进行了全基因组单核苷酸多态性扫描，在一个孤立的队列中复制了最佳候选者。该方法将IFRD1（603502）确定为囊性纤维化肺病严重程度的调节剂。IFRD1是中性粒细胞终末分化过程中表达的组蛋白脱乙酰基酶依赖性转录调节剂。来自Ifrd1-null小鼠的嗜中性粒细胞而非巨噬细胞表现出钝化的效应子功能，与NF-κBp65降低有关（RELA；164014））反式激活。在体内，IFRD1缺乏症导致细菌从气道清除的延迟，但也减少了炎症和疾病的发生-这种表型主要取决于IFRD1的造血细胞表达或缺乏表达。在人类中，IFRD1多态性与嗜中性粒细胞效应子功能的变化显着相关。Gu等（2009年）得出结论，IFRD1通过中性粒细胞效应子功能的调节来调节肺囊性纤维化的发病机理。

与上皮钠通道亚基的关联

Stanke等（2006）对染色体12p13上的标记进行基因分型的37 delF508纯合同胞对，包括上皮钠通道（ENaC）亚基A（SCNN1A; 600228）和TNF-α受体（TNFRSF1A; 191190）基因，以及16p12染色体，包括SCNN1B（600760）和SCNN1G（600761）基因，作为潜在的CF疾病改良剂。在SCNN1G处观察到传输不平衡，在SCNN1B处观察到与CF表型对配对不相关。基于家庭和病例对照的分析和测序发现了TNFRSF1A内含子1单倍型与疾病严重程度的关系。Stanke等（2006年） 提示SCNN1B，SCNN1G和TNFRSF1A基因可能通过影响气道表面液体的变化和宿主炎症反应而成为CF疾病的调节剂。

Fajac等（2008）在55名特发性支气管扩张患者中筛查了SCNN1B基因（见211400），其CFTR基因中有1个突变或无突变，并在5名患者中发现了3个SCNN1B基因错义突变的杂合子（见600760.0015），3其中CFTR也带有杂合突变（602421.0001和602421.0086）。Fajac等（2008）得出结论，SCNN1B的变异可能对钠通道功能有害，并导致支气管扩张，特别是对于同时携带CFTR基因突变的患者。

Viel等（2008年）分析了56例典型CF且其呼吸表型与CFTR基因型不一致的成年患者的SCNN1B和SCNN1G基因，包括38例重度基因型和意想不到的轻度肺表型患者，以及18例轻度基因型和重度肺部患者表型。三名患者在SCNN1B或SCNN1G中至少发生了1个错义突变，但通过鼻电势差（PD）测量分析钠通道功能并不支持该变体起作用。Viel等（2008年）得出结论，在大多数CF患者中，SCNN1B和SCNN1G基因的变异不会调节疾病的严重程度。

Azad等（2009）确定了几种罕见的SCNN1A基因多态性与囊性纤维化样表型且CFTR突变为1或无CFTR的患者相对于对照组，包括几例无CFTR突变的多动症杂合子患者（W493R; 600228.0007）。作者假设，考虑到某些人群中CF携带者（3.3％）和W​​493R携带者（3.1％）的频率，某些患者可能存在涉及CFTR和SCNN1A的多基因疾病机制。

Mutesa等（2009年）分析了60名无关的卢旺达儿童的CFTR基因，这些儿童有CF样症状，并鉴定了5例CFTR突变的杂合子（无纯合子）。ENaC亚基的测序分别显示4名患者的SCNN1A和SCNN1B基因杂合突变，而其余患者的SCNN1B和SCNN1G均杂合突变。在55位CFTR突变阴性的患者中，仅在ENaC基因中发现了多态性。Mutesa等（2009年）得出的结论是，非洲某些CF样综合征的病例可能与CFTR和ENaC基因的突变有关。

▼ 发病机理
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Frizzell（1987）指出，神经科学家对囊性纤维化很感兴趣，因为它似乎是一种离子通道疾病。显然，受影响的不是离子通道的导电性能，而是化学激动剂对它们的门控的影响。这些传导途径似乎是上皮细胞所特有的，在这些上皮细胞中，盐和水的转运速率受循环AMP和钙依赖性调节过程支配。

体液和盐分分泌的减少是胰腺外分泌外流阻塞和气道中大量脱水粘液积聚的原因。在汗腺中，盐的重吸收是有缺陷的。这是民间故事的基础，即助产士会舔新生儿的前额，并且，如果汗液尝到了异常的咸味，就可以预测婴儿注定要死于肺充血及其副作用。Quinton（1983）和Knowles等（1983）首先提出，囊性纤维化的主要缺陷可能是氯化物的转运。Widdicombe等（1985）在正常的但不是CF上皮细胞中显示出循环的AMP依赖性跨上皮氯化物电流。Welsh和Fick（1987）综述了囊性纤维化的病理生理学，特别是上皮对氯离子的不渗透性。

兰德里等（1989）从肾脏和气管中纯化了几种蛋白质，这些蛋白质在重组为人工磷脂双层膜时具有氯离子通道活性。这些蛋白质中的一种或多种可能证明是CF中有缺陷的氯化物分泌通道的全部或一部分。使用针对CFTR肽的抗体，Marino等（1991）证明CFTR分子位于并限制在胰腺中心腺泡和小叶内导管细胞的顶端结构域。据此，他们得出结论，近端导管上皮细胞在导致CF胰腺功能不全的早期事件中起关键作用，这些细胞的顶端氯转运对于正常的胰腺分泌功能至关重要。Jetten等（1989）通过CF气道上皮的逆转录病毒转化产生了稳定的人气道上皮细胞系。他们发现它可以维持分泌型氯离子通道的缺陷。Rich等（1990）在培养的囊性纤维化气道上皮细胞中表达了CFTR基因，并通过荧光显微镜分析和膜片钳技术评估了单个细胞中氯离子通道的活化。在患有CF的患者的细胞中，CFTR基因的表达而不是突变体的表达纠正了氯离子通道缺陷。由于没有CF的动物模型，因此作者认为该细胞系在研究基本缺陷以及筛选与缺陷互补的候选基因，从而鉴定突变位点方面非常重要。Bradbury等（1992） 提出了一个问题，关于囊性纤维化的发病机制是否可能不仅仅是氯化物穿过细胞膜的缺陷以及随之而来的水分泌缺陷。

两种假设，“低渗（低盐）/防御素”和“等渗体积转移/粘液清除”，试图将囊性纤维化跨膜电导调节剂介导的离子转移缺陷与CF气道疾病联系起来。松井等（1998）用平面和圆柱培养模型对这些假设进行了检验，没有发现证据表明气道表面衬里的液体是低渗的，或者CF和正常培养之间盐浓度不同。相比之下，CF气道上皮表现出异常高的气道表面液吸收率，这耗尽了眼周液层并消除了粘液转移。无法从气道表面清除粘稠的粘液可能会引发CF气道感染。这些数据表明，CF肺疾病的治疗不应针对离子组成的调节，而应针对恢复气道表面的体积（盐和水）。

雷迪等（1999）证明，在新鲜分离的正常汗管中，上皮钠通道（ENaC;见600228）的活性取决于CFTR活性，并随CFTR活性的增加而增加。雷迪等（1999）还发现，在囊性纤维化中氯化物通透性的主要缺陷是其次是伴随着不能被激活的钠电导。因此，在囊性纤维化中盐吸收的减少不仅是由于氯化物电导率差，而且还因为钠电导率差。

Kravchenko等（2008）显示细菌小分子，N-（3-氧代十二烷酰基）高丝氨酸内酯（C12），选择性地破坏激活的哺乳动物细胞中NF-κB的功能（见164011）。结果是特异性抑制编码介导炎症细胞因子和其他免疫调节剂的NF-κB应答基因的刺激介导的诱导。Kravchenko等（2008年）得出结论，他们的发现揭示了一种策略，通过该策略，产生C12的机会性病原体（如铜绿假单胞菌）可减弱先天免疫系统，以建立和维持人类局部感染，例如在囊性纤维化患者中。

▼ 诊断
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Boue等（1986）在200例妊娠中报告了产前诊断研究，这些妊娠被认为具有四分之一的囊性纤维化复发风险。该方法涉及在孕中期羊水中γ-谷氨酰转肽酶，氨肽酶M和碱性磷酸酶的总酶和同工酶的测定。147例分娩时无胎粪肠梗阻的囊性纤维化的囊性纤维化复发率为22.5％，而当分娩时有胎粪肠梗阻的病例为47.5％。作者推测了50％复发率的机制，并认为1个亲本实际上是轻度等位基因的纯合子。利用他们的方法，作者建议在产前诊断囊性纤维化中的准确性为98％。艾伦（Allan）等人（1981），Super（1987）和Boue等（1986年）发现，在CF儿童没有胎粪肠梗阻的家庭中，观察到的复发率与预期的四分之一风险相符，但在有指数病例的有胎粪肠梗史的家庭中，复发率是在Boue等人的研究中，这一比例要高得多，为43.7％（1986）。Mornet等（1989）发现了在两种类型的家庭不同的单倍型协会。有人提出偏析率的扭曲可以解释高复发率。Estivill等（1987）指出，由其粘粒文库确定的具有单倍型A和C的个体，无论是纯合子还是杂合子，与英国人口中平均风险的十分之一相比，具有携带者的风险大大降低。另一方面，单倍型B的纯合子有约七分之一的风险成为载体。看来北欧人中约有85％的CF病例具有1种特定的单倍型，其余为第二种单倍型。有或没有胎粪肠梗阻的CF可能是不同的实体。Baxter等（1988）指出，CF的胎粪肠梗阻形式通常是致命的，因此这种联系的家庭代表性不足。另一方面，寻求产前诊断的夫妇通常有这个问题的孩子。哈里斯等（1988）发现37个英国CF家庭中有30个具有3种RFLP探针的足够信息，可以进行产前诊断。他们还使用连锁分析将2例在患病儿童的同胞中诊断为模棱两可的病例排除了CF。

应变等（1988），Krawczak等（1988）和Beaudet等（1989年）讨论了遗传风险计算中CF和DNA标记之间连锁不平衡的使用。Handyside等（1992）实现了植入前的诊断。体外受精技术用于从三名妇女中的每一个中回收卵母细胞，并用丈夫的精子使它们受精。3对夫妇的两个成员均携带delF508突变。授精后三天，对卵裂期的胚胎进行活检，取出1或2个细胞用于DNA扩增和分析。在两名妇女中，卵母细胞产生无载体，有载体和受影响的胚胎。两对夫妇选择转移1个非携带者胚胎和1个携带者胚胎。一名妇女怀孕并生下了一个在两个染色体上都没有缺失的女孩。Curnow（1994）使用囊性纤维化来说明在遗传咨询中如何在并非所有突变等位基因都可检测到的情况下如何计算隐性疾病的携带者风险。Dean（1995）回顾了当时用于检测突变的5种主要方法。

Savov等（1995）证明了在系统搜索CFTR基因的整个编码序列的过程中，在44名保加利亚CF患者中有4名存在相同CF等位基因携带的2个不同突变。双重突变等位基因中的两个包括1个无意义突变和1个错义突变，尽管无意义突变可被认为是主要缺陷，但氨基酸取代也可作为致病突变的候选者。Savov等（1995）提出双突变等位基因可能比预期的更普遍，并且可以解释表型-基因型相关性中的一些问题。斯特恩（1997）回顾了囊性纤维化的诊断。他介绍了一个表，这些条件很容易与囊性纤维化区分开来，可以导致汗液电解质适度升高。通过突变分析，在大约1％的情况下，找不到异常基因，在大约18％的情况下，仅会识别出1个异常基因。但是，斯特恩（Stern，1997）指出，即使两个基因均异常，患者在其他地方也可能会缓解或中和第二个突变。例如，纯合子患者delF508（602421.0001）有正常的汗液电解质浓度如果第二突变，R553Q（602421.0121），也存在。

筛选

在Beaudet和Kazazian（1990）的主持下，美国国立卫生研究院的一个研讨会制定了有关筛查囊性纤维化基因的指南。强调了以下几点：筛选应是自愿的，并且必须确保保密；筛查需要知情同意；筛查服务提供者有义务确保适当的教育和咨询；要求在测试的各个方面进行质量控制；并且应该有平等的测试机会。

患有CF的新生婴儿的血清中异常高水平的免疫反应性胰蛋白酶（IRT），这已成为筛查测试的基础。哈蒙德等（1991年）报道了科罗拉多州的一项全州测试结果，该测试结果用于测量血点中免疫反应性胰蛋白酶原以筛查新生儿囊性纤维化的可行性和有效性。他们发现囊肿性纤维化的发生率为3827分之一（每1000例中有0.26例​​），每1000例中有3.2例新生儿需要重复测量。如果根据种族和对测试的依从性进行调整，白人婴儿的发病率（2,521名中的1名）接近预期发病率。他们得出结论，筛查是可行的，并且可以以可接受的重复测试率以及假阳性和假阴性结果进行筛查。拉罗什与特拉维特（1991）在149例新生儿短暂性轻度高胰蛋白酶血症婴儿中发现9个F508缺失杂合子。Dumur等（1990年）发现在患有慢性支气管高分泌的成年人中，相同突变的杂合性频率增加。

Farrell等人发现，在做出诊断时，许多患有囊性纤维化的患者营养不良（1997）试图确定新生儿筛查和早期治疗是否可能阻止营养缺乏症的发展。通过测量干血斑上的免疫反应性胰蛋白酶原（从1985年4月至1991年6月）或将胰蛋白酶原测试与DNA分析相结合（从1991年7月至1994年6月），共筛选了650,341例新生儿。在分配给早期诊断组的325,171例婴儿中，有74例被诊断为囊性纤维化，其中5例筛查阴性。不包括胎粪肠梗阻的婴儿，Farrell等（1997）通过人体测量和生化方法评估了56名接受早期诊断的婴儿和40名通过标准方法诊断的婴儿的营养状况，长达10年（对照组）。胰腺功能不全通过营养干预措施进行管理，包括高热量饮食，胰腺酶疗法和脂溶性维生素补充剂。早期诊断组比对照组（平均年龄12周vs 72周）在年轻时通过汗液试验阳性证实了囊性纤维化的诊断。在诊断时，早期诊断组的身高和体重百分位数显着较高，头围百分比较高。在随访期间，早期诊断组的人体测量指标也明显更高，Dankert-Roelse和te Meerman（1997）提出了一个问题，即是否到了接受常规新生儿囊性纤维化筛查的时间。

Farrell等（2001年）报道了通过新生儿筛查或标准临床方法（对照）对儿童CF进行的纵向研究的继续。由于对营养结果指标的顺序分析显示，筛查患者的生长明显好转，因此作者加快了对照组的盲目性，并确定了另外9名CF患者。在该队列的每个成员都参加了至少1年之后，Farrell等人（2001）进行了另一个人体测量指标的统计分析。他们发现，延迟诊断CF后严重营养不良仍然存在，并质疑追赶性生长是否可能。

穆勒等（1998年）研究了209例胎儿，这些胎儿在常规超声检查中被诊断为高回肠，并且没有家族性囊性纤维化病史。随后对209例胎儿中的7例（3.3％）进行了囊性纤维化的诊断。穆勒等（1998年）指出，该发病率是一般人群中估计的囊性纤维化风险的84倍，并得出结论，应该为常规超声检查诊断为胎儿高回声性肠的家庭提供筛查性囊性纤维化。

博因等（2000年）证实了88例短暂性高胰蛋白酶血症新生儿表现出Δ-F508突变，其中20例（22％）发生了第二次CFTR突变。在45％的病例中，第二个突变是R117H（602421.0005）。在第27天的血液样本中，具有大于25 ng IRT / ml的δ-F508杂合子新生儿具有第二个突变，而小于25 ng / ml的约占6％。博因等（2000年）得出的结论是，第27天的IRT水平是提高在高胰蛋白酶血症的δ-F508杂合子中发现第二个CFTR突变风险的有用标志。

Castellani等（2001）研究了47名高胰蛋白酶血症和正常汗液氯化物的新生儿。32例新生儿中有1例被鉴定为CFTR突变。DGGE的进一步分析发现了先前发现突变的32名婴儿中有14名的其他突变。在1例中，还发现了2个CFTR基因突变。在之前未发现突变的15个婴儿中，有8个发现了突变。Castellani等（2001）指出，无法预测这些新生儿的临床结局，并建议在某些情况下，即使存在正常的汗液氯化物，这些发现也可能代表与CFTR相关的疾病。因此，他们提倡对这一组新生儿进行密切的临床随访。

Scotet等（2002年）评估了法国布列塔尼超过346,000例妊娠中超声检查CF的产前检测，那里CF的发生率很高。作者发现，具有回声肠的胎儿中CF的发生率为9.9％，显着高于普通人群。在这些胎儿中仅鉴定出严重的突变。超声检查能够诊断出11％的受影响胎儿。Scotet等（2002年）得出的结论是，基于超声检查的CF筛查是有效的，特别是在疾病频繁的人群中。

Dequeker等（2009年）提供了有关2006年在英国曼彻斯特举行的会议上确定的用于囊性纤维化和CFTR相关疾病的分子遗传学诊断的最佳实践指南的更新。该报告包括CFTR突变测试的方法，CFTR测试的适应症和解释指南。

De Becdelievre等（2011年）报道了在记录694例胎儿肠异常病例中18年记录全面CFTR基因型及其与超声检查的相关性的经验。共鉴定出30例CF胎儿和8例与CFTR相关疾病相适应的病例。在30个CF胎儿中有5个发现了CFTR重排。在21.2％携带频繁突变的胎儿中发现了第二个罕见的CF突变，表明CF。频率不高的胎儿中CF的发生率为0.43％。与超声图的相关性显示CF胎儿中多个肠异常的频率很高。在30个CF胎儿中有14个（46.7％）观察到超声上至少有2个肠道异常迹象，包括高回肠，loop扩张和/或胆囊不可见，而422个中有61个（14。5％）的非CF胎儿（P小于10（-3））。罕见的高回肠，胆囊扩张和胆囊不可视化三联征具有最高的诊断价值，似然比为31.40。表现出这种肠异常的三胞胎，即使未检测到常见突变，也应进行广泛的CFTR测序并寻找重排。

▼ 临床管理
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Cleghorn等（1986）通过口服给药的平衡溶液获得了良好的效果，该平衡溶液通过添加聚乙二醇而不能吸收。

哈伯德等（1992）报道了利用重组DNA技术生产的人脱氧核糖核酸酶I在囊性纤维化患者的痰中裂解DNA，从而降低痰液粘度。有肺功能改善的记录。

Rosenfeld等（1992）评估了使用含有正常人CFTR cDNA（Ad-CFTR）的复制缺陷型重组腺病毒（Ad）载体将正常CFTR基因直接转移到气道上皮的方法。在棉鼠体内气管内引入Ad-CFTR两天后，原位分析表明人CFTR基因在肺上皮细胞中表达。肺RNA的Northern分析显示长达6周的人类CFTR转录本。感染后11至14天，使用抗人CFTR抗体在上皮细胞中检测到人CFTR蛋白。尽管安全性和有效性仍有待证明，但这些观察结果表明体内CFTR基因转移作为治疗CF肺部表现的可行性。

Hyde等（1993）说明了基因疗法在人类CF肺部治疗的可行性。他们使用脂质体将CFTR表达质粒递送至气道上皮和肺深处的肺泡，从而纠正了转基因（cf / cf）小鼠气管中发现的离子电导缺陷。杨等（1993）描述了一种类似的方法来治疗胆囊性纤维化肝胆疾病。大鼠肝脏切片的原位杂交和免疫细胞化学分析表明，内源性CFTR基因主要在肝内胆管上皮细胞中表达。为了在体内将重组基因特异性地靶向胆道上皮，Yang等人（J.Biol.Chem。），（1992），第3页（1993）通过胆总管将表达lacZ或人CFTR的重组腺病毒注入胆道。建立了在体内实际上在肝内胆管的所有细胞中实现重组基因表达的条件。在实验期间（21天），表达在较小的胆管中持续存在。

水晶等（1994）用4个患有CF的个体的鼻和支气管上皮施用了含有正常人CFTR cDNA的重组腺病毒载体。他们发现该载体可以在体内CF呼吸道上皮中表达CFTR cDNA。剂量高达2 x 10（9）pfu时，没有重组/互补或载体脱落或中和抗体滴度升高的现象。在2 x 10（9）pfu下，观察到短暂的全身和肺部综合征。该综合征被认为是由载体引起的下呼吸道炎症引起的，并且可能是由白细胞介素6诱导的，该白细胞介素6在患者血清中的含量很高。在6到12个月的随访中未发现长期不良反应。水晶等（1994） 结论认为，采用这种方法可以纠正气道上皮中的CF表型。

Knowles等人对腺病毒载体介导的囊性纤维化患者鼻黏膜上皮基因转移的对照研究（1995年）产生的结果比Crystal等人的预测少（1994）。诺尔斯等（1995年）未能成功地纠正鼻上皮的功能缺陷，局部炎症反应限制了腺病毒的剂量，可以克服这种缺陷而转移基因。Wilson（1995）综述了囊性纤维化的基因疗法。体外操纵干细胞的移植是用于ADA缺乏症的基因治疗的概念（102700）。CF肺中用于基因治疗的可能细胞靶点的广泛分布以及缺少已知的肺上皮干细胞提示基因治疗的体外方法是不可行的。因此，研究集中于体内转移基因的方法，该方法可以通过气溶胶方便地传递到气道中。

Boucher（1999）回顾了CF肺疾病的基因治疗现状。

史密斯等（1994年）描述了囊性纤维化患儿的结肠狭窄，后来称为纤维化结肠病。患者出现肠梗阻，需要手术切除结肠变大和变窄的区域。这些孩子的管理方式唯一改变的是大约12个月前改用了新的“高强度”胰腺酶制剂。目前尚不清楚该制剂是否对该问题负责，或者这是否是囊性纤维化病理的一部分。在某些情况下，临床和影像学特征提示克罗恩病或炎性结肠炎，但组织学检查结果却截然不同（Smyth，1996）。狭窄通常是长段的狭窄，是由于纤维结缔组织引起的粘膜下增厚。这导致管腔内变窄，而不会明显减小结肠的外径。上皮通常完好无损，受影响区域的炎症变化很小。FitzSimmons等（1997）研究了29例纤维化性结肠病患者（平均年龄5.0岁），需要结肠切除术进行结肠狭窄手术，并比较了105例对照患者（平均年龄5.2岁）与其他在手术时年龄相匹配的囊性纤维化患者以及没有纤维化结肠病。他们发现，与每天每公斤0至24,000单位的脂肪酶剂量相比，每天每公斤24,001至50,000单位脂肪酶相关的纤维化结肠病的相对风险为10.9，而与每天每公斤50,000单位以上的剂量为199.5。该发现被认为支持以下建议：大多数患者的每日胰酶剂量应保持在每公斤10,000单位脂肪酶以下。

在一项针对青春期前患有囊性纤维化的儿童的多中心，随机，对照，交叉试验中，Hardin等人（2006年）发现，与29名未接受治疗的儿童相比，使用重组人生长激素（rhGH）进行治疗的32名接受治疗的儿童改善了身高和体重，减少了住院次数，并改善了生活质量。停用rhGH后，这些效应得以维持。

根据Ledford（2012）的报道，2012年1月31日，FDA批准了Kalydeco（以前为VX-770（ivacaftor））用于具有G551D突变（602421.0013）的囊性纤维化患者。

Wainwright等（2015年）进行了两项3期，随机，双盲，安慰剂对照研究，旨在评估CFTR校正剂lumacaftor（VX-809）与CFTR增强剂ivacaftor（VX-770）的疗效。共有1108名12岁或12岁以上的Phe508del CFTR突变纯合患者被随机分配接受lumacaftor（每天600 mg一次或每12小时400 mg）联合ivacaftor（每12小时250 mg）或匹配安慰剂24周。主要终点是第24周时在1秒内预测的强制呼气量（FEV1）相对于基线的绝对变化。在两项研究中，主要终点都有显着改善。积极治疗与安慰剂之间相对于预测FEV1百分比的平均绝对改善的差异为2.6至4.0个百分点（p小于0.001），相当于平均相对治疗差异为4.3％至6.7％（p小于0.01）。 0.001）。汇总分析显示，与安慰剂组相比，治疗组的肺部急性发作率降低了30％至39％。另外，在治疗组中导致住院或使用静脉内抗生素的事件发生率较低。在治疗组和安慰剂组中，不良事件的发生率相似。接受lumacaftor-ivacaftor治疗的患者因不良事件而终止治疗的比例为4.2％，而接受安慰剂治疗的患者为1.6％。对应的平均相对治疗差异为4.3％至6.7％（p小于0.001）。汇总分析显示，与安慰剂组相比，治疗组的肺部急性发作率降低了30％至39％。另外，在治疗组中导致住院或使用静脉内抗生素的事件发生率较低。在治疗组和安慰剂组中，不良事件的发生率相似。接受lumacaftor-ivacaftor治疗的患者因不良事件而终止治疗的比例为4.2％，而接受安慰剂治疗的患者为1.6％。对应的平均相对治疗差异为4.3％至6.7％（p小于0.001）。汇总分析显示，与安慰剂组相比，治疗组的肺部急性发作率降低了30％至39％。另外，在治疗组中导致住院或使用静脉内抗生素的事件发生率较低。在治疗组和安慰剂组中，不良事件的发生率相似。接受lumacaftor-ivacaftor治疗的患者因不良事件而终止治疗的比例为4.2％，而接受安慰剂治疗的患者为1.6％。在治疗组中，导致住院或使用静脉抗生素的事件发生率较低。在治疗组和安慰剂组中，不良事件的发生率相似。接受lumacaftor-ivacaftor治疗的患者因不良事件而终止治疗的比例为4.2％，而接受安慰剂治疗的患者为1.6％。在治疗组中，导致住院或使用静脉抗生素的事件发生率较低。在治疗组和安慰剂组中，不良事件的发生率相似。接受lumacaftor-ivacaftor治疗的患者因不良事件而终止治疗的比例为4.2％，而接受安慰剂治疗的患者为1.6％。Wainwright等（2015年）得出结论，CFTR校正剂和增强剂的组合旨在通过针对CFTR来解决囊性纤维化的根本原因，可使45％纯合Phe508del突变的患者受益。

Taylor-Cousar等（2017）进行了一项3期，随机，双盲，多中心，安慰剂对照，平行组试验，评估了tezacaftor和ivacaftor联合治疗12岁或12岁以上CFTR F508del突变纯合的囊性纤维化患者（602421.0001）。患者按1：1的比例随机分配，以每天两次服用100毫克替扎卡夫或每天两次接受150毫克依伐卡托或匹配安慰剂治疗24周。主要终点是至第24周1秒内预测的强制呼气量百分比（FEV1）的绝对变化；到第24周为止，预测FEV1百分比的相对变化是关键的次要终点。在510位接受随机分组的患者中，有509位接受了tezacaftor-ivacaftor或安慰剂治疗，其中475位完成了24周的试验方案。基线时的平均FEV1为预测值的60.0％。与安慰剂相比，对tezacaftor-ivacaftor有利的预测FEV1百分比的绝对和相对变化的影响分别为4.0个百分点和6.8％（两个比较的p均小于0.001）。与安慰剂组相比，tezacaftor-ivacaftor组的肺部恶化率降低了35％（p = 0.005）。两组的不良事件发生率相似，但与安慰剂组相比，特扎卡泊妥－伊伐卡福特组的严重不良事件发生率较低（12.4％）。

为了评估依伐卡托单独使用或与替扎卡夫联合使用的疗效和安全性，Rowe等人（2003年）（2017）对248位12岁以上的F508del突变杂合性囊性纤维化患者进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的3期交叉试验（602421.0001）以及与残留CFTR功能相关的CFTR突变。患者被随机分配到6个序列中的1个序列，每个序列包含两个8周的干预期和一个8周的清除期。他们接受了tezacaftor-ivacaftor，ivacaftor单药治疗或安慰剂治疗。主要终点是每个干预期中从基线值到第4周和第8周测量值的平均值在1秒内预测的强制呼气量百分比（FEV1）的绝对变化。替扎卡夫多-依伐卡托治疗的分析干预期为162个，单独的依伐卡托治疗为157个，安慰剂治疗为162个。就预测FEV1百分比的绝对变化而言，与安慰剂的最小二乘均方差分别为tezacaftor-ivacaftor和ivacaftor分别为6.8和4.7个百分点（p小于0）。两个比较都为001）。生活质量量表修订的囊性纤维化问卷调查表的呼吸域评分也明显偏爱积极治疗组。干预组之间不良事件的发生率相似。大多数事件的严重程度为轻度或中度，没有因替扎卡泊妥-依伐卡托引起的不良事件而中断试验方案，仅依伐卡托的不良事件（占患者的1％）和安慰剂（少于1％）很少。

Muraglia等（2019）报告称，顶端添加两性霉素B是形成非选择性离子通道的小分子，可恢复囊性纤维化患者培养的气道上皮中的碳酸氢盐分泌并增加气道表面液pH值。这些作用需要基底外侧Na（+），K（+）-ATPase（请参阅182310），表明顶端两性霉素B通道在功能上与阴离子分泌的这一驱动因素交接。两性霉素B还恢复了由不同突变引起的囊性纤维化患者的气道上皮原代培养物中的气道表面液pH值，粘度和抗菌活性，包括那些不产生CFTR的突变，并增加了CFTR无效猪的气道表面液pH值。体内。Muraglia等（2019） 结论认为，非选择性小分子离子通道可通过孤立于CFTR并因此孤立于基因型的机制恢复囊性纤维化气道上皮的宿主防御。

Middleton等（2019）进行了一项3期，随机，双盲，安慰剂对照试验，以证实elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor在12岁或12岁以上患有phe508del-最小功能基因型的囊性纤维化患者中的疗效和安全性。患者被随机分配接受elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor或安慰剂治疗24周。在403例患者中，相对于安慰剂，elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor导致预测的FEV1的百分比在第4周时升高了13.8分，在24周时升高了14.3分，肺部急性发作率降低了63％，是呼吸道经修订的囊性纤维化问卷调查的领域得分（范围为0到100，得分越高，患者报告的呼吸道症状生活质量越高；临床上的重要差异最小为4分），为20。高出2个百分点，汗液氯化物浓度降低了41.8 mmol / L（所有比较的p均小于0.001）。Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor通常是安全的，并且具有可接受的副作用。大多数患者有轻度或中度不良反应。治疗组中有1％的患者发生了导致终止试验方案的不良事件。Middleton等（2019）得出的结论是elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor在phe508del最小功能基因型的囊性纤维化患者中有效，以前的CFTR调节剂方案无效。

McGarry（2020）要求获得Middleton等人描述的试验中CF患者的种族和种族分布数据（2019）。Jain等（2020年）回应说，西班牙裔16例，黑人6例，每个小组中有4人被分配到elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor治疗组。Jain等（2020）指出，尽管这些数量不足以进行稳健的分析，但在Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry和其他数据存储库中都记录了族裔和CFTR调节剂的使用，为评估特定于种族的结果提供了更多的机会。

▼ 人口遗传学
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Steinberg和Brown（1960）试图对1950年至1953年间在俄亥俄州出生的白人孩子的病例进行总的确诊，估计其表型频率约为3700例中的1例，其值仅为一些早期估计值的四分之一。囊性纤维化即使是在较低的估计值下，也是儿童最常见的致死性遗传疾病。基因频率估计为约0.016，并且约3％的白人是杂合子。

Klinger（1983）在俄亥俄州福尔摩斯县的旧秩序阿米什人的10,816例活产中发现569例中的1例。基因频率估计至少为0.042。另一方面，在阿米什州俄亥俄州的吉奥加县的4448例活产中未发现任何病例。在康涅狄格州，Honeyman和Siker（1965）得出较高的表型频率估计值，即489中的1（最大）和1,863中的1（最小）。

Bois等（1978年）报道法国布列塔尼地区至少有377例婴儿中有1例发生频率。Scotet等（2002年）回顾性地记录了自1960年以来在布列塔尼出生的所有520例CF患者。确定了患者的出生地，CFTR突变的谱图以及整个布列塔尼的突变的空间分布。CF的发生率为2,630中的1，并且随着时间的推移出现了西/东梯度（西部为1,071，东部为3,286，为1）。在研究时，CF的发生率正在下降，这主要是由于产前诊断所致。获得的突变检测率为99.7％。布列塔尼西部地区呈现出特定的突变谱，而东部地区显示出与法国总体情况更为相似的谱。

在意大利，Romeo等人为估算CF的发病率（1985年）使用了堂兄亲戚关系的增加，这与天主教会保存的近亲婚姻档案表明的近亲关系总体水平有关。估计发病率约为1/2000。数据与单个基因座一致；如果存在一个以上的血缘关系会更高。624个CF同胞中的偏析比为0.252。

在患有囊性纤维化的Hutterite家庭中，Ober等人（1987）发现与非Hutterite家族中的7号染色体标记密切相关。因为在这些家族中有3个不同的7号染色体单倍型携带CF突变，所以他们暗示CF基因可能已经由多达3个不同的祖先引入到Hutterite种群中。藤原等（1989）证实了这些观察。

根据对犹他州高加索家庭的研究，Jorde和Lathrop（1988）得出结论，生育率差异不太可能解释观察到的高加索CF基因频率。他们将143个犹他州CF病例的祖父母夫妇与从犹他州家谱数据库中抽取的20对匹配对照对进行了重复比较。在进行确定性校正之前，CF携带者似乎比对照携带者具有明显的生育优势。应用校正公式（以前的研究中未使用）后，这种差异消失了。另外，携带者和对照之间在出生间隔时间上没有发现差异。

在Hutterites中，Klinger等人（1990）证明3个先前确定的CF单倍型中的1个携带phe508缺失。其他2种Hutterite CF单倍型在白种人人群中通常很少见，并且必须携带不同的CF突变。因此，在Hutterite人群的创建者中必须至少有3个CF突变的原始携带者。他们发现1名Hutterite CF患者，他们的两种单倍型均不携带phe508缺失。

从北爱尔兰的一项研究来看，希尔等人（1989）得出结论，CF基因座与KM19和Xv-2C处于强连锁不平衡状态，就像在其他高加索人群中一样。这些发现表明，北欧人群中的CF可能是由单个祖先突变引起的。进一步的发现是父亲CF等位基因（28个中的22个）的优先继承，而不是母亲CF等位基因（28个中的6个）的优先继承，在继承这些等位基因的孩子的性别上没有显着差异。切割等（1989）通过对紧密联系的DNA标记单倍型的分析得出的结论是，高加索人群中的大多数CF突变是由单个突变事件引起的。美国黑人家庭的类似分析表明，在该种群中发现了多个突变等位基因。

尽管人们认为CF在阿拉伯人中非常罕见，但Nazer等人（1989年）记录了沙特阿拉伯13名儿童的CF。El-Harith等（1998年）报道了6个突变，可通过PCR和随后的限制酶消化检测到，这将允许检测到70％的Saudi CFTR突变。

Estivill等（1989）报道在西班牙和意大利人口中，phe508的缺失仅存在于CF染色体的46.2％中。在所有情况下，它都与单倍型2发生，约占欧洲南部CF染色体的75％。因此，此单倍型必须至少发生2个孤立的突变。McIntosh等（1989）发现苏格兰的phe508缺失的频率为74.4％。Colten（1990）指出，在美国国家囊性纤维化基金会注册处列出的15,000多名患者中，有三分之一的年龄超过21岁。

使用PCR和与等位基因特异性寡核苷酸杂交，Lemna等（1990）发现439个囊性纤维化染色体中75.8％的phe508缺失。只有30.3％的阿什肯纳兹家族的囊性纤维化染色体发现了3个碱基的缺失。Nunes等在5个南欧人口中（阿尔巴尼亚人，希腊人，意大利人，西班牙人和南斯拉夫人）（1991）发现，除了delF508外，最常见的突变是G542X（602421.0009），6.04％；R1162X（602421.0033），3.61％; 和N1303K（602421.0032），3.24％。在测试的14个突变中，其他7个的频率低于1％，根本没有发现4个突变。

十凯特等（1991）证明了血缘关系，即使存在，也可能是无关紧要的：一个有两个兄弟患有囊性纤维化病的家庭，其父母是血缘的，是一个孤立的宗教团体的成员，被发现从父母那里继承了不同的突变。他们提出了一个图，该图根据基因频率与不同程度的血缘关系，将“自动合子”的可能性联系起来。

Ferec等人对布列塔尼的凯尔特人种群中的365条CF染色体进行了系统研究（1992）确定了超过98％的囊性纤维化基因突变。通过使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）方法，他们检测到位于9个外显子上的19个不同CFTR突变。发现了九个新突变。

Kerem等（1995年）报告说，以色列的犹太民族之间CF的发生率和致病突变的频率差异很大。在Ashkenazi犹太人中，CF的发生频率为1：3300，这与大多数白种人人口中的发生频率相似。在非阿什肯纳兹犹太人中，该病在利比亚（1：2700），乔治亚州（1：2700），希腊和保加利亚（1：2400）的犹太人中以相似的频率发生，但在也门（1：8800）的犹太人中很少见），摩洛哥（1：15000），伊拉克（1：32000）和伊朗（1：39000）。到那时，在以色列犹太人中仅发现了12个突变，这使得整个犹太人CF群体中91％的CF染色体得以鉴定。但是，在每个犹太民族中，该疾病是由不同的突变库引起的。

在荷兰的一项研究中，de Vries等人（1997）通过分析漱口水和来自全国11654名献血者的匹配血液样本，测试了δ-F508突变的载波频率。他们检测到delF508载波频率为42分之一（95％CI 1 / 37-1 / 47）。通过假设荷兰的携带者和患者之间的delF508突变的相对频率是可比的，他们估计总CF携带者的频率为32分之一，大大低于25分之一。观察到载波频率随着与该国东北地区距离的增加而增加，从而证实该国东北地区的基因频率存在一个梯度，低频率，而南部地区则为高频。

布洛克等（1998年）研究了1990年至1997年之间在苏格兰产前诊所就诊的27,161名妇女。对所有27,161名妇女进行了ΔF508（602421.0001），G551D（602421.0013）和G542X（602421.0009）突变筛查。还对14360名女性的R117H进行了测量。另外，对183例囊性纤维化患者进行了这些突变研究。根据他们的数据，作者估计1984年苏格兰人群中CF的发生率为1，95％的置信区间为1,692中​​的1到2,336中的1。

Macek等（1997年）报道了一项大规模的研究，以鉴定非洲裔美国CF患者的突变。通过变性梯度凝胶电泳（DGGE）和82个非裔美国人CF染色体测序，分析了CFTR基因的整个编码和侧翼内含子序列。一种新的突变3120 + 1G-A（602421.0120）的发生频率为12.3％，并且在一名非洲本地患者中也被发现。为了确定基因频率，筛选了另外66组非裔美国人CF染色体，寻找在2名或更多非裔美国人患者中发现的突变。在非裔美国人中，对16种“普通白种人”突变的筛查确定了52％的CF等位基因，而对8种“普通非洲”突变的筛查又增加了23％。合并检测率为75％，与白种人CF患者的突变分析灵敏度相当。这些结果表明，非洲裔美国人有自己的一组“常见” CF突变，这些突变源于非洲原住民。

为了检查3120 + 1G-A突变是否在已观察到的不同人群中具有共同的起源，或者其广泛分布是否是反复发生的突变事件的结果，Dork等人（1998）分析了从4个不同人群中的17名无关的CF患者和8名无关的非洲CF携带者获得的DNA样本。他们在阿拉伯，非洲和非裔美国人患者中发现了3120 + 1G-A等位基因的相同扩展CFTR单倍型，强烈表明该突变具有共同的起源。对于非洲人和非裔美国人而言，这一发现不足为奇。难以解释非洲和沙特阿拉伯患者中3120 + 1G-A突变的存在。最近的种族混合物占沙特阿拉伯非洲人的百分之几；但是，这被认为是对该发现的不太可能的解释，因为没有突变的沙特阿拉伯家庭都没有任何人类后裔的人类形态学迹象。在过去，随着贸易和伊斯兰宗教的遗传，阿拉伯和非洲人口之间不断的基因流动可能持续了多个世纪。到目前为止，希腊人是唯一被鉴定出3120 + 1G-A突变的白种人。似乎不会发生重复的突变事件，因为希腊单倍型仅在较小方面与其他单倍型不同。历史上的接触，例如在亚历山大大帝统治下或在古代米诺斯文明时期，可能为这些种族多样化的人群中的疾病突变的共同起源提供了解释。因为希腊单倍型在其他方面与其他单倍型不同。历史上的接触，例如在亚历山大大帝统治下或在古代米诺斯文明时期，可能为这些种族多样化的人群中的疾病突变的共同起源提供了解释。因为希腊单倍型在其他方面与其他单倍型不同。历史上的接触，例如在亚历山大大帝统治下或在古代米诺斯文明时期，可能为这些种族多样化的人群中的疾病突变的共同起源提供了解释。Dork等（1998年）得出结论，3120 + 1G-A是一个古老的突变，可能比以前认为的热带和亚热带带种群更普遍，那里的CF可能是未被充分诊断的疾病。

帕多瓦等（1999）筛选了来自南部非洲，西部非洲和中非的1,152名不相关，健康的非洲黑人，以及9名黑人CF患者的3120 + 1G-A突变。对于南非黑人，发现该突变的载频为91的1，95％的置信区间为46的1至197的置信区间。还筛选了一部分研究对象的A559T，S1255X和444delA突变。在任何患者或超过373名健康受试者中均未发现这些突变。帕多瓦等（1999年）得出的结论是，校正后的南非黑人CF载波频率将在1比14和59中的1之间，因此，该人群的CF发生率预计将在784中的1和13924中的1之间。帕多瓦等（1999年） 推测为什么在这个人群中观察到的发病率低于他们的预测。

Restrepo等（2000年）使用反向斑点印迹检测试剂框检查了墨西哥，哥伦比亚和委内瑞拉的192个囊性纤维化等位基因中16个CFTR突变的频率。在该人群中，所使用的小组的检测效率为47.9％。最普遍的CF等位基因是delF508（39.6％）。其中最常见的等位基因是G542X，N1303K和3849 + 10kbC-T（602421.0062）。作者将他们的结果与来自西班牙的人口研究进行了比较，并得出结论，在这三个国家中，CFTR突变在西班牙具有重要贡献，但是等位基因流行率存在重要的地区差异。

Kabra等（2000年）分析了来自印度次大陆的24名CF儿童的CFTR突变。在突变染色体中，有33.3％具有delF508突变。作者通过SSCP和异源双链分析筛选了CFTR基因的16个外显子，但在46％的染色体中未发现突变。作者还报告了其种群中的新突变：3622insT（602421.0125）和3601-20T-C（602421.0126）。

Wang等（2000年）发现29名西班牙裔CF患者中有7名在3876位核苷酸的单碱基对缺失中杂合，导致CFTR基因的残基1258移码并终止（602421.0127）。因此，该突变占该组突变等位基因的10.3％。具有这种突变的患者具有严重的表型，具体取决于诊断年龄，高汗氯化物，过敏性支气管肺曲霉病，胰腺功能不全，肝病，肺心病和早期死亡。Wang等（2000）还指出，这一突变在任何其他种族中均未见报道。

考虑到在欧洲最常引起囊性纤维化的突变的单倍型背景与非CF染色体的单倍型背景不同，Mateu等（2002年）认为这些单倍型背景可能在当前不常见的CF人群中以较高的频率发现；因此，这些种群将是CF突变起源地的候选者。在全球范围内对正常染色体的调查中，他们发现所有被分析的种群中极低的频率或最常见的CF单倍型的缺失，以及携带致病突变的染色体在各个种群中的强烈遗传变异和差异。他们认为，与致病突变相关的基因谱系的深度可能大于引起当前人类种群的进化过程的深度。“原住民”的概念 缺乏在空间上或时间上的含义，这些含义对于当前人群的民族发生之前在欧洲人中可能已经存在的突变是没有意义的。随后的人口迁移过程可能已经消除了其地理起源的痕迹。

在法国的布列塔尼，Scotet等人（2003年）回顾了1989年开始的CF新生儿筛查计划的结果，以确定出生时的CF患病率，并回顾了该地区进行的产前诊断数据，首先是与CF儿童有关的家庭，以及在怀孕期间进行常规超声检查时发现回声肠。从1992年到2001年，该地区出生时的CF患病率估计为每2838例中的1例。通过将这10年中终止的54例CF受胎妊娠包括在内，校正后的CF的患病率为1972例中的1例。因此，产前诊断导致出生时CF患病率降低30.5％。

Quint等（2005年）描述了居住在以色列的犹太CF患者的突变谱。他们使用一组12个CFTR突变，在Ashkenazi犹太患者中鉴定出99％的CF等位基因，在北非血统的犹太人中鉴定出91％的CF等位基因，在伊拉克的犹太人中鉴定出75％的CF等位基因。

Nam等人对越南河内随机抽取的495名健康个体的血液样本进行了调查（2005）没有发现ΔF508突变的实例。

Chong等人（美国）1,482个Schmiedeleut（S-leut）Hutterites（2012）发现CFTR基因（rs113993960 ; 602421.0001）中phe508del突变的32个杂合子，没有纯合子，频率为0.022，即45.5中的1。该频率低于普通人群的突变频率，即30人中的1个。他们在1,473个被筛选的杂合子中有108个杂合子和6个纯合子鉴定了met1101-to-lys突变（602421.0137），载体频率为0.073（1在13.5中）。

Lazarin等在23,369个种族不同的个体中筛查了囊性纤维化携带者的状况（2013年）确定了842个载波（3.6％），估计的载波频率约为28分之一。确定了27个“载波对”。鉴定出九个人为纯合子或复合杂合子。在来自欧洲西北部的12870名个体中，载波频率为23分之一。在筛选的1122名南亚人中，载波频率为40分之一，这支持了该人群囊性纤维化报道不足的报道。

Feuchtbaum等（2012年）报告了在2005年至2010年间，通过脚跟棒采集的血液样本对加利福尼亚州共计2,282,138例新生儿的特定种族/族裔特定代谢，内分泌，血红蛋白和囊性纤维化疾病的出生率。Feuchtbaum等（2012年）发现已确诊的囊性纤维化的总体出生率约为每100,000例婴儿20例。筛查了14,872名美国原住民个体，估计出生率约为每100,000例婴儿37例。筛查561,910名白人个体，估计出生率约为每100,000例婴儿39例。筛查118,992名黑人个体，估计出生率约为每100,000例婴儿17例。

▼ 演变
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Hansson（1988）推测，如果CF中根尖膜氯离子通道的控制缺陷扩展到肠道，则对细菌毒素介导的腹泻的抵抗力可能会为CF基因的载体带来选择优势。Baxter等（1988年）提出的实际观察结果表明，CF纯合子中的肠道在暴露于通常会引起分泌性腹泻的细菌毒素时不能表现出分泌反应。他们正在研究杂合子的肠道分泌反应。CF基因的高频率可能是由这种机制解释的。罗密欧等（1989） 还表明，对氯离子分泌性腹泻具有高度抵抗力的选择性优势过去可能有利于CF基因杂合婴儿的生存。

McMillan等（1989）证明了在囊性纤维化位点的杂合性与靠近T细胞受体β链恒定区的RFLP的杂合性之间存在明显的联系（186930）。他们认为，这种以前未报道的疾病关联性可能表明CF基因和TCRB基因之间存在某种形式的上位相互作用，从而使双重杂合子具有免疫学优势。

Rodman和Zamudio（1991）认为，对霍乱的抵抗力可能是导致CF杂合子选择其“正常”纯合子队列的环境因素。从Gabriel等人的观察中，该建议获得了实验支持（1994）。在一项关于CFTR-/-小鼠的研究中，通过插入框内终止密码子取代ser489破坏了外显子10的CFTR基因，他们发现没有表达CFTR蛋白的转基因小鼠不会分泌液体去霍乱毒素。杂合子在肠道上皮中表达正常量的CFTR蛋白的50％，并响应霍乱毒素分泌50％的正常体液和氯离子。这些发现表明，CF杂合子可能具有抗霍乱的选择性优势。

Pier等（1998）研究了杂合子中对伤寒的增强抗性是否可能是在选定人群中维持高水平突变CFTR等位基因的因素。当伤寒沙门氏菌进入胃肠道上皮细胞进行粘膜下移位时，就会引发伤寒。他们发现鼠伤寒沙门氏菌，而不是相关的鼠类病原体鼠伤寒沙门氏菌，使用CFTR进入上皮细胞。表达野生型CFTR的细胞比表达最常见CFTR突变的同基因细胞delF508内吞更多的伤寒沙门氏菌（602421.0001）。包含与CFTR的第一个预测胞外域相对应的序列的单克隆抗体和合成肽可抑制伤寒链球菌的摄取。与野生型Cftr小鼠相比，杂合delF508 Cftr小鼠将伤寒沙门氏菌转移到胃肠道粘膜下的数量减少了86％。在delF508 Cftr纯合小鼠中未发生易位。Cftr基因型对鼠伤寒沙门氏菌的易位没有影响。免疫电子显微镜显示，与delF508杂合小鼠相比，Cftr野生型小鼠粘膜下层的CFTR结合伤寒沙门氏菌更多。Pier等（1998年）得出的结论是，杂合子中CFTR的水平降低会降低伤寒的易感性。

Van de Vosse等（2005年）验证了CFTR杂合子具有针对伤寒的选择性优势这一假说，这可能是由于伤寒沙门氏菌减少了对肠粘膜的附着而引起的。他们对印尼伤寒地方性地区的患者和对照进行了基因分型，以发现CFTR中的两个高度多态性标记和最常见的CF突变F508del。与印度尼西亚的CF发病率非常低相一致，F508del突变在任何患者或对照中均不存在。然而，他们发现内含子8中常见的多态性（16或17个CA重复序列）与针对伤寒的选择性优势之间存在显着关联。

Hogenauer等（2000年）使用肠灌注技术来测量正常受试者，CF杂合子和CF患者体内的基础和前列腺素刺激的空肠氯化物分泌。CF患者在基础状态下基本上没有活性氯化物分泌，并且前列腺素类似物不会刺激分泌。然而，CF杂合子的分泌氯化物的速度与没有CF突变的人相同。如果假定杂合子的肠CFTR功能低于正常肠，则这些结果意味着CFTR的表达对杂合子中活性氯的分泌没有速率限制。结果不支持CF突变发生率很高的理论，因为它具有生存优势，而这种优势是由于患有杂合子而引起的，这些杂合子感染了由肠道氯化物高分泌介导的腹泻疾病，

▼ 基因型/表型的相关性
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Wine（1992）指出，与胰腺充血，轻度肺部疾病和汗腺功能改善相关的CFTR突变与残留的CFTR氯离子通道功能有关。他质疑针对delF508突变提出的破坏性作用，因为该突变的纯合子变异很大。同时，那些终止密码子纯合子受到了严重影响，显示胰腺功能不全和肺功能值（FEV1）与delF508受试者的范围相同。预期delF508的破坏性作用将引起显性的遗传模式。葡萄酒（1992）得出的结论是，这些观察结果与CF的隐性性质以及CF的基因或蛋白质替代疗法自行有效而无需伴随delF508基因沉默的可能性相一致。Sheppard等（1993年）发现一些CFTR突变（例如delF508）会破坏正常的加工过程，因此在根尖膜中缺失，不会产生氯离子流，并与严重的疾病相关。其他突变体，例如R117H（602421.0005），R334W（602421.0034）和R347P（602421.0006）），经过正确处理并保留了重要的根尖氯通道功能，与疾病的轻度相关。因此，CF基因型决定了生化异常，而后者决定了临床表型。由于这3个“轻度”突变体具有正常调控，因此旨在提高突变体CFTR活性的干预措施可能对具有这些突变的患者具有治疗效果。Kubesch等人研究了267名患有CF的儿童和青少年，这些儿童经常在同一中心被发现（1993）研究人员发现，在胰腺充足的患者中，铜绿假单胞菌的年龄特异性定植率显着低于胰腺不足的患者。就外分泌胰腺功能而言，“轻度” CF等位基因的错义和剪接位点突变也是获得铜绿假单胞菌的“低风险”等位基因。另一方面，在核苷酸结合折叠编码外显子中带有终止突变的胰腺不足的delF508化合物杂合子中，铜绿假单胞菌阳性患者的比例增加最快。

Kulczycki等（2003年）指出，他们最大的患者是一名71岁的白人男性，他因鼻息肉复发，汗液钠和氯离子升高以及20岁的CF病史而被诊断为27岁的CF。姐姐。该名男子已婚，但没有孩子，并当过律师。泌尿科检查发现CBAVD。营养和肺部状况几乎正常。在60岁的年龄，基因测试表明CFTR基因有2个突变：his1282至ter（H1282X; 602421.0129），与重度CF相关；alaala445与glu（A445E; 602421.0130），与轻度CF相关。

▼ 动物模型
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滑鼠模型

由于CF的肺部并发症是该病最易患的方面，因此潜在的治疗策略是通过体细胞基因转移来重建正常CFTR基因在气道上皮中的表达。Engelhardt等（1992年）开发了一种人类气道动物模型，使用了将气管异种移植到大鼠气管上并植入裸鼠的方法，并测试了体内逆转录病毒基因转移的效率。他们发现，在未分化的再生上皮中，获得了5％至10％的逆转录病毒基因转移，而在完全分化的上皮中，未观察到基因转移。这些发现表明，如果可以诱导适当的再生状态，逆转录病毒介导的基因在体内向气道的转移可能是可行的。

几个小组成功地构建了囊性纤维化的转基因小鼠模型（Clarke等，1992；Colledge等，1992；Dorin等，1992；Snouwaert等，1992）。与HPRT缺陷型小鼠不同，它被构建为Lesch-Nyhan综合征的模型（308000），CFTR缺陷纯合子在气道和肠上皮的离子渗透性方面显示出可测量的缺陷，类似于在人类CF组织中可证明的缺陷。此外，大多数缺陷小鼠的肠道病理与粪便肠梗阻相似。而且，杂合子之间杂交产生的垫料似乎没有产前损失。然而，大多数小鼠出生后由于肠道阻塞而死亡。与人类雄性不同，在至少一种情况下，纯合小鼠雄性可育。在Dorin等人创建的CF的转基因小鼠模型中（1994）通过插入第10外显子，仅观察到了低水平的胎粪肠梗阻。与其他3种CF小鼠模型中的致命肠梗阻水平非常高相比，他们表明，插入基因靶向后产生的部分重复允许外显子跳跃和异常剪接产生正常Cftr mRNA，但与野生型小鼠相比，其水平大大降低。代替预测的突变体Cftr转录物，产生了新的mRNA，其利用了破坏质粒序列中的隐蔽剪接位点。尽管在第10外显子插入突变小鼠中残留野生型mRNA似乎可以改善在绝对“无效” CF小鼠中观察到的肠道表型的严重性，但低水平残留野生型Cftr mRNA的存在不能纠正CF离子转运缺陷。这种插入突变小鼠的长期存活提供了机会来解决在肺部疾病发展中重要的因素。要纠正在转基因CFTR-null小鼠中发生的致死性肠道异常，周等（1994）使用人CFTR基因在大鼠肠脂肪酸结合蛋白（134640）基因启动子的控制下。小鼠存活并显示出回肠杯状细胞和隐窝细胞增生的功能性纠正以及cAMP刺激的氯化物分泌。结果支持了这样的概念，即人CFTR基因的转移可能是纠正CF患者生理缺损的有用策略。

与人类疾病不同，用于破坏Cftr基因的纯合小鼠不能表现出任何明显的肺部病理学变化（Rozmahel等人（1996年）））。有人提出，钙激活的Cl（-）电导可以补偿这些小鼠中Cftr编码的Cl（-）通道功能的缺乏。据信在肠上皮细胞中没有这种替代的氯转运机制，是造成在相同小鼠中观察到的严重肠病理的原因。在这些小鼠的回交和异种后代的回交和异交后代中，它们的存活期延长，表明疾病严重程度的调节是通过遗传方法确定的。基因组扫描显示，主要修饰位点位于人染色体19q13保守区的小鼠7号染色体着丝粒附近。该区域的候选基因包括蛋白激酶C的γ亚基（176980），交换ATPase的1型Na（+）/ K（+）的α-3亚基（182350）和钠通道1型，β-多肽（600235）。

肯特等（1997年）描述了CFTR基因敲除小鼠的近交自交系表型，该表型发展为自发性和进行性肺部疾病早期发作。肺部疾病的主要特征包括有效的粘膜纤毛转运失败，细支气管后肺泡过度充气以及实质性间质增厚，并伴有纤维化和炎症细胞募集的迹象。肯特等（1997）推测，在同基因CFTR基因敲除小鼠中发生肺部疾病的基础是，他们观察到通常在混合遗传背景的CFTR基因敲除小鼠中缺乏非CFTR氯化物通道。

使用完整的人CFTR基因，Manson等（1997）产生携带320kb YAC的转基因小鼠。通过只用Cambridge-null CF小鼠繁殖获得仅表达人转基因的小鼠。一条线大约有2份完整的YAC。携带这种转基因且不表达CFTR的小鼠看起来正常且繁殖良好，这与空鼠形成鲜明对比，在空鼠中，约有5天的年龄死亡了50％。携带转基因的小鼠中的氯化物分泌反应与野生型组织中的氯化物分泌反应一样大或更大。转基因的表达具有高度的细胞类型特异性，并且与整个肠道和唾液腺组织的隐窝上皮中的内源小鼠基因相匹配。但是，在某些组织中没有转基因表达，例如Br​​unner腺。

科尔曼等（2003）发现转基因CF小鼠在适当条件下对铜绿假单胞菌定植和感染极易感，可用于评估肺部病理生理，细菌毒力和开发CF肺疾病的疗法。

ΔF508CFTR突变导致产生错误折叠的CFTR蛋白，该蛋白保留在内质网中并靶向降解。姜黄素是咖喱姜黄的主要成分，是一种无毒的钙腺苷三磷酸酶泵抑制剂，可以安全地施用于人类。以纯重计，可与纯合的δ-F508 Cftr小鼠口服姜黄素的剂量可与人类良好耐受的剂量相媲美，从而纠正了这些动物的特征性鼻电位差异缺陷。在完全敲除CFTR基因的纯合子小鼠中未观察到这些作用。姜黄素还诱导了转染的小仓鼠肾细胞质膜中δ-F508CFTR蛋白的功能性出现。因此，Egan等（2004年） 结论认为姜黄素治疗可能能够纠正与ΔF508CFTR基因纯合表达有关的缺陷，因为它可以从ER伴侣蛋白中解离并转移到细胞膜上。

为了检验假说钠加速转移会产生类似囊性纤维化的肺部疾病，Mall等人（2004年）生成的小鼠具有上皮钠通道的气道特异性过度表达。购物中心等（2004）使用气道特异性Clara细胞分泌蛋白启动子来靶向单个SCNN1亚基的表达（参见600760）转基因至下呼吸道上皮。他们证明体内增加的气道钠吸收会导致气道表面液量减少，粘液浓度增加，粘液转移延迟以及粘液粘附于气道表面。粘液转移缺陷引起严重的自发性肺部疾病，与囊性纤维化有共同的特征，包括粘液阻塞，杯状细胞化生，嗜中性粒细胞炎症和细菌清除能力差。购物中心等（2004年）得出结论，增加气道钠吸收会引发囊性纤维化样肺病，并为该病的发病机理和治疗研究提供模型。

Harmon等（2010）发现来自Cftr无效小鼠的结肠上皮细胞和整个肺组织在过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ（PPAR-γ；601487）功能中存在缺陷，这有助于基因表达的病理程序。结肠上皮细胞的脂质组学分析表明，这种缺陷部分是由于内源性PPAR-γ配体15-酮-前列腺素E2的量减少所致。用合成的PPAR-γ配体罗格列酮治疗Cftr缺陷型小鼠可部分正常化与Cftr缺乏相关的基因表达模式，并降低疾病的严重程度。罗格列酮对结肠中的氯化物分泌没有影响，但是它增加了编码碳酸酐酶IV的基因的表达（CA4；114750）和碳酸酐酶II（CA2; 611492），可增加碳酸氢盐的分泌，并减少粘液滞留。Harmon等（2010）得出结论，他们的研究揭示了Cftr缺陷细胞中PPAR-γ信号的可逆缺陷，可以通过药理学纠正以改善小鼠囊性纤维化表型的严重性。

羊模型

结合囊性纤维化大动物模型的设计，Tebbutt等人（1995）克隆并测序了绵羊的CFTR cDNA。它在人类CFTR的DNA编码和预测的多肽水平上显示出高度的保守性；在核苷酸水平上，有90％的保守性（人与小鼠之间有80％的保守性）。在多肽水平上，相似度为95％（人与小鼠之间为88％）。Northern印迹分析和逆转录PCR显示，绵羊CFTR基因的表达模式与人类所见非常相似。此外，CFTR在绵羊中的发育表达与在人类中观察到的相同。

哈里斯（Harris，1997）指出，克隆绵羊的产生（Campbell等，1996；Wilmut等，1997）确立了建立CF绵羊模型的实用性。至少在肺部情况下，具有破坏Cftr基因的小鼠无法重现CF的肺和胰腺特征的原因可能部分是由于小鼠和人的粘膜下腺分布的显着差异。小鼠的这些腺体很少，它们局限于气管粘膜下层。与人类胰腺中CFTR表达最丰富的部位的人类相反，小鼠胰腺中CFTR氯离子通道的表达水平不高。绵羊和人类的CFTR与人类和小鼠相比，具有更大的同一性和相似性。此外，哈里斯（Harris，1997）指出，绵羊CFTR基因表达的组织特异性模式和CFTR在绵羊中的发育表达与人类非常相似。CF病理始于子宫。例如，在人类妊娠中期开始由分泌物质的沉积而阻塞CF胰管，从某种意义上说，胰腺在结构和功能上受到破坏。因此，在子宫内治疗可能是必要的。

猪模型

罗杰斯等（2008年）产生的猪都具有CFTR等位基因的靶向破坏。缺乏CFTR的新生猪表现出有缺陷的氯化物转运，并发展了胎粪肠梗阻，外分泌胰腺破坏和局灶性胆汁性肝硬化，复制了新生CF中的异常现象。新生CFTR无效仔猪的肺部显示正常。

Chen等（2010）回顾了CF猪模型的特征，该模型与人类疾病极为相似。在出生时，Cftr-/-猪表现出胰腺破坏，胎粪肠梗阻，早期局灶性胆汁性肝硬化和微胆囊。在出生后数小时内，Cftr-/-猪清除肺部细菌的能力降低，但无炎症。无法消除细菌会导致出生后几个月内自发性肺部疾病，包括炎症，感染，粘液积聚，组织重塑和气道阻塞。Chen等（2010年）研究人员在气道发炎之前在新生儿Cftr-/-猪鼻和气管/支气管上皮中的离子转移在组织和培养物中以及在体内。Cftr-/-上皮细胞显示Cl-和HCO3-的转运显着减少，但经上皮Na +的增加或液体的吸收没有增加，或周液深度没有减少。像人的CF一样，Cftr-/-猪也表现出对阿米洛利敏感的电压和电流增加，但这是由于缺乏Cl-电导，而不是由于Na +转运增加。

为了评估受损的粘膜纤毛转移（MCT）是CF的主要缺陷还是继发于气道重塑，Hoegger等人（2014年）跟踪了患有囊性纤维化的新生仔猪气道中放射致密性微盘的运动。引起粘液分泌的胆碱能刺激显着减少了微盘运动。MCT受损不是由于眼周液耗竭所致；相反，CF粘膜下腺分泌的粘液束仍束缚在腺管中。在非CF气道中抑制阴离子分泌可复制CF异常。因此，Hoegger等（2014年）得出的结论是，MCT受损是囊性纤维化的主要缺陷，提示粘膜下腺体和束缚的粘液可能是早期CF治疗的目标。

▼ 历史
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Blanck等报道了回肠闭锁（1965）在两个患有囊性纤维化的兄弟中；另外2位同胞患有囊性纤维化，而没有肠道闭锁。

Spock等（1967）观察到，患者的血清中有一种因子能抑制兔气管粘膜外植体纤毛的作用。来自杂合子的血清含有一定量的因子，介于中间水平（正常情况）和患者水平之间。

史密斯等（1968）发现了一个儿童的cri-du-chat综合症（123450）的囊性纤维化。通过Spock测试，只有母亲是杂合的。他们认为发生了5号染色体短臂的缺失，该缺失是由父亲衍生的，缺失的部分带有囊性纤维化基因座。Danes和Bearn（1968）在父母双方的成纤维细胞中发现了水泡变色，这表明所报道的经验不能作为CF基因位于5号染色体短臂上的证据。

爱德华兹等（1984）报道了一个家庭，其中13q末端的缺乏与囊性纤维化有关。患有囊性纤维化和血友病A的男孩提供了支持分配给13q的证据不足。没有观察到易位，但作者推测端粒易位破坏了X染色体尖端和13号染色体的位点。他们引用了另外2项观察到的囊性纤维化伴13号染色体异常的现象。

Williamson（1984）从13号染色体中排除了囊性纤维化。在Edwards等人的案例中，没有任何一种是单体的DNA探针（1984）在患病同胞研究中与囊性纤维化有关。

在来自纯合子和杂合子的皮肤成纤维细胞中，Danes and Bearn（1968）发现细胞质囊内变色症的类型很容易与粘多糖贮积酶区分开。Danes和Bearn（1969）描述了成纤维细胞的形态变化，并且进一步表明，两个不同基因座中的任何一个的纯合子都可以产生囊性纤维化。在I型中，成纤维细胞显示离散的异色细胞质囊泡和正常的粘多糖含量。在II型中，成纤维细胞变色症同时存在于囊泡和颗粒中，并在细胞质中均匀分布。细胞的粘多糖含量明显增加。根据细胞培养表型，Danes等人（1978年）确定了3种类型的囊性纤维化，并得出结论，各类型之间存在预后差异。他们还建议他们的III类代表遗传化合物。Rao和Nadler（1974）提出精氨酸酯酶缺乏症，他们报道在各种囊性纤维化病例中，没有3种同工酶中的1种。他们的假设是，由于缺乏酶时降解失败，因此存在睫状因子和相关物质。斯特恩等（1978）描述了一种囊性纤维化变体，几乎没有胰腺异常。霍斯利和沃格特（1979）他声称通过血浆中酸性磷酸酶和α-甘露糖苷酶的热失活，成功地区分出了囊性纤维化患者，强制性杂合子（父母）和正常对照。在该测试中，正常人保留80至100％的活性，杂合子保留40至60％的活性，而CF患者几乎没有。组之间没有重叠。Katznelson等（1983）对Hosli和Vogt（1979）的测试可靠性进行了严格盲法试验，向Hosli博士提交了双重编码的样本。在45例病例中均正确鉴定了基因型。夏皮罗和林（1982）发现在培养中连续时间（传代）中成纤维细胞中细胞内钙的通常增加在囊性纤维化成纤维细胞中被夸大了。在尸检中从患有囊性纤维化患者的肾脏样本中，Katz等人（1988）记录了38个标本中的35个的微观肾钙化病。在研究的14位患者中，有5位出现高钙尿症。这些作者中有3例小于1岁的患者存在镜下肾钙化病，提示囊性纤维化的突变涉及肾钙代谢的主要异常。Shapiro等（1982）报道了在囊性纤维化纯合子和杂合子中线粒体NADH脱氢酶的异常动力学。研究白细胞，Sanguinetti-Briceno和Brock（1982）无法确定NADH脱氢酶与CF基因型之间的相关性。Shepherd等（1988）发现，与年龄和体重相匹配的健康婴儿相比，囊性纤维化婴儿的总能量消耗率高25％。作者认为，该数据指向需要能量的基本缺陷。