加德纳综合征

家族性腺瘤性息肉病1是常染色体显性遗传疾病，特征是易患癌症。受影响的个体通常会形成数百至数千个结肠和直肠腺瘤性息肉，如果不进行手术治疗，其中一小部分会发展成结肠直肠癌。Gardner综合征是FAP的一种变体，其中胶状瘤，骨瘤和其他肿瘤与结肠和直肠的多个腺瘤一起发生（Nishisho等，1991）。

Rustgi（2007）回顾了包括APC在内的遗传性结肠癌的遗传学。

家族性腺瘤性息肉病的遗传异质性

另请参见常染色体隐性隐性FAP2（608456），其由1p34号染色体上的MUTYH基因（604933）突变引起；常染色体隐性隐性FAP3（616415），由染色体16p13上的NTHL1基因（602656）突变引起；和常染色体隐性隐性FAP4（617100），是由5q11染色体上的MSH3基因（600887）突变引起的。

家族性腺瘤性息肉病1（FAP1）及其变异Gardner综合征是由5q22号染色体上APC基因（611731）的杂合突变引起的。

另见遗传性皮肤样疾病（135290），这是一种被某些人（例如，Lynch，1996）认为是FAP的变体的等位基因疾病。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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该疾病的早期术语包括结肠多发性息肉，结肠遗传性息肉，家族性多发性息肉和结肠家族性息肉（FPC）。家族性腺瘤性息肉病（FAP）在当今尤其是英国最常用，其部分原因是人们意识到息肉并不局限于结肠。FAP还被用作家族性淀粉样蛋白多发性神经病（176300）和成纤维细胞活化蛋白（600403）的首字母缩写。

▼ 临床特征
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Gardner（1951）报告说，犹他州的一个大家庭患有肠息肉，这似乎是结肠癌和直肠癌的诱因。遗传是常染色体显性遗传。在随后的几年中，受影响的家庭成员出现了其他异常生长，包括肠息肉，骨瘤，纤维瘤和皮脂囊肿。还报道了皮肤样瘤，牙齿异常，Vater壶腹癌和甲状腺癌（Gardner and Plenk，1952；Gardner，1962）。在对该原始家族的后续研究中，Naylor和Gardner（1977）得出结论，该突变基因显示出高渗透性和可变表达性。丹尼斯与加德纳（1978） 他指出，最初的犹他州家庭的某些分支机构具有完全的综合症，包括结肠和结肠外的病变，而其他分支机构则只有肠外病变。

Gorlin和Chaudhry（1960）描述了家族性多肠息肉病，皮肤和肠系膜的多发性骨瘤，纤维瘤，脂肪瘤和纤维肉瘤，皮肤表皮样囊肿和平滑肌瘤的家族关联，并指出这是结缔组织的遗传性疾病。

Savage（1964）报道了一位患有Gardner综合征的妇女，该妇女患有多个大肠腺瘤和直肠癌，类胶质瘤，多个皮脂囊肿，前额骨瘤和2个皮下脂肪瘤。

尽管过去有具有结肠外特征的FAP患者被称为具有标记为“加德纳综合征”的独特表型，但详细评估显示，大多数FAP患者具有一个或多个结肠外特征（Krush等人，1988年）。此外，Gardner综合征和FAP可能发生在同胞关系中，这两种疾病都与APC基因的病理突变有关。因此，最好将Gardner综合征描述为FAP的一种变异（Nishisho等，1991）。

皮尔斯等（1970年）提供了由Kelly和McKinnon（1961年）最初报道的一个大型的FAP家族的随访。皮尔斯等（1970）得出结论，该亲属实际上患有Gardner综合征，被称为结肠息肉的“三联症”，软组织异常（如皮样和表皮囊肿，结皮瘤）以及硬组织异常（如骨瘤）。在71名受影响的家庭成员中，只有37名患有息肉病，只有10名只有软组织异常，还有1名只有骨骼异常。19个家庭成员有2个组成部分，其中4个具有完整的黑社会。

Butson（1983）报道了一名FAP患者，几乎所有记录的综合征表现都包括息肉癌变，面部和其他骨骼的骨瘤，壶腹周围癌，膀胱移行细胞癌，肾上腺腺瘤和腹腔内癌变。纤维性胶质瘤伴肠梗阻。

下胃肠道

FAP的特征是在青春期发展成百上千的大肠腺瘤。如果不进行预防性结肠切除术，到生命的第六个十年，几乎所有受影响的人都将发展成大肠癌（Giardiello等，2002）。

Asman and Pierce（1970）报道了来自肯塔基州的一个大家族，患有家族性多发性息肉。没有发现肠外特征。

Shull and Fitts（1974）报道了一个家庭，父亲和两个儿子都患有腺瘤和淋巴样息肉。Venkitachalam等（1978）指出，在患病家庭中已多次报告淋巴样息肉病。

上消化道

Schnur等（1973）报道了十二指肠腺癌与加德纳综合症的关系。Erbe和Welch（1978）向患者介绍了多发性小肠息肉和2例空肠腺癌。Denzler等（1979年）描述了3例FAP患者，他们的胃和十二指肠也有腺瘤或增生性息肉。息肉仅通过内窥镜检查或空气造影X线检查进行检测。这些发现表明，胃息肉和十二指肠息肉在家族性息肉病中比以前认识的更为常见，应被视为该综合征的组成部分。

Sugihara等（1982年）报道了一个患有Gardner综合征和直肠癌的48岁男性，他发展出十二指肠高度分化的腺癌。组织学检查发现一个大的腺瘤伴局灶性癌，十二指肠256个腺瘤和胃窦的91个腺瘤。文献综述显示29例壶腹周围癌和12例并发FAP或Gardner综合征的胃癌。

壶腹周围癌是FAP的公认特征（Harned和Williams，1982；Jones和Nance，1977）。瓦特壶腹周围的息肉聚集提示胆汁参与了病理过程（Pauli et al。，1980）。

Burt等（1984年）发现Gardner（1951年）报道的原犹他州血统的11例患者中有6例具有胃底和身体的许多小息肉。另一例患者患有单个窦性腺瘤。8例表现为十二指肠小腺瘤，6例为回肠腺瘤。结果表明，上消化道息肉是引起Gardner综合征的遗传缺陷的常见多效性表现。

Walsh等人在一名26岁的Gardner综合征妇女中发现了这种情况（1987）发现胆囊内多灶性腺瘤改变伴严重的异型增生。他们提到了其他关于这种遗传性息肉病患者的胆管癌和胆囊原位癌的观察结果。

饭田等（1988）回顾了在FAP的胃腺瘤的自然历史。26名FAP患者中有13名患有胃腺瘤；在6.8年的随访期间，这13例患者中有6例出现了额外的胃腺瘤。

Offerhaus等（1992）评论了这样一个事实，在日本，FAP患者的胃癌比十二指肠癌更常见，日本FAP患者中有50％发生胃腺瘤。Jagelman等（1988）观察到在西方的APC基因携带者中，十二指肠癌比胃癌更为普遍。Offerhaus等（1992）发现在约翰霍普金斯息肉病登记处的家庭中，十二指肠腺癌和壶腹腺癌的相对风险大大增加。没有发现胃癌或非十二指肠小肠癌的风险显着增加。

Bapat等（1993年）指出，FAP患者中有24％至96％会发展壶腹周围腺瘤。作者确定了来自FAP患者的2个壶腹周围腺瘤中APC基因的2个不同的体细胞突变（611731.0019 ; 611731.0020）。这些发现与壶腹周围肿瘤是同一病理过程的扩展相一致。

Worthley等（2012年）描述了3个不相关的家族，它们分离常染色体显性遗传性近端胃息肉，包括来自澳大利亚的一个大型4代家族和来自美国和加拿大的2个较小的3代家族。在澳大利亚家庭中，有20个受影响的家庭成员，早在10岁就检测出了眼底腺息肉病（FGP）。有2名典型的胃近端息肉病的家庭成员死于肠道型胃腺癌，年龄分别为33岁和48岁。均发生肝转移。尽管在3个家谱中代表的所有个人都被掩盖了性别，但沃思利等人（Worthley等）（2012年）指出在澳大利亚家庭中男性与女性的比例为1：2.3，其中有4例是由男性遗传给男性的。此外，3名专职携带者在68、72和77岁时具有正常的上消化道内窥镜检查，表明外pen不完全。一名受影响的人接受了胶囊内窥镜检查，排除了小肠息肉。结肠镜检查的结果可从13个受影响的家庭成员获得，他们都没有大肠息肉病。最先进的大肠病理学涉及在4例结肠镜检查中切除的8个简单的管状腺瘤，并且没有大肠癌的家族史。在其他2个家庭中，分别有7个患病者中的3个和4个患病者中的2个患上了胃癌，年龄最小为34岁。据报道，来自2个家庭的3个受影响家庭成员的结肠镜检查无异常。Worthley等（2012年）指定表型“胃腺癌和胃近端息肉病（GAPPS）”。

视网膜色素上皮的先天性肥大

Blair和Trempe（1980）观察到，先天性视网膜色素上皮肥大症（CHRPE）在Gardner综合征中是很常见的发现，并且可能是该基因在尚未出现其他表现的人群中存在的宝贵线索。色素沉着的眼底病变可能被误认为恶性黑色素瘤。

Lewis等（1984）描述了在三个加德纳综合症的受影响的成员的CHRPE的多和双边补丁。大多数CHRPE病变是单侧的，孤立的，非家族性的，并且未知与其他眼部或全身性疾病相关。斑块的大小为1或2个椎间盘直径，周围有脱色素区域，被称为“色素斑痕”。病变中心显示脉络膜视网膜萎缩和周围色素沉着。在其他4个家庭中，共有8名患者未出现CHRPE。Bull等（1985）也报道了在加德纳综合症中对CHRPE的观察。

Traboulsi等（1987）对16个加德纳综合征家庭的134名成员检查了色素性眼底病变。在41例记录有Gardner综合征的患者中，有37例（90.2％）患有此类病变。在32名患者和42名对照组中有2名是双侧病变。43名一级亲属中有20名（46.5％），患Gardner综合征的风险为50％，有双侧色素沉着的眼底病变，表明他们可能遗传了异常基因。双侧病变，多处病变（多于4个）或两者同时出现似乎是Gardner综合征的特异性（特异性= 0.952）和敏感（敏感性= 0.780）临床标志。由于在一个有风险的3个月大婴儿中观察到了病变，因此将其视为先天性的。

Diaz-Llopis和Menezo（1988）认为CHRPE可能是检测有FAP危险的患者的有用标记。将CHRPE的眼部检查与发病年龄和相关DNA标记数据相结合，似乎在排除载体方面非常有效。Lyons等（1988年）得出结论，CHRPE表型比Gardner综合征的其他表型特征更有效。

贝克等（1988）声称与息肉的存在相比，CHRPE对Gardner综合征的特异性不高。当对56位高危患者进行眼科检查时，发现8位患者的视网膜病变没有Gardner综合征的任何结肠外功能。但是，眼部病变可能是Gardner综合征的唯一结肠外特征。

Chapman等（1989年）在代表英国北部地区FAP的全部25个家系的40例患者中搜索CHRPE。所有患者都有多个病变，范围从2到40多个。35个对照组中没有一个病变超过2个。

霍尔斯顿等（1992）提出CHRPE不仅是APC基因座突变的表现。他们描述了3名患者，他们有4个或更多斑块，没有其他FAP的结肠外表现，并且全部通过结肠镜检查发现的腺瘤息肉少于5个。在这3例患者的家庭中，父母和先证者均患有大肠癌。在2个家庭中，有其他类型的癌症。霍尔斯顿等（1992）提出CHRPE可以与癌症家族综合症一起发生。然而，在这些情况下，没有寻找APC基因的突变。表达CHRPE的患者倾向于聚集在特定的息肉病家族中。

传统上，CHRPE被视为良性静止状态。但是，至少有5例CHRPE引起实体瘤升高（Shields等，2000）。希尔兹等（2001）报道了由经典CHRPE引起的逐渐扩大的外周眼底肿瘤的组织病理学。通过局部切除去除肿块后，组织病理学检查显示视网膜色素上皮为低度腺癌，显然是由CHRPE引起的。作者得出结论，应定期观察CHRPE促进肿瘤的发展。

皮肤和骨骼特征

Fader等（1962）首次报道了Gardner综合征的牙齿异常。这些包括受影响的牙齿，多余的牙齿，先天缺失的牙齿以及后牙上异常长且尖的根（Carl和Herrera，1987）。Jarvinen等（1982年）在18％的患者中发现了牙齿异常，但是颌骨骨瘤非常常见。

霍夫曼和布鲁克（Hoffmann and Brooke，1970）描述了一个家庭，其中3代人中有6人患有FAP，母子肉骨分别导致28岁和13岁的转移性肉瘤死亡。两者均未发现息肉病的证据，但未进行包括尸检在内的特殊研究。

Utsunomiya和Nakamura（1975）记录了95％的FAP患者的颌骨骨瘤，表现为不透射线的病变，没有半透明的晕圈，但是正射影像学的解释很困​​难，并且将其限制为诊断研究。

Greer等（1977年）报道了加德纳综合征和舌骨软骨肉瘤的患者。

卡林等（1999年）描述了2名不相关的FAP患者，它们具有不同的结肠外表型，即中胚层起源的几种异常情况，非常类似于马凡氏综合征（MFS；154700）。一名患者是一名28岁的罗马尼亚男子，身材高大瘦瘦，身高184厘米，而父亲（身高165厘米），母亲（身高158厘米）以及兄弟姐妹（168和161岁）厘米高）。病人的颚狭窄而弓高，牙齿拥挤。有中度胸椎后凸畸形，所有关节的中度过度活动和皮肤过度伸展。描述了中度智力障碍。第二名患者是一名38岁的罗马尼亚男子，身高192厘米，臂展大于身高。听到主动脉舒张期杂音。两名患者的FAP诊断似乎均已确立。在第二例患者中，母亲可能死于FAP的34，并且发现一个36岁的姐姐患有息肉病。常规的细胞遗传学和FISH分析显示5q不会发生染色体重排。在第二种情况下，在外显子4的供体剪接位点发现了APC基因中引起FAP的突变，结果表明该突变导致移码和终止密码子过早。卡林等（1999）提出结缔组织异常是由种系APC突变与特定的遗传和/或环境改变因素相结合引起的。

胶质瘤

辛普森等（1964年）报道了FAP中肠系膜纤维瘤病的相关性，并认为它是Gardner综合征的变体。肠系膜纤维瘤病倾向于在手术后发展。这些缓慢生长的病变也被称为类胶质瘤，是局部浸润性的，占很大比例。

Fraumeni等（1968年）描述了一个家庭，其中父亲和女儿患有恶性间质瘤，一个儿子患有结肠息肉病，另一个儿子既患有结肠息肉病又患有恶性间质瘤。作者还建议这是FAP的变体。

Klemmer等（1987年）发现FAP患者中类胶体的频率增加。粗略频率约为6％，但风险取决于年龄和性别。据估计，一生的风险是男性为8％，女性为13％。

克拉克等（1999年）审查了通过息肉病登记处确定的FAP患者中的类鼻窦肿瘤的发生。他们在88例患者中鉴定出166种类固醇。腹部有83个肿瘤（50％），腹壁有80个肿瘤（48％）。除16个人外（18％），所有其他人都已经接受了腹部手术。腹腔内类胶质物质引起小肠和输尿管阻塞，导致10人死亡。存活率明显低于单独的腹壁瘤样切除术，并且在接受腹膜内瘤样切除术的22例患者中有8例在围手术期死亡。克拉克等（1999年）结论是腹壁胶体未致死亡或严重发病。尽管切除后复发很常见，但治疗是安全的。他们得出的结论是，腹腔内类固醇会引起严重的并发症，并且治疗通常不成功。特别是在该部位进行类胶体手术是危险的。

肝母细胞瘤

Heimann等（1987年）描述了一名男性患者，该患者在25个月大时出现性早熟和腹部肿块，被发现是一种病毒化肝母细胞瘤。Shneider等（1992年）报道该患者肝移植后53个月无病，但在8岁时被发现患有结肠多发性腺瘤性息肉。息肉病和结肠癌的母亲家族史很长。眼科检查发现CHRPE。他10岁时进行了全结肠切除术和回肠重建术。

几个小组指出肝母细胞瘤与息肉病大肠杆菌有关（例如，Kingston等，1982；Li等，1987；Krush等，1988）。Li等（1987）观察了4个有息肉病家族史的无关儿童的肝母细胞瘤，并在文献中的其他10个亲戚中发现了这种关联。一名幸存的肝母细胞瘤儿童在7岁时表现出多发性结肠腺瘤。她和8位受影响的母亲亲属也患有CHRPE。Krush等（1988）据报道有4名来自无关家庭的儿童患有肝母细胞瘤。在本报告撰写时，一名19岁的儿童在婴儿期肝母细胞瘤切除后幸存，最近被发现患有Gardner综合征。他与这4个家庭中的许多人一样，都受到影响且处于危险之中，患有骨瘤性颌骨病变和色素性眼底病变。

在一项全球合作研究中，Garber等人（1988年）确定了11例肝母细胞瘤儿童和家族性腺瘤性息肉病。从文献中收集了该协会的另外14个实例。在合并的系列中的11个肝母细胞瘤幸存者中，有7个发现了结肠腺瘤性病变，在7至25岁的6个患者中发现了结肠。这些患者中有五名也患有CHRPE。Giardiello等（1991）研究了1973年以来在约翰·霍普金斯维持的家族性息肉病登记处登记的家庭中肝母细胞瘤的发生率。这些家庭中有七个成员被诊断出肝母细胞瘤的年龄在1个月至4.5岁之间。他们中有六个来自加德纳综合症家族，一个来自息肉病家族，没有多余的表现。Giardiello等（1991年）计算出具有APC基因的人从出生到4岁的肝母细胞瘤的相对风险为每1000人/年3.3。

休斯和米歇尔斯（1992）在回顾其家族史数据时发现，在241名FAP患者中出生的470名儿童中有2名（0.42％）患有肝母细胞瘤。这个指趾大大高于一般人群中每10万例肝母细胞瘤的发病率。然而，出于遗传咨询的目的，患有FAP的孩子的肝母细胞瘤的经验风险低于1％。

脑肿瘤-息肉病综合征2

Crail（1949）报告了一名24岁的男子，患有腺瘤性息肉病，结肠腺癌，脑干髓母细胞瘤和甲状腺乳头状腺癌。

Capps等（1968）描述了一个家族，有4代息肉病和结肠癌。先证者的兄弟死于脑瘤，享年9，患有结肠息肉病。该先证者首次出现时年龄为14，患有结肠癌，Vater壶腹和膀胱癌。

汉密尔顿等（1995年）在FAP的12个家庭中的10个中确定了APC突变（见611731.0014和611731.0022），其中至少1名患者发展为中枢神经系统肿瘤，主要是髓母细胞瘤（79％），是FAP的结肠外表现。由于这些索引患者同时患有结肠息肉和中枢神经系统肿瘤，因此他们最初被称为患有Turcot综合征（见276300）。然而，Turcot综合征通常被认为是由错配修复（MMR）基因中的双等位基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病（参见，例如，MLH1，120436）。MMR基因中的杂合突变导致遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC;参见120435）。汉密尔顿等（1995年）估计FAP患者的髓母细胞瘤的相对危险度比一般人群高92倍。一些患有APC突变的患者还患有色素性眼底病变，表皮包涵囊肿或与Gardner综合征一致的骨硬化性颌骨病变。

Paraf等（1997年）提出Turcot综合征，他们称为“脑肿瘤息肉病（BTP）综合征”，可以分为2个不同的实体。作者将错配修复基因突变的患者称为“ BTP综合征1型”（BTPS1；276300）。来自患有中枢神经系统肿瘤的具有种系APC突变的FAP亲属的患者被称为患有“ BTP综合征2型”（BTPS2）。风险分析表明FAP患者髓母细胞瘤的发生率增加。相反，在散发性神经胶质瘤或髓母细胞瘤中未发现APC突变。

Van Meir（1998）在对报道的FAP髓母细胞瘤病例的回顾中发现，也表达结直肠表型的髓母细胞瘤患者在17岁以后发展为疾病，而不表达结直肠表型的家庭成员患有脑瘤的年龄。少于10年。然而，作者指出，这些患者的年轻年龄可能解释了结肠表型的缺失，而结肠表型的缺失可能是在较晚的年龄发生的。在关于遗传机制的讨论中，Van Meir（1998）认为FAP患者髓母细胞瘤的罕见性提示第二个基因座涉及修饰基因或环境因素。

内分泌癌

卡米尔（Camiel）等（1968年）描述了2个患有Gardner综合征的姐妹的甲状腺癌，该家族可能至少存在3代。Smith（1968）还描述了结肠息肉与甲状腺乳头状癌相关的患者。Herve等（1995年）报道了一例16岁的Gardner综合征女孩的乳头状癌。他们回顾了文献并估计，加德纳综合征患者甲状腺癌的发病率接近普通人群的100倍。Cameselle-Teijeiro和Chan（1999）和Tomoda等（2004年）指出，最常见的与FAP相关的甲状腺乳头状癌是独特的筛状-砂质变体。

马歇尔等（1967）描述了加德纳综合征肾上腺皮质癌库欣综合征的病例。

Naylor和Gardner（1981）在最初患有Gardner综合征的犹他州成员中观察到双侧肾上腺腺瘤。他们发现了6例肾上腺腺瘤和1例原发性肾上腺癌的报告。他们还审查了15例Gardner综合征的甲状腺肿瘤报道病例。Bell and Mazzaferri（1993）报告了他们所谓的代表Gardner综合征与甲状腺乳头状癌关联的第37个报告。他们指出，94.3％的患者是女性。

Chung等（2006年）描述了一名19岁的女性，患有乳头状甲状腺癌的筛状-网状变种，在发现结肠息肉前8个月就发现了这种变种，她们在其中发现了从头R302X突变（611731.0006）。作者指出，遗传性结肠综合征最初可能与结肠外肿瘤相关。

衰减FAP

霍奇森等（1994）提出，整个APC基因的杂合缺失可能与一种FAP有关，其特征是腺瘤的分布比平时更近，其中一些是无柄的，有些可能是非息肉状的或扁平的。他们推测，在常见的FAP类型中，突变会导致蛋白质被截断，这种蛋白质可能会干扰正常等位基因的蛋白质产物的功能，从而导致比患者更为严重的疾病。他们指出了Leppert等报道的大型亲缘种（1990）和Lynch等（1992）作为这种特殊表型的可能例子。Samowitz等（1995）指出，这种看似不同的表型是由林奇等（1992）为“遗传性扁平腺瘤综合征”。后来，当发现该家族由Leppert等报道（1990）和林奇等人的家庭（1992年）在APC基因的5个主要末端具有特征性突变，该综合征被更名为“减毒性腺瘤性息肉病大肠杆菌”（AAPC）。

减缓性腺瘤性息肉病的特征是少于100例结肠腺瘤和较晚的结肠直肠癌（年龄大于40岁）发作（Soravia等，1998）。

Evans等（1993年）报道了FAP减毒形式的家庭。在一个家庭中，一名59岁的患者未显示异常；通过内窥镜检查和活检发现该家族其他成员和另外两个家族的息肉发作较晚。没有报道这些家族的突变分析。

松本等（2002年）探讨了锯齿状腺瘤和FAP之间的可能联系。对来自8个FAP家庭的11例未进行预防性结肠切除术的患者进行了详细的结肠镜检查和活检。在3个人中检测到锯齿状腺瘤。在这些个体中，总的宏观息肉计数少于100。在密码子161、332和1556中发现了APC突变。这些观察结果表明，锯齿状腺瘤可能是FAP减毒形式的重要特征。

▼ 诊断
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彼得森等（1989）证明了如何使用连锁信息来修改针对FAP的遗传咨询建议。在一名FAP家族病史阳性的36岁男子的家庭中，有4名10岁以下的无症状儿童。在进行关联分析之前，所有儿童的风险均为50％。链接信息使辅导员可以以98％的信心向家人声明，其中3个孩子没有遗传该基因，而1个孩子则继承了该基因。可以每年筛查那个孩子；其他人可能每3年进行一次筛查，从12岁或13岁开始，一直持续到35岁。

Tops等（1989）在FAP基因座的任一侧鉴定了2个连锁的多态性DNA标记。他们估计，使用这些标志物可以在大多数家庭中进行产前和症状前诊断，可靠性超过99.9％。Dunlop等（1990年）描述了APC基因两侧的6个DNA标记，可用于症状前诊断。Dunlop等（1991）对41名有FAP风险的个体进行了DNA的症状前分析。在这些个体中，有28个人具有丰富的信息，而有14个人的探针衍生风险大于0.93，随后被证明受临床筛查的影响。作者建议在FAP筛查程序中应使用综合风险分析，包括对CHRPE存在的基因型，结肠和眼科评估。Cachon-Gonzalez等（1991年）基于使用4种DNA探针的连锁研究得出的结论是，仅基于DNA分型，只有90％的概率可以给出症状前诊断。

Morton等（1992）证明从死去的亲属的保存的组织中提取的DNA可以用于扩展FAP家族的信息。

彼得森等（1993年）证明了症状前直接检测4个家庭中的APC突变的可行性。Maher等（1993）的结论是，基因内和紧密联系的DNA标记物在大多数有FAP风险的家庭中提供了很多信息，对低风险亲属的筛查减少使分子遗传学诊断成为一种经济有效的方法。在他们基于人群的研究中，他们估计最低杂合子患病率为1 / 26,000。在33位先证者中，有8位（24％）代表新突变。CHRPE表达的家族间差异是明显的，眼科评估显示，在43名患病的患者和高危亲属中，有27例（63％）中有3种以上CHRPEs，而18例低危亲属中没有一种。

鲍威尔等（1993年）开发了一种方法，该方法基于体外合成APC蛋白的检查和内源性APC转录本的研究，因为FAP患者的大多数突变都会导致APC基因产物的截短。在约翰霍普金斯家族性腺瘤性息肉病登记处的62名无关患者中，初筛发现62名患者中的51名（82％）发现了截短的蛋白。在剩下的11位患者中，有3位等位基因特异性表达分析表明APC基因的一个等位基因的表达显着降低。结合使用这两种测定法，可以成功地在62位患者中鉴定出87％的种系APC突变。van der Luijt等人也开发了一种基于基因组PCR产物的体外转录和翻译的所谓“蛋白质截短测试” 。。

Papadopoulos等（1995）报道了基于体细胞杂交的敏感和特异性诊断策略的发展，称为单等位基因突变分析（MAMA）。这种简单而巧妙的方法涉及仓鼠/人类体细胞杂种的使用，在许多情况下可以预期只有两种等位基因中的一种存在。为了显示在克隆中分离出单个等位基因，评估了感兴趣基因近端和远端的微卫星标记。Papadopoulos等（1995年）证明了该策略在FAP和遗传性非息肉癌中的效用。

Thakker等（1995年）提出了一种加权的评分系统，用于牙科全景X射线照片的变化，称为牙科全景X射线照片得分（DPRS），作为FAP的诊断工具。该分数考虑了骨和牙齿变化的性质，程度和外观，以及普通人群中异常的发生率。使用最高阈值，可获得100％的特异性和约68％的灵敏度。如果所有阳性结果均被认为是重要的，则敏感性可提高至约82％，但特异性可降低至约88％。总体而言，大约68％的受影响受试者发生了显着变化，大约18％的患者在DPR上表现正常，其余的变化被分类为轻微或模棱两可。

对于与家族性癌症相关的基因，使用可商购的测试方法令人担忧，可能会对患者产生不利影响。Giardiello等（1997年）通过电话咨询医生和遗传顾问，评估了APC基因检测的适应症，该样本来自1995年在全国125个家庭中进行检测的177例患者。在177例患者中，有83％具有FAP或患病的风险。测试之前，只有18.6％（177个中的33个）接受了遗传咨询，只有16.9％（166个中的28个）提供了书面知情同意书。在31.6％的病例中，医生对测试结果有误解。在具有非常规检查指征的患者中，阳性结果率仅为2.3％（44个中的1个）。Giardiello等（1997年）得出结论，如果医生要求进行基因检测，则应该准备提供遗传咨询。

Deuter和Muller（1998）描述了一种检测粪便DNA中APC突变的高灵敏度，非放射性异源双链PCR方法（HD-PCR）。Traverso等（2002年）从常规收集的粪便样本中纯化DNA，并通过一种称为指趾蛋白截断的新方法筛选APC突变。研究了来自28例非转移性结直肠癌患者，18例直径至少1 cm的腺瘤患者和28例无肿瘤性疾病的对照患者的粪便样本。在46例瘤形成患者中有26例发现了APC突变，在28例对照患者中均未发现APC突变。然而，作者强调，他们的研究尚未确定指趾蛋白质截短试验是一种临床上有用的筛选程序。

▼ 临床管理
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Waddell和Loughry（1983）率先将非甾体抗炎药（NSAID）与结肠癌联系起来。这组作者观察了Gardner综合征患者的直肠息肉消失，并正确地将此消失归因于舒林酸（一种不相关原因的NSAID）治疗。

Giardiello等在一项针对22名FAP患者的随机，双盲，安慰剂对照研究中，包括18名未接受结肠切除术的患者（1993）发现口服舒林酸减少了结直肠腺瘤的数量和大小。但是效果并不完全，导致作者得出结论，不太可能取代结肠切除术作为主要疗法。Giovannucci等（1994年）报道，与不定期服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药的人相比，定期服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药的人患大肠癌的相对风险要低40％至50％。这种作用已在许多临床试验中得到证实（Marcus，1995），并且小鼠中的遗传研究支持了NSAIDs通过抑制前列腺素合成促进结肠息肉消退的解释（Oshima et al。，1996）。

Schnitzler等（1996）证明了舒林酸在体外抑制癌细胞的生长并引起APC mRNA的增加。他们认为这些药物对结肠癌的作用并不完全通过抑制前列腺素的生物合成来介导。Herrmann等（1998年）发现，舒林酸的代谢产物舒林酸硫化物强烈抑制了Ras诱导的恶性转化。舒林酸硫化物降低了Ras诱导的其主要效应子c-raf-1激酶的激活。

Maule（1994）发现，护士可以像有经验的肠胃病医生一样，通过柔性乙状结肠镜进行准确，安全的筛查。然而，卡西勒（1994）接受了更多护士从业者在协作执业安排中的用处，但怀疑他们作为完全孤立的初级保健从业者的作用是否具有成本效益或安全性。

Steinbach等（2000年）研究了选择性COX2抑制剂塞来昔布对FAP患者大肠息肉的作用。在一项对77位患者进行的双盲，安慰剂对照研究中，他们发现以400 mg的药物每天两次治疗6个月可显着减少结直肠息肉的数量。

使用具有激活特异性抗体的免疫组织化学，Hardwick等（2001）证明了COX2和NFKB（164011）在人结肠腺瘤的基质巨噬细胞中表达。另外，活跃的JNK（601158）在新血管的间质和上皮内T淋巴细胞和内皮细胞中表达。活性p38（MAPK14; 600289）在基质巨噬细胞中表达最高。Hardwick等（2001年）得出结论，活跃的炎症信号转导主要发生在结肠息肉的基质中。他们认为，非甾体抗炎药可能通过对基质细胞而不是上皮细胞起作用，从而在减少结肠息肉大小方面发挥其化学预防作用。

Giardiello等（2002年）报道，标准剂量的舒林酸不能预防FAP患者腺瘤的发展。在4年的治疗期间，舒林酸组中21名受试者中有9名（43％）发生了腺瘤，而安慰剂组20名受试者中有11名出现了腺瘤（55％）。两组间息肉的平均数量或大小无明显差异。预防性结肠切除术仍然是预防患有该疾病的大肠癌的首选治疗方法。尽管在FAP患者中抑制环氧合酶预防腺瘤性息肉的能力相对令人失望，Chau和Cunningham（2002） 提示NSAIDs和环氧合酶-2抑制剂可能在初步预防或治疗已建立的大肠癌中具有作用。

Martinez等（2003）研究了鸟氨酸脱羧酶基因（ODC1; 165640.0001）内含子多态性对结直肠腺瘤复发风险的影响。他们得出结论，ODC多态性和阿司匹林分别通过抑制结肠粘膜多胺的合成和激活分解代谢而孤立发挥作用，以减少腺瘤复发的风险。报告使用阿司匹林的次要OCD A等位基因纯合子的个体发生腺瘤复发的可能性仅为主要G等位基因纯合子的非阿司匹林使用者的十分之一。

▼ 细胞遗传学
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埃雷拉（Herrera）等（1986年）发现一个可能患有Gardner综合征的人体内5q15-q22的组织间质缺失。大肠被100多个腺瘤性息肉“包裹”，并包含分化良好的直肠癌，相似的升结肠癌和黑色素病。还发现了一个小的肠系膜神经纤维瘤。另外，该患者患有严重的智力障碍，马蹄肾，肝左叶缺失和胆囊发育不全。删除的发现促使人们寻找与5q上RFLP标记的链接。阳性结果表明，决定Gardner综合征的突变位于5q，可能在5q21-q22带附近。小林等（1991）描述了一个患有智力障碍和多个轻微异常的男孩加德纳综合征的5q间隙删除。删除涉及q22.1-q31.1。

染色体5上标记的体质杂合性（LOH）丧失是结肠癌中的常见发现。所罗门等（1987）证明，至少20％的散发性结直肠腺癌失去了宿主正常组织中存在的5q染色体上的一个等位基因。Ashton-Rickardt等（1989年）发现，大系列大肠癌中有50％以上在APC附近丢失了一个等位基因，这表明APC基因座的丢失导致了恶性过程。

曲棍球等（1989）描述了在2个有家族性腺瘤性息肉病的智障兄弟中5q15-q22的间质性缺失。他们的智障母亲死于结肠息肉病，无法手术。

使用与APC或5号染色体相连的探针，Okamoto等人（1990年）发现在19例FPC和5例Gardner综合征以及15例散发性结肠癌中，有51种大肠肿瘤和7种类腺体等位基因缺失的发生率很高。APC丧失主要是由间质缺失或有丝分裂重组引起的。Gardner综合征家族的组合肿瘤和系谱分析显示，在3个肿瘤（包括类胶质瘤）中，正常5q等位基因缺失，这表明缺陷APC基因的半合子或纯合子参与了结肠癌的发生以及结肠外肿瘤。

克罗斯等（1992年）报道了一名男性患者及其患有Gardner综合征和精神障碍的母亲姨妈，其间质性缺失5q22-q23.2，从而删除了APC基因。其他两个正常家庭成员的潜在直接插入是5号染色体（dir ins（5）（q31.3q22q23.2））。克罗斯等（1992）建议家族直接插入应被认为是复发的微缺失综合症的原因。

霍奇森等（1993）报道了2例与FAP有关的5q缺失的病例。他们指出，以前曾报告过5起此类案件。在他们的2例病例中，以及在先前报道的其中1例中，宏观息肉病局限于30岁的患者的近端结肠，尽管在远端结肠中可见微小的腺瘤病，偶有单个息肉。他们的两个受试者均患有皮肤样囊肿，其中一个发现了CHRPE。后者的患者具有广泛的缺失，也表现出卡罗利病（肝内远端胆管扩张并形成肝内结石）；参见263200。

理发师等（1994年）描述了一个因自闭症而被转入染色体研究的制度化成年女性。当在分子中发现间质性5q缺失并通过分子分析证实MCC（159350）和APC基因缺失时，预示着大肠癌的高风险。随后在患者中诊断出结肠腺瘤性息肉病和直肠癌。del（5）（q15q22.3）的出现是由于在减数分裂中通过在患者母亲中发现的直接插入而形成的小插入环内重组的结果。

在荷兰的FAP家族中，van der Luijt等人（1995年）检测到以构型互易t（5; 10）（q22; q25）形式出现的种系重排，导致APC基因的破坏和明显无效的等位基因。这些患者表现出非典型的临床特征，即结肠直肠癌的发病年龄略有延迟，而结肠息肉的数量减少，这些息肉主要是无柄的并且主要位于近端结肠。认为这是破坏APC基因的相互易位的第一个描述。

De Chadarevian等（2002年）确定了与墨西哥3代家庭的FAP相关的宪法倒置inv（5）（q22-q31.3）。先证者是一名16个月大的男性，有8个月的肝脏肿块病史，其活组织检查已被诊断为多发性腺瘤。进行肝移植。他的兄弟在切除了被诊断为肝母细胞瘤的肿瘤后去世，享年近2岁。家族史包括一位死于结肠癌的祖父。发现该孩子，他的父亲和一个父un具有相同的宪法颠覆性。父亲的结肠镜检查显示广泛的结肠息肉病。分子分析未能证明截短的APC蛋白或APC突变，表明该家族中的表型可能是位置效应的结果。

▼ 测绘
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通过分析患有FAP的家庭，Bodmer等人（1987）发现与染色体5q上的标记C11p11连锁（最大lod得分为3.26）。所研究的大多数家庭都是Gardner综合征的实例，伴结肠外病变，如表皮样囊肿，颌骨骨瘤和纤维性胶质瘤。Bodmer等人的发现（1987）建议加德纳综合征和家族性结直肠癌是等位基因疾病。在随附的论文中，所罗门等人（1987）证明，至少20％的散发性结直肠腺癌失去了宿主正常组织中存在的5q染色体上的一个等位基因。这些发现表明5q上的一个基因位点对于大肠癌的进展至关重要。

同时孤立地，Leppert等（1987）证明了5个家庭中的FAP与5q22区域的标记物连锁（最大lod得分为5.0）。在两个家庭中，受影响的个体患有典型的加德纳综合症。在3个家庭中，这是典型的家族性息肉病大肠杆菌。尽管大多数连锁信息是由具有FAP表型的家庭提供的，但调查结果表明Gardner综合征和FAP是等位基因疾病。

通过对6个家庭的研究，Nakamura等人（1988年）完善了息肉病基因座的遗传定位到5q21-q22 DNA探针C11p11远端约17 cM的位置。三个家庭具有FAP表型，三个家庭具有Gardner综合征。

在荷兰的FAP亲戚中，Meera Khan等人（1988年）发现Bodmer等人使用的RFLP（1987）和Leppert等（1987）是最低限度的信息，因为它的低杂合度。另一方面，另一个与D5S37相关并先前位于5q21的RFLP显示与FPC紧密关联（在theta = 0.048处，lod = 7.85，95％的概率限制为0.005-0.145）。结果被解释为表明APC基因最可能的位置是在5q22波段，非常接近5q21或在这两个波段之间的过渡区。

Varesco 等人通过使用来自APC患者的细胞在5q15-q21区域缺失构建了人/仓鼠杂交细胞系（1989年）确定了3个标志物，这些标志物来自富含CpG的岛，这些标志物定位在缺失内，因此接近APC基因。

Lasser等（1994年）研究了一个由12人组成的2代家庭，其中3个人，分别由不同母亲的父亲，女儿和儿子，有FAP，而第二任妻子的2个儿子则患有结肠息肉和髓母细胞瘤。Lasser等（1994）指出，兄弟俩患有“ Turcot综合症”。但是，分析表明与APC基因座相关（标记D5S346的lod评分为1.92），表明他们患有FAP并发展为脑肿瘤，与脑瘤息肉综合征2一致。

Li等（2016）在一个大的5代澳大利亚近端胃家族性腺瘤性息肉病家庭中进行了连锁分析，发现与5号染色体上的46 Mb区域连锁，包括APC基因，最高lod得分为4.51。

▼ 分子遗传学
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在4例家族性腺瘤性息肉病无关患者中，Groden等人（1991）识别在APC基因（4个不同的杂合失活突变611731.0001 - 611731.0004）。

Nishisho等人在5名FAP或Gardner综合征患者的种系中（1991）识别在APC基因4个突变（611731.0005 - 611731.0008上使用PCR扩增的DNA和克隆的PCR产物的直接测序两个核糖核酸酶（RNA酶）保护测定）。在2名无关患者中发现了一种突变（611731.0006）：1名患有腺瘤性息肉病，另一名患有胶质瘤。

Miyoshi等（1992年）在79例不相关的FAP患者中，有53例（67％）在APC基因中鉴定出种系突变。28个突变是小缺失，2个是1或2 bp的插入；19个是导致终止密码子的点突变，4个是错义的点突变。因此，预计92％的突变会导致APC蛋白的截短。超过三分之二（68％）的突变聚集在最后一个外显子的5个主要部分，近五分之二的总突变发生在5个位置中的1个。研究结果表明蛋白质的C末端部分是正常功能所必需的。

使用变性梯度凝胶电泳（DGGE），Fodde等（1992）在荷兰患有FAP的患者中鉴定出APC基因中的8种不同的种系突变（参见，例如611731.0012至611731.0018）。所有的突变导致蛋白质被截短。

拉加德等（2010）报道了863名FAP患者种系APC改变的基因型描述，其中784种是预测会缩短APC蛋白长度的变异。48例患者的功能作用更为模糊，但进一步分析表明，22例患者的15个变异对剪接有影响。此外，有8个先证者在0.1外显子中有g.20377206A-T取代，在2个家庭中共同分离，lod得分为5.6。作者指出，在390个不同的点突变中，除9个外，其他所有突变都位于1700密码子的上游。在外显子1或2中未发现突变；密码子1061和1309所描述的2个热点分别涉及56次和92次。在他们的队列中，未发现71例APC基因组改变，在FAP中的突变检出率为93％。

Kadiyska等（2014年）重新分析了6个先前测试过的突变阴性FAP家族，并发现了一个潜在的致病性杂合缺失，该缺失涵盖了整个启动子1B区，该区与疾病家族隔离在一个具有经典FAP的保加利亚家族中，并且在5个对照中均未发现。通过对患者PCR产物进行直接测序来确定断点（chr5：112,061,394_112,083,285del21,890 / insTTGCTCTATGACCAATT）。实时PCR和等位基因特异性表达（ASE）分析显示，先证者及其患病父亲的有害等位基因表达降低约70％。

Snow等（2015年）从犹他大学遗传性胃肠道癌登记处中鉴定出7个FAP家族，其中严重的结肠和上消化道息肉病和APC启动子1B缺失约34kb。单倍型分析表明，所有7个亲戚均来自同一祖先。19个突变携带者的结肠表型与经典FAP相符。胃和十二指肠息肉很常见。取决于组织类型，含有启动子1B缺失的等位基因的相对表达降低了42％至98％。

在澳大利亚的一个大的5代家族中，胃近端的家族性腺瘤性息肉病对应到5号染色体，最初由Worthley等人描述。Li et al（2012），其中全外显子组和全基因组测序未能鉴定出致病突变，Li等（2016）对2个APC启动子进行了测序并鉴定了一个点突变和一个1 bp缺失（c.-195A-C和c.-125delA; 611731.0053），它们都位于APC启动子1B的同一等位基因上，完全共分离家庭疾病。Worthley等人先前研究的另外5个家庭的分析，包括1个美国家庭和1个加拿大家庭（2012），揭示了c.-191T-C变体的杂合性（611731.0054）在四个家庭中与疾病隔离开来，并且在加拿大两个受影响家庭中，杂合的c.192A-G变化（611731.0055）。在公共变量数据库中找不到这些更改。Li等人重新评估了先前报道的FAP家族（2016年）指出，由Lagarde等人（2010年）在法国同一地区的8个FAP家族中鉴定出的杂合突变（g.20377206A-T ）将由最近的命名法命名为c.-192A-T（611731.0056）。Li等（2016年）他指出，尽管在法国家庭中，胃底息肉（FGPs）较为突出，但所有先证者和许多家庭成员都因结肠大肠息肉而接受了结肠切除术。此外，作者还研究了另一个FAP家庭，这些家庭患有大量的FGP和结直肠息肉，其中受影响的个体在4至57岁之间接受了结肠切除术。所有5个受影响的成员都是APC启动子1B中c.-190G-A突变的杂合子（611731.0057）。来自澳大利亚家族的FGP的分析证实了种系启动子1B突变，并且还揭示了4个体细胞截短的APC突变，以估计的突变体等位基因频率为31％，12％，9％和8％存在。Li等（2016年） 提出APC单倍体功能不全是导致腺体息肉病的原因，而第二次APC命中可能是不典型增生的驱动因素，并提出涉及近端胃和胃腺癌息肉病的综合征是FAP表型谱的一部分。

修饰基因

Humar等（2000年）对FAP家族的130个成员进行了突变分析，显示出强烈的表型变异。在COX2（600262）编码和启动子区域中检测到的3种常见多态性均未与特定表型分离，并且COX2转录物的大小和数量均未显示与家庭成员的疾病表达有关。作者得出结论，COX2基因的种系改变不太可能解释FAP患者结肠外疾病的发展。

Plasilova等（2004年）对属于大型瑞士FAP的50个成员进行了基因分型，它们具有结肠外表现，涉及28个多态性标记，跨越1p36-p32区域的58.7 cM。使用两点连锁分析，他们没有发现证据表明存在结肠外FAP疾病的显性修饰位点。对该家族所有成员中的候选修饰基因MYH（604933）进行的突变分析仅在1个未受影响的成员和2个受影响的成员中鉴定了先前描述的V22M多态性。Plasilova等（2004）因此排除了1p36-p33区域作为修饰位点，而MYH作为结肠外疾病的修饰基因。

▼ 发病机理
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Hsu等（1983）发现加德纳综合征的息肉起源于多克隆，神经纤维瘤病（NF1；162200）和毛细血管上皮瘤（CTLD1；132700）中的肿瘤也是多克隆的。Rasheed等（1983）证明来自加德纳综合征和家族性息肉病患者的皮肤成纤维细胞对逆转录病毒诱导的转化和染色体非整倍性的敏感性增加。Chen等（1989年）得出的结论是，与正常人相比，具有FPC的人培养的皮肤成纤维细胞的体外寿命显着延长。

Boland等（1995年）对个体结肠直肠肿瘤的许多区域进行了微化定型，以确定在肿瘤发展过程中5q，17p和18q等位基因丢失的顺序和速度。在大肠肿瘤周围的正常组织中未发现等位基因丢失，但是在从正常结肠上皮向良性腺瘤过渡的第5q突然发生丢失，在从腺瘤向癌的过渡17p突然发生丢失，表明这些丢失在肿瘤进展中至关重要。在广泛的显微切割的良性腺瘤和癌中，等位基因的丢失是一致的。然而，在高度不典型增生，腺瘤和癌之间的过渡病变中发现了实质的等位基因异质性。Boland等（1995）结论认为5q（可能是APC）和17p（可能是p53）与克隆性肿瘤性扩张的突然发作有关。

众所周知，肿瘤起源于单克隆，起源于单个细胞及其后代中的一个或多个突变（Fialkow，1979）。Novelli等报道了矛盾的发现（1996年），他用Y染色体探针直接原位杂交来检查结肠腺瘤和来自FAP的XO / XY镶嵌个体的无关肠粘膜的克隆起源。在该患者中，小肠和大肠的隐窝都是克隆的，但至少有76％的微腺瘤起源于多克隆。尽管考虑了其他解释，例如分离的肿瘤的碰撞，Noveli等人（1996）认为结果最强烈地支持息肉的真正多克隆性质。

通过检查特定肿瘤中的DNA复制错误，Homfray等人（1998年）没有发现散发性结直肠肿瘤发病机理中APC突变之前发生错配修复缺陷的证据。作者得出结论，APC突变而不是基因组不稳定性是散发性肿瘤发生中的起始事件。

Lynch和Smyrk（1998）指出，相对大量的FAP减毒患者，在结肠发现病理之前先有多个基底腺息肉。

FAP中的类胶体药物的性质引起争议，支持和反对肿瘤起源。根据定义，赘生性增生是单克隆的，而反应过程起源于多克隆背景。Middleton等（2000年）通过评估X染色体失活的模式以计算克隆比，检查了11名女性FAP患者的25个软组织样本的克隆性。使用PCR扩增人雄激素受体基因（AR；313700）中与甲基化敏感的限制性酶切位点相邻的多态性CAG短串联重复序列（STR）。来自9位患者的21份样品为检测提供了信息。来自所有提供信息的病例的样本中位数为66％的克隆细胞。Middleton等（2000年） 结论是与FAP相关的类胶质瘤是真正的肿瘤。

Shih等（2001）发现小结直肠腺瘤隐窝顶部的增生细胞含有APC改变。相反，位于这些隐窝底部的细胞不包含APC改变，并且与上述转化细胞无克隆关系。这些发现暗示腺瘤性息肉的发展是通过“自上而下”的机制进行的。粘膜表层部分的遗传改变的细胞横向和向下扩散形成新的隐窝，这些隐窝首先连接到先前存在的正常隐窝，最后被替换。

Crabtree等人在回顾来自44位FAP个体的病理报告中（2001年）发现个体中腺瘤：隐窝比率与宏观腺瘤计数之间的相关性（r = 0.82，p小于0.001）。在微观水平上，单个结肠内的息肉密度没有明显变化。在进行电切术的年龄范围内，同胞之间的宏观腺瘤计数也没有发现与年龄相关的增加。作者得出的结论是，疾病严重程度的变化很可能是由不同的肿瘤起始率引起的，而不是由微观腺瘤到宏观腺瘤的进展差异引起的。腺瘤数目与年龄之间显然缺乏关联，表明大多数肿瘤可能是在患者生命中相对较早开始的。

霍尔斯顿等（2001年）全面审查了FAP个体表型变异的潜在机制。

另请参见611731中的“疾病中的APC基因功能” 。

▼ 人口遗传学
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在1973年建立并覆盖6个州和哥伦比亚特区的约翰霍普金斯医院结肠息肉病登记处，到1988年4月记录了98个Gardner综合征亲属和47个APC 亲属（Peutz-Jeghers综合征（175200）登记了19个亲属）

Burn等（1991年）估计在英格兰北部地区APC的患病率为2.29 x 10（-5）。Bisgaard等（1994）报告的结果基于全国丹麦的息肉病注册表，其中包括丹麦所有已知的FAP病例及其亲属。通过确定所有1920年至1949年之间出生的FAP患者，他们发现该疾病的发生频率为13,528人中的1人。到40岁时，遗传病例的疾病渗透率接近100％。通过直接方法发现的突变率为每代每百万配子9个突变，新突变体的比例估计为25％。发现15至29岁患者的适应度接近1，而30岁以上患者的适应度降低。从出生之日起的三十年中，体能增加了（从0.44增至0.71），这可能是因为治疗变得更加广泛和有效。当比斯加德等（1994） 我们使用这段时期的整体适应度0.87通过间接方法估算突变率，他们发现该值低于直接方法，即每代每百万配子5个突变。

Charames等（2008年）在一个加拿大大的门诺石病患者的APC启动子区域中发现了一个大杂合缺失，该成员与腺瘤性息肉病和结肠癌有关。该突变显示出导致APC等位基因的转录沉默。这些发现与该遗传分离人群的创始人效应相符。

▼ 历史
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Gardner（1972）讲述了Gardner综合征的发现。1947年，他在遗传学课程中就读于医学专业，当时他被引入犹他州大肠息肉病大家庭。这个家庭是Gardner（1951）报告息肉病的基础。他还研究了多个骨瘤并描述了常染色体显性遗传的模式，并说“作为一个假说，假定相同的基因会影响异常和息肉病和骨瘤（Gardner和Plenk，1952年）。在1950年至1953年期间，在同一家庭成员中观察到4种异常生长（多发性肠息肉，骨瘤，纤维瘤和皮脂囊肿）。稍后将描述类胶质瘤，牙齿异常，Vater壶腹癌和甲状腺癌。Smith（1958）观察到息肉病患者的皮肤样瘤和术后瘢痕，并命名为“ Gardner综合征”。

Gardner等（1982年）观察到加德纳综合征和家族性息肉病患者以及大肠癌中有多发性腺瘤风险的儿童所培养的淋巴细胞和成纤维细胞中随机染色体的大量随机丢失和获得过多。在17名患有多发性结肠息肉的患者和2名年龄分别为6岁和13，有加德纳综合征风险但尚未结直肠息肉的患者中观察到2号染色体的一致异质性，初步确定为缺失。在2例偶有离散性结直肠腺瘤的患者或18例无Gardner综合征或家族性息肉病的对照组中未发现异质性。受影响的2号染色体部分为2q14.3-q21.3。Fineman等（1984）对2例Gardner综合征和2例家族性息肉病患者外周血的有丝分裂染色体进行了高分辨率细胞遗传学研究；在2号染色体上未发现缺失（1983）也没有发现2号染色体的异常。

Luk和Baylin（1984）得出结论，鸟氨酸脱羧酶的活性（165640）可能是家族性息肉病基因型的有用标志物。多胺生物合成途径中的这种限速酶对于肠粘膜增殖至关重要。在13例家族性息肉病患者中的11例正常出现的结肠黏膜以及从这些患者活检的所有息肉中发现高水平的活性。来自异常增生性息肉的粘膜比非异常增生性息肉的粘膜显示出更高的平均鸟氨酸脱羧酶活性。在临床上未受影响的家族性息肉病患者的一级亲属中，观察到鸟氨酸脱羧酶活性的双峰分布。一个峰值为正常对照的平均值，另一个峰值为受影响患者出现的正常黏膜的平均值。Pandey等在40名丹麦家族性息肉病患者中发表了研究（1986）发现Gm3; 5; 13的频率增加。用这种方法无法区分这两个条件。

Tops等（1993年）描述了一个家庭，看似典型的常染色体显性结肠息肉病，与APC位点无关。

Stella等（1993年）报道了在2个亲戚中使用FAP变体形式的研究：结肠息肉的数量少且变化多端（从5到100），该疾病的进展比FAP的普通病例慢，其中结肠癌的发生率高。尽管肠道表现较早发作，但年龄要高一些。通过使用基因内和紧密连锁的标记进行连锁研究，将APC基因排除在突变位点之外。