MAMLD1基因缺陷

什么是MAMLD1基因？

MAMLD1（mastermind-like domain containing 1）基因，又叫策动结构调节酶1，这是一种作用于下丘脑的调节酶，主要是控制体内类固醇和性激素的分泌。缺乏这种酶，会导致男性睾丸激素减少和女性卵泡生成障碍，严重影响人类生殖功能。

现代研究结果表明MAMLD1受类固醇生成因子1调控，这表明MAMLD1突变引起男性青春期发育障碍，主要是因为在性发育的关键时期，缺乏睾酮激素会使得男性第二性征不明显。而MAMLD1介导的Stat5b抑制对于女性足月的例假至关重要， MAMLD1参与卵巢中的卵泡生成并调节功能性黄体溶解，而不会影响PGF2α信号基因的表达。

MAMLD1基因对于女性生育的作用

在女性中，分娩的开始是由循环孕酮的快速下降引起的。孕酮的撤回是功能性黄体溶解的结果，其特征是黄体中20α-羟类固醇脱氢酶（20α-HSD）的酶活性增加，并由前列腺素F2α（PGF2α）信号传导介导。在这里，MAMLD1的基因敲除（KO），编码一个假定的非DNA结合的睾丸类固醇生成调节剂，导致功能性黄体溶解不良以及随后的分娩失败和新生儿死亡。孕酮受体的抑制导致怀孕的KO女性发生分娩，而MAMLD1调节培养细胞中编码20α-HSD的基因Akr1c18的表达。妊娠晚期KO女性的卵巢在形态学上无明显变化。但是，Akr1c18表达降低，其抑制子Stat5b的表达明显增加。KO卵巢中也有其他一些基因，包括Prlr，Cyp19a1，Oxtr和Lgals3失调，而PGF2α信号基因仍然不受影响。这些结果突出了MAMLD1在分娩中的作用。 MAMLD1可能通过调节Stat5b和其他基因来参与功能性黄体溶解，而与PGF2α信号通路无关。

MAMLD1基因的机制

女性中MAMLD1的靶向缺失会导致分娩失败和新生儿频繁死亡，而不会影响卵巢形态。这种表型可能是由于功能性黄体溶解减弱所致，因为在怀孕的MAMLD1 KO女性的卵巢中，Akr1c18 mRNA和20α-HSD蛋白的表达在18.5 dpc时明显降低。与此相一致，KO女性的血样中20α-OHP与孕酮的比率低于WT动物。尽管我们女性的孕酮和20α-OHP血清水平与以前的报道不同，但这可以归因于方法（LC-MS / MS与常规免疫分析）和采样点（在本研究中观察到的阴道塞被指定为0.5 dpc，在先前的研究中被指定为1.0 dpc。减毒功能性黄体溶解似乎在预期期限的一天后在KO女性中持续存在。我们发现，RU486对孕激素信号的抑制诱导了KO女性的阴道出血（分娩的迹象）和/或幼崽的递送。体外试验表明，MAMLD1上调MLTC1中的Akr1c18，尽管在使用卵巢来源细胞的进一步研究中需要证实这些结果。虽然先前的研究表明子宫中的局部孕激素代谢也会影响分娩时机，但在MAMLD1 KO女性中，子宫中Akr1c18和Srd5a1的mRNA水平仍然没有受到影响。此外，MAMLD1在妊娠后期在卵巢中持续表达，而在子宫中仅弱表达。总体而言，结果表明MAMLD1参与妊娠后期妊娠女性卵巢中Akr1c18的上调。

由于MAMLD1蛋白可在没有明显的DNA结合能力的情况下激活胎儿睾丸中的各种基因，因此MAMLD1可作为非DNA结合的共激活因子调节Stat5b的表达。在这方面，值得注意的是，怀孕的MAMLD1 KO女性的表型严重性低于Fp KO女性。虽然MAMLD1 KO可以在大约一半的妊娠女性中分娩，但Fp KO导致所有女性的分娩失败和幼仔的流失。同样，MAMLD1 KO女性在妊娠末期血液中孕激素水平的增加不如Fp KO女性显着。这表明尽管MAMLD1和PGF2α信号对于溶血过程至关重要，但与PGF2α信号相比，MAMLD1的作用相对较小。

MAMLD1基因缺陷的家庭，如果想怀孕，该怎么办？

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