肾上腺脑白质营养不良

肾上腺脑白质营养不良是一种隐性遗传性脂质代谢病，由于细胞中过氧化物酶体对超长链脂肪酸（VLCFA）的氧化发生障碍，以致VLCFA在血、脑白质、肾上腺皮质等器官和组织内大量聚积，引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质萎缩或发育不良。此外，还有注意力缺陷障碍（ADD）症状的男孩还会表现出痴呆、进行性行为障碍、视力丧失、理解口语困难、书写能力恶化、协调性障碍或其他神经障碍的迹象，包括进行性步态障碍、腿部僵硬或无力、括约肌控制异常、性功能障碍、伴有或不伴有肾上腺功能不全、认知或行为缺陷等。而成年患病女性可能会患有进行性瘫痪，括约肌控制异常，感觉障碍主要影响双腿。对于有ALD家族史的女性，诊断是基于临床特征（最常见的进展性痉挛性麻痹）和一系列实验室检测（包括ABCDI基因检测）。

肾上腺脑白质营养不良病因

致病基因ABCDl（ATP-binding Cassette，Sub-family D，Memberl）位于X染色体q28区域，由10个外显子和9个内含子组成，编码1个含745个氨基酸残基的蛋白质，定义为肾上腺脑白质营养不良蛋白（adrenoleukodystrophy protein，ALDP），位于过氧化物酶体膜上。ALDP和另外3个位于过氧化物酶体膜上的蛋白结合，形成二聚体，能将饱和的VLCFA转运至过氧化物酶体内进行氧化。由于ABCDl基因突变，导致ALDP功能异常，使得VLCFA的氧化受阻，引起VLCFA聚集。VLCFA在神经系统中聚集可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性，在肾上腺皮质细胞中聚集可引起肾上腺皮质细胞膜表面的ACTH受体功能下降，细胞内类固醇合成受抑制，而致肾上腺功能减退。

流行病学

患病率为新生男婴1/2万，女婴为1/5万

肾上腺脑白质营养不良症状
ALD的病理特点是通过影像学检查可见脑白质病变区呈固状或橡胶状、肾上腺皮质萎缩但髓质不受影响，此外可以发现脑组织、肾上腺、周围神经、睾丸内有特征性的包容体，包容体内富含VLCFA 酯化的胆固醇。脑部最显著的特征是沿大脑前后轴由枕向额顶方向发展的脱髓鞘性改变，故在任何情况下，总是枕区脑白质受累最重，而U型纤维保留；另一特征是血管周围的炎性细胞浸润。

此外，x-肾上腺脑白质营养不良症（X-ALD）的表型表达范围很广，因此不能通过VLCFA水平或家族史来简单评估，有些X-ALD患者甚至到成年以后依旧不会发病。

最常见的男性症状：

症状1：脑部病变（＞70%）

发病最常发生在4-8岁之间，在7岁时达到高峰。致病的男孩表现出行为或学习上的缺陷，通常被诊断为注意力缺陷障碍或多动症，但可以通过药物治疗予以控制。随后出现更严重的潜在症状，包括注意力不集中、书写技能下降、语言理解困难、阅读困难、空间定位困难、阅读理解困难、视觉障碍，偶尔复视;以及攻击性或去抑制的行为。此时进行的脑MRI检查也可能异常显著。

尽管情况因人而异，但进展速度很快，在0.5-2年内完全丧失行为能力，大约40%-45%的患者表现出一定程度的脑损伤。20%的患者大脑受累变得非常严重，并导致严重的认知和行为障碍，进而可能导致完全残疾和死亡。

症状2：肾上腺髓神经病变（40-45%）

大多数人在第一次注意到神经紊乱时，肾上腺皮质功能受损。在二十多岁时，出现双腿逐渐僵硬无力、括约肌控制异常、性功能障碍等，所有的症状都是逐渐加重的。大约70%患者在首次出现神经症状时肾上腺皮质功能受损，严重者会演变为肾上腺髓神经病变（AMN）。

症状3：癫痫（约为10%）

在一些男孩患者中，癫痫可能是最先出现的症状。其余可能伴随出现的症状包括头痛、颅内压增高、偏瘫或视野缺损、失语或其他局限性脑疾病的征象，发病年龄通常在4岁到10岁之间。

女性携带者出现的症状：

超过20%的女性携带者在中年或以后出现轻度到中度的痉挛性麻痹，但肾上腺功能正常。

检测和诊断

临床上通过以下:

神经检查
大脑核磁共振
肾上腺功能测试
基因检测
遗传咨询

X-ALD的诊断是建立在男性患者临床发现超高的超长链脂肪酸（VLCFA）水平，测量VLCFA足以确定大多数患病男性的X-ALD诊断。当VLCFA检测结果不确定时，需要通过分子遗传学检测半合子ABCD1基因突变来确诊。而女性携带者则需要通过基因检测检查ABCD1基因突变和VLCFA是否升高来判断。

肾上腺脑白质营养不良治疗

目前临床上只能通过早发现早干预的方法予以缓解，无法有效治疗。治疗主要包括皮质类固醇替代治疗（联合洛伐他汀）、评估肾上腺皮质功能、检测脑部状况等，但对于脑部出现的病变则无能为力（有医生尝试用环磷酰胺和免疫球蛋白治疗，但未见疗效）。

其它治疗方面，目前骨髓移植和基因治疗是热门话题，但依旧无法彻底解决脑部病变，一旦发生脑部病变，预后极差，一般出现神经症状后1-3年死亡。

遗传模式

X-ALD以x-连锁隐性遗传的方式遗传，约95%的患者从父母一方遗传了ABCD1致病基因，其余5%患者是自发性的基因突变。一般男性患者的后代如果是女儿则会成为疾病携带者，是儿子则不会致病；女性携带者的后代如果是儿子，有50%致病，如果后代是女儿则有50%的几率成为携带者。因此，及早通过基因检测确诊家族遗传病史至关重要，这会直接影响到后续的遗传咨询和泰国试管婴儿进程。

遗传咨询和干预

遗传咨询是向ALD家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息，以帮助他们作出明智的医疗选择和生育选择的过程，如果夫妻双方有患有ALD疾病，那么及早确定遗传风险、澄清携带者状态和讨论产前检测的最佳时间是在怀孕前，而最佳的干预手段则是泰国试管婴儿技术（IVF），尤其是三代试管婴儿技术（PGD）。

胚胎植入前基因检查（PGD），主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。它是在试管婴儿技术基础上出现的，精子卵子在体外结合形成受精卵，并发育成胚胎后，要在其植入子宫前进行基因检测，以便使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。一旦在基因检测中发现了家族成员中有ABCD1基因突变，就需要对打算怀孕的女性进行PGD检查，从根源上彻底阻断该病遗传给后代（尤其是胚胎检测发现是男婴时）。

而ALD属于X连锁隐性遗传疾病，泰国试管婴儿技术可以通过对胚胎特定的致病基因ABCD1进行检测以筛查特定的疾病（比如X-ALD）。而且通过筛选出的优质胚胎在子宫着床的机率更大，更低的自然死亡率，同时也减低了生出有异常染色体的后代的风险，是ALD患者家庭最理想的干预手段。