囊性纤维化抗原 CFAG

钙卫蛋白是由S100A8和S100A9组成的异二聚体蛋白复合物（123886），是嗜中性粒细胞，单核细胞和角质形成细胞胞质溶胶中主要的钙和锌结合蛋白（Sampson等，2002）。Vogl等（2007）指出S100A8和S100A9的复合物是这些蛋白质的生理相关形式。

细胞遗传学位置：1q21.3
基因座标（GRCh38）：1：153,390,031-153,422,582

▼ 克隆和表达
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威尔逊等（1975）发现杂合子和纯合子的血清蛋白异常与囊性纤维化（CF; 219700）。对该蛋白质的免疫学定量（称为CF抗原）可以区分3个基因型（Manson和Brock，1980；Bullock等，1982）。

Van Heyningen等（1985年）表明，与CF抗原在免疫学上没有区别的蛋白质在正常人和CF人的粒细胞以及髓样白血病细胞中以高水平存在。他们研究了小鼠骨髓干细胞系与人类骨髓白血病细胞之间的体细胞杂种，发现CFAg仅在存在人类1号染色体时才表达。作者倾向于认为积聚的蛋白质本身就是CF基因的产物，并且对其进行了更改以致无法正常加工。因此，突变的位点可以是多肽链的区域，其充当特定蛋白水解切割步骤的位点。

Dorin等（1987）从用慢性髓性白血病细胞的mRNA构建的文库中分离了CFA的cDNA克隆。完整的核苷酸序列是从cDNA克隆和mRNA的一级延伸获得的。如从核苷酸序列预测的，氨基酸序列与肠和脑钙结合蛋白显示出显着的同源性。Dorin等（1987年）得出结论，应该研究这种蛋白质在CF中的异常蓄积，因为有证据表明基本的缺陷在于控制氯离子通道活性的途径（Welsh和Liedtke，1986；Frizzell等，1986）。

Wilkinson等（1988）产生了特异性地识别CFAG的单克隆抗体。从几种来源对CFAG的免疫亲和纯化显示出两种成分：一种分子量为11,000，另一种分子量为14,000。Wilkinson等（1988）分离出与每种蛋白质相对应的cDNA克隆。由于这些蛋白质的主要来源是嗜中性粒细胞，Wilkinson等人（1988）提出了钙调蛋白A（CAGA）和B（CAGB; 123886）的名字。CAGA和CAGB均显示与钙结合蛋白S100（S100A1; 176940）同源。Wilkinson等（1988）使用了单克隆抗体来研究这两种蛋白的组织分布。在粒细胞和正常分层的鳞状上皮的有限子集中，包括舌，食道和颊细胞中发现了强表达。肺，胰腺和皮肤中表达囊性纤维化缺损的部位不是钙网蛋白阳性的。发现许多过度增殖的肿瘤或坦率的恶性上皮细胞表达这两种蛋白。

▼ 测绘
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使用含有重排的人类染色体的体细胞杂种，Dorin等（1987）将CFA基因定位于1q12-q22。

van Heyningen等人使用从慢性粒细胞白血病衍生的cDNA文库中分离的CF相关抗原的两个亚基的探针（1989）和Dorin等（1990）证实CFAG（CAGA ）分配给1q12-q21，并显示CAGB在一组体细胞杂种中与其共分离。

Gross（2014）根据S100A8序列（GenBank BC005928）与基因组序列（GRCh38）的比对，将S100A8基因定位到1q21.3号染色体。

▼ 基因功能
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牛皮癣（参见177900）是一种炎症性皮肤病，其特征在于角质形成细胞过度增殖和改变的分化。连锁分析已经确定了至少7个不同的疾病易感性区域。PSORS4（603935）对应到表皮分化复合物（EDC；请参阅152445）内的1q21号染色体，该簇包含13个编码S100钙结合蛋白的基因。Semprini等（2002年）分析了银屑病个体中S100基因的表达，该个体来自2个以谱系研究为特征的大谱系，其中1个与1q21基因座相关，1个与1q21基因座无关。分析表明，只有与1q21相关联的家族才具有S100A8，S100A9和S100A7的上调（600353）和S100A12（603112）。后来的研究证实了在1q连锁的谱系中S100A8 / S100A9特异性过表达。

钙卫蛋白是由S100A8和S100A9组成的蛋白质复合物。Corbin等（2008）发现中性粒细胞源钙卫蛋白通过螯合Mn（2+）和Zn（2+）抑制脓肿中金黄色葡萄球菌的生长，该活性导致细菌转录组的重新编程。缺乏钙卫蛋白的小鼠脓肿的金属含量增加，葡萄球菌增殖增加。Corbin等（2008年）得出结论，钙卫蛋白是感染固有免疫反应的关键因素，金属螯合是抑制脓肿组织内微生物生长的一种机制。

Vogl等（2007）证明缺乏Mrp8-Mrp14（123886）复合体的老鼠免受内毒素诱导的致命性休克和大肠埃希氏菌引起的败血症的保护。吞噬细胞激活期间会释放两种蛋白质，Mrp8-Mrp14复合物会放大内毒素触发的吞噬细胞的炎症反应。Mrp8是诱导髓样分化主要反应蛋白88（MYD88; 602170）以及白介素1受体相关激酶1（IRAK1; 300283）和核因子-κB（NFKB ; 激活）的细胞内活性成分。164011），导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α; 191160）的表达升高）。Vogl等人使用表达无功能Toll样受体4（TLR4; 603030）的吞噬细胞，用TLR4，CD14（158120）和MD2（LY96; 605243）转染了HEK293细胞，并通过体外表面等离子体共振研究（2007）证明MRP8与TLR4-MD2复合体特异性地相互作用，因此代表TLR4的内源配体。Vogl等（2007年）得出结论，MRP8-MRP14复合物是新型的炎症成分，可在败血症中放大吞噬细胞的活化，其依赖于TNF-α依赖性。

使用小鼠自身免疫模型，Loser等人（2010）显示损伤相关分子模式（DAMP）分子Mrp8和Mrp14的产生对于诱导自身反应性Cd8（参见186910）阳性T细胞和全身性自身免疫的发展至关重要。FACS分析表明，Mrp8和Mrp14的这种作用与Tlr4信号传导相关，并增加了Il17（603149）的表达。免疫组织化学分析显示人皮肤红斑狼疮中MRP8和MRP14表达上调（参见152700）病变，并且在患有活动性疾病的个体的血清中可检测到MRP8和MRP14。当用MRP8和MRP14刺激时，狼疮患者的CD8阳性T细胞中IL17上调，这表明MRP8和MRP14在自身免疫性疾病过程中对自身反应性淋巴细胞的形成具有关键作用。Loser等（2010年）得出结论，DAMP分子的局部表达与全身性自身免疫之间存在联系。

Schonthaler等人使用蛋白质组学分析人类银屑病表皮（2013年）确定S100A8和S100A9，其次是补体成分3（C3; 120700），是在皮损皮损中特异性表达最多的蛋白。用TPA（PLAT; 173370）处理的人原代角质形成细胞的共聚焦显微镜检查显示，与S100A9的胞质表达相反，核的强烈增加。对人角质形成细胞的染色质免疫沉淀分析表明，S100A9与C3启动子结合。Schonthaler等（2013年）得出结论，S100A8 / S100A9在调节C3中具有核功能。

通过RT-PCR和免疫组化分析，Gopal等（2013年）证明，与潜伏性结核感染相比，恒河猴和活动性结核病（TB；参见607948）的人的S100A8和表达S100A8的中性粒细胞水平升高。此外，与潜伏性结核感染相比，活动性结核患者血清S100A8 / S100A9，IP10（CXCL10; 147310）以及中性粒细胞和角化细胞趋化因子KC（CXCL1; 155730）的水平升高。Gopal等（2013年）提出血清S100A8 / S100A9以及趋化因子（例如KC）可以用作TB期间肺部炎症的替代指标，并可以预测TB流行，高危人群中潜在TB感染患者的活动性TB的发展。

通过用S100A8，S100A9或S100A12刺激正常的人支气管上皮细胞和人肺癌细胞，Kang等（2015年）观察到的剂量依赖性诱导MUC5AC（158373）表达。TLR4抑制剂在很大程度上阻止了所有3个S100蛋白的MUC5AC表达，而中和RAGE（AGER; 600214）仅抑制S100A12介导的MUC5AC的产生。S100蛋白介导的MUC5AC的产生受到药理剂的抑制，这些药理剂阻止了参与MUC5AC表达的信号分子，例如MAP激酶（例如MAPK3; 601795），NFKB和EGFR（131550））。S100A8，S100A9和S100A12同样引起ERK的磷酸化和NFKB的核易位/ 通过TLR4 降解胞质I-κ-B（参见164008）。但是，S100A12优先激活MAPK3途径，而不是通过RAGE激活NFKB途径。Kang等（2015年）得出结论，S100蛋白诱导气道上皮细胞中MUC5AC的产生，表明它们是将中性粒细胞主导性气道炎症与粘蛋白高产生联系起来的关键介体。

▼ 生化特征
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钙卫蛋白，S100A8和S100A9的复合物，是嗜中性粒细胞，单核细胞和角质形成细胞胞浆中主要的钙和锌结合蛋白。尽管钙钙卫蛋白的血清浓度在许多炎症条件下会升高，但通常低于10 mg / L。Sampson等（2002年）报道了5名高锌血症和高钙保护素血症（194470）（一种看似新型的锌代谢紊乱）患者的血清浓度大大升高。所有5例患者均表现出反复感染，肝脾肿大，贫血和全身炎症的证据。皮肤发炎出现在3例中，3例出现在婴儿期，严重的生长衰竭。由于未检测到钙卫蛋白S100A8或S100A9亚基的结构缺陷，Sampson等（2002）提出高钙保护素血症是由其代谢缺陷引起的。

▼ 命名法
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Schafer等（1995年）从1q21分离出一个YAC，可以定位9个编码S100钙结合蛋白的不同基因。S100基因的簇状组织允许根据其在染色体上的物理排列引入新的逻辑命名法，其中S100A1最接近端粒，S100A9最接近着丝粒。在新的术语中，CAGA成为S100A8。Schafer等（1995年）评论说，孤立研究相同蛋白质的小组给S100A8赋予了9种不同的名称。

▼ 动物模型
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Zenz等（2005年）表明，成年小鼠中JunB（165161）及其功能性伴侣c-Jun（165160）的诱导性表皮缺失导致表型在2周内类似于牛皮癣的组织学和分子标志，包括关节炎病变。与皮肤表型相反，关节炎病变的发展需要T细胞和B细胞以及通过肿瘤坏死因子受体1（TNFR1; 191190）进行信号传导。在疾病发作之前，在体内和体外在突变的角质形成细胞中强烈诱导了对应到牛皮癣易感性区域PSORS4的趋化蛋白S100A8和S100A9。Zenz等（2005年）提示角化细胞中JunB /激活蛋白-1（AP1）的废除会触发趋化因子/细胞因子的表达，从而将中性粒细胞和巨噬细胞募集到表皮，从而促进银屑病的表型改变。因此，他们的数据支持这样的假说，即表皮改变足以引发牛皮癣的皮肤病变和关节炎。

Schonthaler等（2013）在银屑病的Jun / JunB双敲除（DKO）小鼠模型中删除了S100a9。作者发现S100a9-/-DKO小鼠的耳朵和尾巴上没有鳞片斑块，并且C3的含量降低了。DKO小鼠中C3的抑制作用也大大减少了炎症性皮肤病。使用DKO细胞和S100a9 DKO-/-细胞作为对照的染色质免疫沉淀分析表明，S100a9与C3启动子区域结合。Schonthaler等（2013年）得出结论，S100A8 / S100A9在核水平上调节C3。

Gopal等人使用“多样性近交”（DO）小鼠（2013年）观察到了不同的肺部炎症反应和对结核分枝杆菌（Mtb）感染的敏感性。较低的Mtb负担与组织良好的B淋巴滤泡和Ifng升高有关（147570）。肺部炎症增加的小鼠携带更多表达S100a8的中性粒细胞，并显示Cxcl1，Il17和肺部S100a8 / S100a9表达增加。用抗Ifng处理Mtb感染的野生型小鼠会导致表达S100a8的中性粒细胞积累增加，并加剧炎症。相反，用抗Ifng处理也未表达S100a8的Mtb感染的S100a9-/-小鼠导致肺部炎症和中性粒细胞积累的损失。Gopal等（2013年）结论认为，IL17通过S100A8 / S100A9依赖性途径的过度表达介导了结核病期间加剧的中性粒细胞募集和肺部炎症。