胆固醇酰基转移酶缺乏症

卵磷脂：胆固醇酰基转移酶缺乏症是脂蛋白代谢的疾病，并引起典型的三联征，包括弥漫性角膜混浊，靶细胞溶血性贫血和肾衰竭的蛋白尿。

Norum病是由16q22号染色体上的卵磷脂：胆固醇酰基转移酶基因（LCAT; 606967）中的纯合或复合杂合突变引起的。

LCAT基因在鱼眼疾病中也是突变的（136120）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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在挪威，Norum和Gjone（1967）描述了患有常色性贫血，蛋白尿和角膜脂质沉积的姐妹中脂质代谢的错误。总血清胆固醇升高，几乎全部都是游离胆固醇。假定血浆中缺乏卵磷脂：胆固醇酰基转移酶。Gjone和Norum（1968）报道了3名成年姐妹的临床特征，这些姐妹仅在血清中显示出痕量的酯化胆固醇。所有人都有蛋白尿和贫血。总胆固醇，甘油三酸酯和磷脂增加。血清溶血卵磷脂降低。泡沫细胞存在于骨髓和肾脏的肾小球簇中。扁桃体正常。肝脏没有肿大，也没有肝脏疾病的证据，这可能是胆固醇酯化缺陷的原因。贫血具有溶血作用，并与红细胞中胆固醇的含量增加有关。患者可能屈服于肾衰竭。

Borysiewicz等（1982年）描述了一个来自爱尔兰马约县的家庭，有3个受影响的姐妹和一个可能受影响的兄弟。他们说，以前已经确定了10个家庭和总共21个受影响的人。患者具有典型的三联征，包括弥漫性角膜混浊，靶细胞溶血性贫血和肾衰竭的蛋白尿。

Vergani等（1983年）报道了一名无症状的18岁意大利患者，因蛋白尿而接受医疗救治。他的父亲在38岁时患了心肌梗塞，并在48岁时突然去世。先证者显示角膜混浊，靠近角膜缘的角膜缘呈强化状，类似于角膜弓状。Sakuma等（1982）和Murayama等人（1984）描述了日本患者。Weber等（1987年）描述了第一位德国病人。他们说，以前已经报告了18个家庭，总共有35名受影响者。

在印度，Muthusethupathi等人（1999年）描述了30岁的两个兄弟，他们出现肾功能衰竭并被发现有角膜混浊。一名双侧角膜混浊；另一个患有双侧感觉运动性周围神经病。哥哥接受了肾移植手术，术后9年状况良好。两名患者均患有靶细胞性贫血，其中一名患者的骨髓显示出“海蓝色”组织细胞。这是印度关于LCAT缺乏的第一份报告。

▼ 生化特征
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Humphries等在挪威，爱尔兰，德国和意大利的家族性LCAT缺乏症患者中进行了研究（1988）使用多克隆抗体来研究LCAT蛋白。通过火箭免疫电泳测定，患者血清中的非功能性LCAT水平较低。通过免疫印迹判断，残留蛋白质的分子量与正常血浆中的分子量相同。

▼ 临床管理
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许多肾衰竭患者需要肾脏移植。尽管长期良好的结果已有报道，Flatmark等（1977）报道移植后6个月内供体肾脏可能发生形态学改变。

▼ 遗传
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LCAT缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病（Gotoda等，1991）。

▼ 人口遗传学
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Albers和Utermann（1981）回顾了在世界各地观察到的LCAT缺乏症的家庭。挪威，加拿大和法国的家庭中的专性杂合子表现出正常的LCAT活性。但是，在一个来自撒丁岛的家庭中，Albers和Utermann（1981）发现了一半正常的酶水平。异质性进一步表明，尽管挪威纯合子的酶活水平约为正常水平的5％，但在其他种族的患者中却发现酶活水平很低或无法检测到。Frohlich等人在加拿大种类的瑞典和意大利提取物中（1982）描述了鉴定杂合子的方法。

▼ 发病机理
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LCAT有助于从周围组织到肝脏去除多余的胆固醇。预期缺乏LCAT活性会导致组织中游离胆固醇的积累。在Norum病和鱼眼病中，在16号染色体上编码LCAT的基因都是突变的位点（136120）。在鱼眼疾病中，LCAT特定无法将HDL中的胆固醇酯化，这是α-LCAT功能的不足。

根据Norum等（1989），无论哪种形式的LCAT缺乏，显然都没有增加过早的动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。鉴于这两种疾病中的HDL胆固醇，apoA-I（APOA1; 107680）和apoA-II（APOA2; 107670）的水平都非常低，这一点非常明显。Rader等（1994年）归因于载脂蛋白A-II明显加速分解代谢。通常，HDL中有几个包含apoA-I的子类，包括既包含apoA-I和apoA-II的颗粒又包含apoA-I但不包含apoA-II的颗粒。几条证据表明，后者的亚类（仅含apoA-I）可能是HDL中特定的“抗动脉粥样硬化”颗粒。

▼ 测绘
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Teisberg和Gjone（1974）报告的数据表明，α-触珠蛋白基因座与16号染色体上的LCAT基因座紧密联系。在3个同胞中，LCAT缺乏症似乎与α-Hp-1等位基因一起遗传。在重组分数为0时，lod得分约为2.81。连锁不平衡强烈支持紧密连锁。据认为，这种突变至少在250到300年前在挪威农村发生过。

▼ 分子遗传学
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汉弗莱斯等（1988）使用cDNA克隆研究了家族性LCAT缺乏症患者LCAT基因的结构。对患者的DNA样品进行酶消化产生了LCAT基因片段，该片段与正常个体中的LCAT基因片段没有区别，因此排除了该基因的大缺失或重排。

Vergani等报道在意大利患有家族性LCAT缺乏症的患者（1983），Taramelli等（1990）发现在LCAT基因的第四个外显子（606967.0001）的C到T转换，导致精氨酸替换在成熟蛋白的位置147的色氨酸。

▼ 动物模型
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Hoeg等（1996）产生了过表达人LCAT基因的转基因兔子。这些动物的血浆LCAT活性比非转基因动物高15倍，血浆HDL浓度高6.7倍。当饲喂富含胆固醇的饮食时，转基因动物的总胆固醇/ HDL胆固醇比率仅上升了2倍，而对照动物则为12倍。LCAT转基因动物受到饮食诱导的动脉粥样硬化的保护，这通过主动脉的定量平面测定法和定量免疫组织化学法确定。Hoeg等（1996）建议LCAT可能是预防动脉粥样硬化的治疗目标。

酒井等（1997）通过靶向破坏小鼠胚胎干细胞中LCAT基因，建立了针对人LCAT缺乏症的小鼠模型。纯合LCAT缺陷小鼠出生时健康，可育。与年龄匹配的野生型同窝仔相比，杂合和纯合敲除小鼠的LCAT活性分别降低了30％和99％。LCAT缺乏会导致LCAT-/-小鼠的总胆固醇，HDL胆固醇和apoA-I的血浆浓度显着降低，而LCAT +/-小鼠的血浆浓度则适度降低。血浆甘油三酸酯仅在雄性纯合敲除小鼠中显着更高。高脂高胆固醇饮食3周后，LCAT-/-小鼠的总胆固醇血浆浓度显着降低，这反映了促动脉粥样硬化性载脂蛋白Bb脂蛋白和HDL的水平均降低，

为了检查LCAT缺乏对HDL结构和组成以及肾上腺胆固醇传递的影响，Ng等（1997）通过基因靶向创造了Lcat缺陷型小鼠。Lcat缺乏症小鼠的HDL血浆浓度（92％）和胆固醇酯含量（96％）降低。HDL颗粒的大小和形态是异质的，并且包括许多盘状颗粒，与在LCAT缺陷型人类中观察到的颗粒相似。雄性Lcat-/-小鼠的肾上腺严重消耗了脂质，这与B型I肾上腺清除剂受体（CD36L1; 601040）mRNA 的2倍上调有关。Ng等（1997） 结论得出结论，LCAT缺乏症（如apoA-I缺乏症）与肾上腺胆固醇的递送显着减少有关，并支持肾上腺清除素受体B类I型表达受肾上腺胆固醇调节的假说。