DiGeorge综合征

DiGeorge综合征（DGS）包括由甲状旁腺发育不全，胸腺发育不全和心脏流出道缺陷引起的低钙血症。颈神经c迁移到咽弓和囊袋衍生物中的干扰可解释表型。大多数情况是由于删除了22q11.2号染色体（DiGeorge综合征染色体区域或DGCR）导致的。丢失了一些基因，包括以适当分布表达的推定转录因子TUPLE1。这种缺失可能表现为多种表型：Shprintzen或腔静脉面综合征（VCFS; 192430）; 鼻锥异常脸（或高尾综合症）；以及孤立的心脏流出道缺损，包括法洛四联症，大动脉截骨和主动脉弓间断。对于这些不同的演示，已经提出了集体缩写CATCH22。少数DGS病例在其他染色体上存在缺陷，特别是10p13（请参见601362）。在小鼠中，转基因Hox A3（Hox 1.5）的基因敲除产生的表型与DGS类似，而致畸子视黄酸和酒精也是如此。

DiGeorge综合征是由22q11.2号染色体的1.5-3.0 Mb杂合缺失引起的。TBX1基因的单倍型不足（602054）尤其是造成大多数身体畸形的原因。有证据表明，TBX1基因中的点突变也可导致该疾病。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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DiGeorge综合征在临床上与日本人描述为“淋巴结异常面部综合征”的疾病重叠（Kinouchi等，1976；Takao等，1980；Shimizu等，1984）），其中心血管表现是关注的焦点。锥周异常面综合症这一术语比较繁琐，并且具有使用胚胎学假设作为标题的缺点。与DiGeorge综合征婴儿时期的低T细胞和低钙血症表现以及Shprintzen综合征典型的颅面和lat畸形相比，对于那些心脏表现突出的患者，应使用Takao综合征。这3个表型可能出现在同一家族中，并且所有这3个类别的大多数情况都显示具有22q11缺失。这导致了威尔逊等（1993）提出首字母缩写“ CATCH22”（心脏异常/异常相，由于胸腺发育不全引起的T细胞缺陷，C裂，由于22q11缺失引起的甲状旁腺功能低下引起的血钙过低）作为具有常见遗传病因的患者的首字母缩写。Shprintzen（1994）反对将Divoorge异常与“心室颤动综合征”“混为一谈”，认为“没有有效的证据表明Velocardiofacial综合征在病因学上是异质的……而DiGeorge异常是已知的。” Hall（1993）引用了Driscoll等人的数据（1993年）表明，心面静脉综合征在病因学上是异质的。她说，“ ... 68％的Shprintzen综合征患者...已被确认具有22q11的缺失。”Shprintzen（1994）驳斥了她的说法，坚持可以准确地指出，在送往Driscoll实验室并被其他临床医生诊断为腔面面部综合征的患者中，有68％发现了缺失。Shprintzen（1994）说，在他的样本中，100％有缺失。

Burn（1999）是CATCH22的缩写的最初提出者之一，它回顾了术语的讨论。他认识到“ CATCH22”一词具有许多否定含义，实际上，该表型使用了不同的术语，并将继续如此。伯恩（Burn，1999）提出，对患有新生儿表现，尤其是胸腺发育不全和低钙血症的新生儿，应保留DiGeorge综合征一词，并且由于pa骨功能不全而将VCFS命名为鼻音为主的儿童。他还建议用“高尾综合症”代替“共面神经异常面”，并指出“ 22q11缺失综合症”一词是合理的。最后，伯恩（1999） 建议使用“ CATCH表型”而不是“ CATCH22”，并使用首字母缩写来代表心脏异常，T细胞缺陷，裂口和低钙血症。

▼ 临床特征
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DiGeorge综合征的特征是新生儿低钙血症，由于甲状旁腺的发育不全，可能表现为手足抽搐或癫痫发作，以及由于T细胞不足而容易感染。免疫缺陷是由胸腺发育不全或发育不全引起的。可以看到各种心脏畸形，特别是影响流出道。这些包括法洛氏四联症，B型间断主动脉弓，动脉干，右主动脉弓和右锁骨下动脉异常。在婴儿期，可能存在微棘皮症。耳朵通常位置不稳，耳廓异常折叠，垂直直径不足。见到具有短睑裂的圆锥形漏斗。已经描述了向上和向下倾斜的眼睛。短而短的嘴。在较大的孩子中，特征重叠于Shprintzen综合征（velocardifaface综合征），具有相当大的鼻子和方形鼻尖，以及与粘膜下或上颚over裂相关的鼻音过高。稍后出现的病例倾向于出现较轻的心脏缺陷，以室间隔缺损为常见。

身材矮小和轻度至中度学习困难易变是常见的。在少数成年人的心面部综合征中，已描述了多种精神疾病。这些包括偏执型精神分裂症和重度抑郁症。很少见到的临床特征包括甲状腺功能减退症，唇裂和耳聋。

Goodship等（1995）等人描述了具有完全相同的22q11.2缺失但临床表型有些不一致的单卵双胞胎兄弟。两对双胞胎的嘴巴都很小，鼻尖呈正方形，睑裂短，耳朵上部的螺旋状不足。双胞胎1有双侧发who，而双胞胎2有右侧发who。两个男孩的双侧脚趾4和5都弯曲，在双胞胎1中更明显。据说双胞胎只有一个胎盘，尽管没有记录详细检查的结果。双胞胎1重2,200克，双胞胎2重2,800克。Twin 1具有法洛四联症，该法洛在1岁时被修复。Twin 2的心血管系统正常。双胞胎1在24个月大时开始迈步，而他的兄弟则在13个月大时站立并在18个月稳定地行走。这些观察表明Goodship等（1995年），删除大小和修饰基因位点的差异不负责在CATCH22中观察到的所有表型差异。

文森特等（1999年）报道了22q11缺失的女性单卵双胞胎的情况。双胞胎具有DGS / VCFS的面部特征和免疫缺陷。但是，只有一名在第5天死亡的人患有心脏缺陷，该缺陷由间断的主动脉弓和室间隔缺损，动脉干和大动脉导管组成。作者指出，这是第四个报告，其中携带22q11缺失的单卵双胞胎之间的心脏状态存在差异。

威尔逊等（1992）在9个有2个或更多病例流出道心脏缺陷的家庭中寻找缺失。在5个家庭中，在所有受研究的受感染者以及3名受感染儿童的临床正常父亲中均检测到22号染色体缺失。该缺失从父母传给后代，并与心脏缺陷严重程度的增加有关。在父母正常且患病同胞具有解剖上相同的缺损的4个家庭中未发现缺失，推测是先天性心脏缺损的常染色体隐性形式。

Fokstuen等（1998年）使用D22S75 DGS区域探针通过荧光原位杂交分析了110例非选择性综合征或孤立的非家族性先天性心脏畸形患者。在51名（17.6％）综合征患者中有9名检测到22q11.2微缺失。其中五人来自母亲，四人来自父亲。59例先天性心脏缺损患者中，没有22q11.2缺失。Borgmann等人在对157例连续导管患者进行了研究，这些患者患有孤立的非综合征性心脏缺陷，以及25例心脏畸形和其他异常（其中10例已被临床诊断为DiGeorge综合征或腔静脉面部综合征）（1999）发现只有22q11.2微缺失在后一组。

Jawad等（2001年）研究人员对195位22q11号染色体缺失综合征患者进行了研究，发现外周血T细胞计数减少是普遍现象。在正常对照患者中，随着年龄的增长，变化的模式也出现在具有22q11.2染色体缺失综合征的患者中，尽管T细胞的下降受到抑制。在大多数年龄组中都可以观察到自身免疫性疾病，尽管疾病的类型根据年龄而有所不同。尽管感染很少危及生命，但在老年患者中也很常见。195名患者中有4名患风湿性关节炎的年龄在1.5至6岁之间。195例患者中有8例发病于1至8，特发性血小板减少性紫癜。自身免疫性溶血性贫血，牛皮癣，白癜风，肠炎，成年类风湿关节炎，

Kawame等（2001）报道了5名患者的染色体22q11.2缺失，其在27个月至16岁之间表现出格雷夫斯病，并提示格雷夫斯病可能是该疾病临床范围的一部分。

Bassett等（2005年）描述了78位22q11缺失综合征成人的表型特征，并确定了5％以上的患者中存在43种不同的特征。常见的特征包括智力障碍（92.3％），低血钙症（64％），pa异常（42％）和心血管异常（25.8％）。其他较不常见的特征包括肥胖（35％），甲状腺功能减退（20.5％），听力障碍（28％），胆石症（19％），脊柱侧弯（47％）和皮肤病学异常（严重痤疮23％；皮脂溢35） ％）。明显地，精神分裂症存在于22.6％的患者中。

Maalouf等（2004年）报道了一名非裔美国男性，由于22号染色体的微缺失而被诊断出甲状旁腺发育不全，年龄32岁。症状性低钙血症直到14岁时才开始发展，也就是针对一般性强直阵挛性癫痫发作开始抗惊厥治疗后几周。由于出现症状性低钙血症的时机，可以推测该患者患有抗惊厥药引起的低钙血症，并进行了18年的诊断。首先怀疑是22q11染色体缺失综合征，年龄为32岁。通过荧光原位杂交分析证实了诊断。该病例强调了这种先天性甲状旁腺功能低下的临床表现。

Kousseff（1984）描述了3个同胞同伴的men骨脑膜膨出综合症，圆锥锥性心脏缺损，单侧肾发育不全（1个同胞），低位和后倾的耳朵，逆行和低位后发际线的短颈。Kousseff（1984）提出常染色体隐性遗传。Toriello等（1985年）报道了一个类似的孤立病例，并将其命名为库塞夫综合症。Forrester等（2002）重新研究了库塞夫（1984）报告的家庭并在先证者，其已故兄弟和父亲中发现22q11-q13缺失。先证者有脊柱裂，脑积水分叉、,裂，身材矮小，认知障碍，以及典型的颅面面部综合征，包括低位和发育不良的耳朵，鼻基宽，鼻翼狭窄和逆行。他的哥哥在2周龄时死于脊髓膜脑膜膨出，脑积水，大血管移位和单侧肾发育不全，他的姐姐在22天龄时死于脊髓膜脑膜膨出，截肢动脉，低血钙和缺乏胸腺和肝的尸检结果。甲状旁腺，与DiGeorge异常一致。

Maclean等（2004年）报道了2例Kousseff综合征无关患者，其中1例具有22q11.2缺失，另一例没有。第一个是一名四岁女孩，有骨髓脑膜膨出，法洛氏四联症，小头畸形，脑积水，胼胝体发育不全和中度发育迟缓，其FISH测试染色体正常22q11.2，且未表现出面部VCFS的表型。第二例患者是一名男婴，死于10天，其大骨髓脑膜膨出，脑积水，Arnold-Chiari畸形，房间隔缺损，房室间隔缺损，B型主动脉弓中断，低钙血症和疑似十二指肠狭窄；FISH测试显示22q11.2微缺失。Maclean等（2004年） 得出结论，库塞夫综合症是遗传异质性的独特临床实体。

Kujat等（2006年）报道，在22q11.2微缺失的6例患者中，有5例（83％）患有肾异常，包括肾发育不良，肾积水和单侧肾发育不全。

罗宾等（2006）回顾了临床数据，包括21例伴有缺失22q11.2的多菌核患者的脑成像以及文献中的11例患者。作者发现，皮质畸形由严重程度不同和不对称性频繁且伴有右半球显着性的易位性的周壁多小神经质细胞组成（p = 0.008）。

福布斯等（2007年）报道了连续90例确诊为22q11.2缺失综合征的患者的眼部特征。胚胎后毒素占49％，视网膜血管曲折占34％，眼睑罩盖占20％，斜视占18％，上睑下垂占4％，弱视4％，视神经倾斜1％。

Sundaram等（2007年）描述了2例22q11.2缺失的患者，这些患者没有子宫并且没有单侧肾发育不全。1例患者还出现轻度发育迟缓，甲状旁腺功能低下和精神病症状。另一例患者的上颚弓高，鼻球根尖，双尖瓣主动脉瓣，身材矮小和原发性闭经。Sundaram等（2007）建议苗勒氏或子宫/阴道发育不全被纳入22q11.2缺失综合征的临床范围。Scheuerle（2008）报告了一个14岁的拉丁美洲女孩，患有22q11.2缺失综合征，被发现具有单侧肾发育不全，子宫双侧子宫重复子宫颈，以及带有血红球菌的不全阴道处女膜。

Binenbaum等（2008年）报告了4个男孩和3个女孩的22q11.2缺失综合症，其中5个患有双侧巩膜炎。其他眼部检查结果包括：除盲肠膨出5眼，小眼症1眼，严重的前节发育不全1眼，双眼虹膜角膜粘连1例。Binenbaum等（2008）建议染色体22q11.2的一个遗传基因座可能参与前段胚胎发生，并且巩膜炎应该被添加到22q11.2缺失综合症的临床表现。

Cheung等（2014年）使用逻辑回归模型研究了149名22q11.2缺失综合征成年人的智力障碍严重程度的潜在预测因素，包括新生儿低血钙，新生儿惊厥和复杂的先天性心脏病，其中10名患有中度至重度智力障碍。该模型具有高度显着性（p小于0.0001），表明新生儿惊厥（p = 0.0018）和新生儿低钙血症（p = 0.047）是更严重的智力残疾水平的重要预测指标。不论智力水平如何，整个样本中新生儿癫痫发作均与低钙血症显着相关。

▼ 生化特征
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甲状旁腺功能低下引起的低钙血症是关键的生化特征，可能严重到有症状。尽管成年期甲状旁腺功能低下可能会因输注乙二胺丁二酸二钠（EDTA）而暴露，但通常会解决这种情况（Gidding等，1988）。

Gidding等的患者（1988）曾分离出圆锥瓣膜心脏缺损，尽管基线电离钙和中分子甲状旁腺激素水平正常，但她仍未能适当地增加低分子甲状旁腺激素的分泌。他们推测，这种潜在的甲状旁腺功能低下（LHP）和圆锥瓣膜性心脏缺损的结合应包括在DiGeorge异常的临床范围内。确实，这名妇女的第四个孩子死于DiGeorge异常。Gidding等人的报告发表七年后（1988），Cuneo等（1997）对LHP的索引患者进行了重新研究，并评估了其家族的3代患者的甲状旁腺功能不全，心脏异常和del22q11。在6个亲戚中发现了缺失，其中3个患有圆锥锥性心脏缺陷，3个患有结构正常的心脏。他们发现明显的跨代非心脏表型变异，包括学习困难，面部畸形和精神病。观察到与del22（q11）相关的甲状旁腺功能异常，范围从低钙血性甲状旁腺功能低下到正常血钙异常，基础完整甲状旁腺激素水平异常低。此外，在7年前的索引患者中发现的LPH已演变为坦率的低血钙性甲状旁腺功能低下。

▼ 其他功能
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胸腺功能的缺乏导致T细胞的缺乏，这可以通过测量CD4细胞的比例来证实（Wilson等，1993）。甲状旁腺的免疫组织化学分析显示甲状腺降钙素免疫反应性细胞（C细胞）缺乏（Palacios等，1993）。

Levy等（1997年）指出，DGS患者的10％至25％的父母表现出22q11缺失，但几乎没有症状。作者描述了2名女性患者，这些患者携带22q11微缺失，表现为特发性血小板减少性紫癜。他们两个都有典型DGS表现的孩子。胸腺功能缺陷使DGS患者易患自身免疫性疾病的可能性增加。

Evers等（2006年）报道了一个52岁的男人，其22q11.2缺失。小时候，他表现出学习障碍和行为问题。他年轻时表现出侵略性爆发，冷漠，回声，坚持不懈和精神病特征，包括妄想和幻觉，因此需要在精神病院进行长期护理。从那以后，他表现出攻击性行为，停药期和与痴呆症相一致的进行性认知下降，尤其是从36岁开始。一个受影响的自闭症姐妹也有删除。

▼ 遗传
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DiGeorge综合征通常是散发性的，是由22号染色体上的从头缺失引起的。一系列长期报告已经认识到在多个家庭成员中由于这种缺失而导致的可变特征，其可变表型表现为常染色体显性遗传（Steele等，1972）。；Raatikka等，1981；Atkin等，1982；Rohn等，1984；Keppen等，1988；Stevens等，1990）。史蒂文斯等（1990）建议，这类家族性病例应被认为是腔心面综合征。Strong（1968）描述了可变表型在DGS认可之前。那个家庭的母亲患了精神病。Wilson等报道了第一个显着谱系，其中明显的临床变异性与22q11缺失的显性遗传有关（1991）；母亲具有典型的畸形特征。在3个受影响的后代中，有1个主动脉缩窄，1个室间隔缺损和1个DGS。威尔逊等（1991）发现基于家族性流出道缺损确定的9个家庭中有5个具有22q11缺失。在这些受影响的家庭成员中，有明显的在DGS中常见的轻微畸形特征。

Carelle-Calmels等（2009年）指出，删除22q11.2导致DGS或VCFS通常是零星的，但是据报道在这些综合征的患者中有6％到28％遗传了22q11.2。他们对患有DGS（或VCFS）的女孩的父母进行了细胞遗传学研究，该女孩的22q11.2缺失，并且在未受影响的父亲中发现了两个22q11.2区域的意外重排。他在22号染色体的一个拷贝上进行了22q11.2缺失，而在22号染色体的另一个拷贝上进行了对等22q11.2复制（请参见608363），通过定量显示了与父亲正常表型相符的遗传补偿。位于与22q11缺失综合征相关的遗传区域内的基因的表达分析。Carelle-Calmels等（2009年） 指出，这一发现对遗传咨询有影响。

Delio等（2013年）对22q11缺失综合征影响家庭的389个DNA样本进行了基因分型。共有22个qq11缺失的219位（56％）患者具有母亲起源，而从头缺失的170位（44％）具有父源，这在统计学上代表了母亲的起源偏倚（p = 0.0151）。结合许多较小的先前研究，有465（57％）个人具有母亲起源，而有345个（43％）人具有父亲起源，与父亲起源相比，母亲的比率为1.35或增加了35％（p = 0.000028）。在从头开始缺失22q11.2的1,892位先证者中，受孕时的平均产妇年龄为29.5，与11个国家的总人口数据相似。有趣的是，22q11.2地区的女性重组率是男性的1.6到1.7倍，

▼ 细胞遗传学
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De la Chapelle等（1981）提出DiGeorge综合征可能是由于22号染色体上的缺失或20p的部分重复，这是基于在20; 22易位家庭中发现的。具体来说，他们在1个家庭的4个成员中观察到DGS，并证明了22pter-q11和20p复制的单体性。他们的解释是DGS可能是由22q11的单倍体引起的，这一点得到了Kelley等人的证实（1982）在3名22q11-qter易位到其他染色体的患者中。

Greenberg等（1984年）观察到部分不平衡，由于不平衡的4; 22易位在一个2个月大的1型截肢男性和DGS特征的男性中。无症状的母亲表现出部分T细胞缺乏和相同的不平衡移位，伴有近端22q11缺失。

Augusseau等（1986）观察到了喙突，微逆行，严重的主动脉缩窄伴左主动脉发育不良，E形花结减少和轻度新生儿低钙血症。在临床上正常的母亲和母亲的姨妈中也存在同样的易位。后者因超声检查发现心脏和其他畸形而第四次流产。在分析缺失片段中表达的序列时，已证明这种易位很重要。

随着改进技术的发展，人们对22q11缺失重要性的认识也不断提高。Greenberg等（1988）发现DGS的27例中有5例染色体异常，其中3例22q11缺失，尽管其中只有1例是间质性缺失。

威尔逊等（1992年）报道了36例DGS中的30例有高分辨率的条带（每个单倍体组超过850条带），并证实了9例间质性缺失。所有其他情况显然都是正常的。使用分子剂量分析和从缺失区域内分离的探针进行荧光原位杂交，发现22例核型正常的病例中有21例缺失（Carey等，1992），在连续的35例病例中，共有33例缺失。Driscoll等（1992）也发现在所有研究的14例分子水平上的缺失。

尽管90％的DGS病例现在可归因于22q11缺失，但已鉴定出其他染色体缺陷。在格林伯格等人的报告中（1988年），有1例DGS带有del10p13，1例带有18q21.33缺失。福岛等（1992）发现了一个女婴，其4q21.3-q25缺失与主动脉弓，VSD，ASD和PDA的中断有关；手术中T细胞缺乏和小胸腺；胼胝体缺失; 和变形特征。在这种情况下，应考虑亚显微缺失22q11的可能性，尽管很明显，推测为DGS基础的神经c迁移的干扰可能是由于分子水平上的几个明显缺陷引起的。

Pinto-Escalante等（1998年）描述了一个早产的男婴，患有22号染色体的马赛克单体性。他的面部外观与DiGeorge综合征相似。还出现高渗性，主要关节的伸展受限以及所有手指的屈曲挛缩。他们发现先前有22例单胞胎的报道，其中6例，其中3例为非马赛克的，3例为马赛克。这些患者的异常差异很大。但是，最常见的异常是面部和关节。

Gottlieb等（1998）通过杂合性测试和荧光原位杂交分析，确定了5位DiGeorge综合征患者10号染色体上缺失的位置和程度。结果不支持在这5名患者的10p上存在一个通常删除的区域。相反，他们建议删除10p上超过1个区域可能与DGS表型有关。此外，患者的表型特征与缺失程度之间没有明显的相关性。缺失最大的患者表现出较不严重的表型之一。作者评论说，缺失的大小和表型之间也没有相关性，而且在22号染色体上也有缺失，这可能是单倍功能障碍的特征。

▼ 测绘
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现在已经在关键区域鉴定了一系列的多态性标记和一些表达的序列（Fibison和Emanuel，1987；Fibison等，1990；Scambler等，1990）。该删除位于断点临界区的近侧（151410）。DGS对应到22q11的详细信息位于此条目的分子遗传学和细胞遗传学部分。

Galili等（1997年）记录了小鼠16号染色体上150 kb区域与22q11.2部分（在DiGeorge综合征和VCFS中最常删除）之间的同源性。他们确定了7个基因，所有这些基因都在小鼠早期的胚胎中转录。

Henwood等人在2个来自近亲家庭的DiGeorge综合征表型的儿童中，在22q11.2和10p14-p13处的缺失分析未发现任何异常（2001）进行了微卫星分析。受影响的孩子在22q11.2区域内的3个标记处是纯合子，这些标记是NLJH1，D22S941和D22S944处的标记。未受影响的同胞和未受影响的亲本在这些标记处是杂合的。随后还发现了一个似乎未受影响的孩子，在这些基因座上的标记是纯合的。Henwood等（2001），但是，指出非渗透可能。

▼ 分子遗传学
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在通常删除的区域中已经鉴定了几种表达的序列。奥布里等（1993）已经鉴定出锌指基因ZNF74，和Halford等人（1993）报道了表达的序列T10。Halford等人报道了基因TUPLE1（分裂基因1的TUP样增强子；600237）（1993）是该综合症的主要特征的有吸引力的候选人。该推定的转录因子显示出与酵母转录因子TUP和果蝇分裂增强子的同源性。它包含4个WD40结构域，并显示了在心脏流出道以及面部和上胸部的神经c衍生方面在发育的关键时期表达的证据。该基因定位在关键的DiGeorge区，但并未被Augusseau等人描述的易位转位点破坏（1986）。

Augusseau等（1986年）描述了患有“部分” DGS的患者（ADU）。她患有畸形棘突，微性逆行，主动脉缩窄，左主动脉发育不良，E形花结减少和新生儿轻度低钙血症。明显平衡的易位涉及2号和22号染色体：t（2; 22）（q14; q11）。她的母亲（VDU）也有同样的易位。原始文件报道VDU没有DGS的功能。但是，Budarf等（1995年）观察到，随后的出版物称VDU轻度受鼻音增高，微念头畸形和T4 / T8比率倒置的影响，这些都是VCFS和DGS中的特征。Budarf等人在ADU中的DGS表型，在VDU中的VCFS表型以及22号染色体的平衡易位（1995）克隆易位，对包含断点的区域进行测序，并分析DNA序列以进行转录本鉴定。鉴定了被重排破坏的基因。他们的分析表明，在t（2; 22）断点区域的相对链上至少有2个转录本。断点破坏了这些基因之一的预测ORF，在易位连接处缺失了11个核苷酸。额外的荧光原位杂交研究和Southern印迹分析表明DGS / VCFS的22号染色体缺失阳性患者中的缺失包括t（2; 22）断点处的两个转录本。支持这些推定基因中的任何一个在DGS的病因中具有重要意义的证据可能来自确定所有缺失的患者是否对这些基因座是半合子的，以及在具有DGS特征的非缺失患者中是否可检测到这些基因的突变。缺乏这样的证据，易位的可能性仍然是易位将基因座控制区与其靶基因分开或产生定位效应。有人认为这与常染色体性逆转和Campomicic发育不良有关的易位（CMPD;114290），其中几个引起疾病的易位转折点定位了SOX9基因的50 kb或更多的5个引物（608160）。

Bartsch等（2003年）使用细胞遗传学方法和分析方法研究了295例疑似DiGeorge / velocardifafcial综合征的患者。他们确定了58个受试者的22q11缺失，而没有一个受试者的10p缺失。常见的缺失存在于52位受试者中，近端缺失存在于5位，非典型近端缺失归因于1位； 22位易位（2003年）建议智力和/或行为结果可能比近端22q11缺失更好。

Demczuk等（1995年）指出存在DGS，VCFS和孤立的锥周性心脏病中22q11.2缺失的强烈趋势是母亲起源的。根据他们22例可以确定父母出身的案例的经验，结合文献的最新结果，发现24例是母亲出身的，8例是父亲出身的，其发生率小于0.01。

Demczuk等（1995）报道了在DGCR中编码和编码潜在粘附受体蛋白（600594）的基因的分离和克隆。他们将基因指定为DGCR2，并建议DGCR1作为TUPLE1基因的符号。

Pizzuti等（1996）描述了果蝇“ 杂乱的 ”基因（601225）的人类同源物的克隆和组织表达，该基因是建立蝇胚区段所需的基因。该基因的3个主要非翻译区域位于DGS关键区域内，并在DGS患者中被发现缺失。作者指出，该基因可能与DGS的发病机制有关。

Demczuk等（1996年）描述了从DGS关键区域克隆一个基因，他们将其称为DGCR6（601279）。由该基因编码的推定蛋白与果蝇性腺性果蝇蛋白（gdl）和人层粘连蛋白的γ-1链（150290）同源，后者对应到1q31号染色体。

Edelmann等（1999）从VCFS / DGS患者开发了仓鼠-人体细胞杂交细胞系，并通过在22q11上使用带有16种有序遗传标记的单倍型分析显示，断点发生在相似的低拷贝重复序列中，称为LCR22。提出了模型以解释LCR22如何介导不同的同源重组事件，从而产生许多与先天性异常疾病相关的重排。

Shaikh等（2000年）完成了对3-Mb通常缺失区域（TDR）的测序，并确定了其中的4个LCR。尽管LCR在共享模块的内容和组织上有所不同，但它们之间的公共模块彼此共享97％到98％的序列同一性。在3名DGS / VCFS患者中，从变异缺失中重新排列的连接片段的序列分析表明LCR直接参与了22q11.2缺失的形成。FISH对非人类灵长类动物的分析表明，产生LCR巢的复制事件可能发生在至少20至2500万年前。

Stalmans等（2003）报告说，不存在VEGF的164个氨基酸的同种型的（VEGF164;参见192240），则只有一个结合神经毡蛋白-1（602069中的那些患者的22q11微缺失发现的小鼠让人想起），导致出生缺陷。出生与血管缺陷的密切相关表明，血管发育不全可能在病因上促成出生缺陷。Vegf与Tbx1相互作用，因为在Vegf164缺陷的胚胎中Tbx1表达降低，而敲低的Vegf水平增强了斑马鱼Tbx1敲低诱导的咽弓动脉缺损。此外，初步证据表明，Vegf启动子单倍型与del22q11个体中心血管出生缺陷的风险增加有关。Stalmans等（2003）得出结论，小鼠，鱼类和人类的遗传数据表明，VEGF是del22q11综合征中心血管先天缺陷的修饰因子。

Baldini（2002）回顾了DiGeorge综合征的分子基础，特别着重于小鼠模型和TBX1在咽弓发育中的作用。

八木等（2003）在来自10个家庭的13名22q11.2综合征表型但在22q11.2中没有可检测到的缺失的患者中筛选了TBX1编码序列的突变。他们在2名无关患者中发现了TBX1的3个突变：在偶发性锥周异常面综合症/心动面面部综合征中发现1个突变，在偶发性DiGeorge综合征中发现第二个突变（602054.0002）。在一个患有锥鼻异常面综合征/心动面面部综合征的家庭的3名患者中发现了第三个突变。八木等人的发现（2003年）表明TBX1突变是22q11.2综合征的5种主要表型的原因，即异常相（冠脉面异常），心脏缺陷，胸腺发育不全，left裂，咽喉功能不全和甲状旁腺功能低下血症。这些突变似乎并不与典型的智力低下有关，这种智力低下是在22q11.2综合征缺失形式患者中常见的。

Saitta等（2004年）追踪了在20个信息丰富的3代DiGeorge或腔静脉面部综合征的3代家庭中，新生3 Mb缺失侧翼的祖父母起源。侧翼区域的单倍型重建显示同源物之间的近端染色体间交换数量出乎意料地高，发生在20个家族中的19个家族中，而这些先证者中的正常染色体22在15个信息丰富的基因组中有2个显示染色体间交换，这一速率与遗传距离一致。用MLH1抗体进行的免疫染色显示，在75％的受试人类精母细胞中，减数分裂交换位于22q染色体的远端区域，也反映了遗传图谱。先证者性别或父母年龄对交叉频率没有影响，在65 de novo 3-Mb缺失中的父母起源研究没有偏倚。不像威廉姆斯综合症（194050），FISH分析显示22q11缺失患者的22组父母或DGS / VCFS表型的8例未缺失患者的父母中没有LCR引起的染色体倒置。Saitta等（2004）得出结论，在受影响的第22号染色体的近端区域中，减数分裂I期间明显的异常染色体间交换事件是这些缺失的可能病因。由于这种类型的交换比22q11缺失发生的频率要多于7q11、15q11、17p11和17q11的缺失，因此他们提出22号染色体的减数分裂行为存在差异。

Fernandez等（2005年）发现通过FISH分析诊断出的55例22q11.2缺失综合征的指数患者中有7例（13％）已经遗传了缺失；索引患者中有2位同胞同居，并已从其共同母亲那里删除。使用分子技术表征缺失的大小，作者发现5个家族中的3个具有较小的1.5-2-Mb缺失，而2个家族的3-Mb缺失则较大。无法确定1个家庭中的缺失大小。研究结果表明，小缺失在家族遗传中可能比大缺失更为普遍。尽管两组患者的临床严重程度没有差异，但Fernandez等人（2005年） 假定较小的缺失可能比较大的缺失具有更高的繁殖力。

Paylor等（2006年）在VCFS 的母亲和2个儿子的TBX1基因（602054.0004）中发现了23 bp的杂合缺失。母亲也患有严重的抑郁症（608516），并且其中的一个儿子被诊断出患有阿斯伯格综合症（Asperger syndrome）（参见例如608638和209850）。Paylor等（2006年）表明TBX1基因是VCFS和DiGeorge综合征患者精神疾病的候选者。

Kaminsky等（2011年）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15749份细胞基因组阵列国际标准病例和10118份已发表的对照，重点研究了涉及14个拷贝数变异区域的重复缺失和重复。与对照组相比，在病例中明显缺失了14个缺失和7个重复，提供了临床诊断为致病性。在93例病例中发现了22q11.2缺失，而ap值为9.15 x 10（-21）和169例病例中的1例没有频率。

▼ 基因型/表型的相关性
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DiGeorge综合征患者的COMT基因是半合子的（116790）。Shashi等人对21位7至16岁的非精神病性DiGeorge综合征患者进行了研究（2006）发现那些携带COMT V158M多态性（116790.0001）的等位基因，导致前额叶皮质中多巴胺的增加，在一般认知能力的测试和在具体的前额叶认知测试中的表现都优于那些具有COMT V158M多态性的等位基因。val等位基因。Glaser等（2006年）在34名22q11.2缺失综合征的儿童和年轻人中测试了执行功能，智商和记忆力的指标（val158为14个半合子，met158为30个）。在测量执行功能的方法上，半合半合和半合半合参与者之间没有发现显着差异。两组在全面，表现，语言智商或语言和视觉记忆方面没有差异。Glaser等（2006年）表明，COMT基因多态性对22q11.2缺失综合征的执行功能影响很小，或者根本没有影响。

Lopez-Rivera等（2017）对2个队列的结构变异进行了全基因组搜索：2,080例先天性肾脏和泌尿道异常患者以及22,094例对照。对另外586名先天性肾脏异常患者的样本进行了外显子组和靶向重测序。在斑马鱼和小鼠中也进行了功能研究。Lopez-Rivera等（2017）在1％的先天性肾脏异常患者和0.01％的人口对照中发现22q11.2染色体杂合缺失（OR = 81.5，p = 4.5 x 10（-14））。DiGeorge综合征是肾脏疾病的主要驱动因素，是一个包含9个基因的370kb区域。在斑马鱼胚胎中，snap29（604202），aifm3（617298）诱导的功能丧失），而crkl（602007）导致肾功能不全；单独的crkl损失就足以引起缺陷。586例先天性泌尿系统异常患者中有5例在CRKL中新近发现了杂合蛋白改变变体，包括一个提前终止密码子。小鼠模型中Crk1的失活诱导了发育缺陷，类似于先天性泌尿系统异常患者中观察到的缺陷。Lopez-Rivera等（2017）得出结论，22q11.2基因座中370 kb的反复缺失是DiGeorge综合征以及偶发性先天性肾脏和泌尿系统异常的肾脏缺陷的驱动因素。在该基因座的9个基因中，SNAP29，AIFM3和CRKL似乎对表型至关重要，CRKL的单倍功能不足已成为主要的基因驱动因素。

▼ 异质性
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DiGeorge综合征与至少2个甚至更多的染色体位置的关联强烈表明，几个基因参与了神经rest细胞的迁移及其随后在不同位点的固定和分化的控制。Chisaka和Capecchi（1991）在小鼠中描述了Hox A3（1.5）的敲除，产生了DGS的隐性表型。该基因定位于人类染色体7，该染色体尚未与人类综合症的起因有关。

表型差异很大的一种解释是需要超过1个基因缺陷才能产生严重的变异。因此，例如，可能需要受损的信号和受体来产生完整的表型。环境因素也可能起附加作用。在有胎儿酒精综合症临床证据的儿童中已描述了DGS的特征。Ammann等（1982）在有免疫缺陷的转诊人群中发现了4名儿童，他们的血钙过低且副激素水平降低，并且T细胞花环的形成介于9％和50％之间（正常超过65％）。所有4例患者的心血管病变均与DGS相容；VSD分别伴有右主动脉弓，动脉干和肺动脉狭窄，锁骨下动脉异常和肺动脉瓣狭窄。其中两个孩子在直接检查时胸腺缺失。酒精可能直接破坏了神经rest的迁移或暴露出遗传易感性。在Lammer等人报道的一系列暴露于致畸原异维A酸（维生素A）的怀孕中（1985）对21名畸形婴儿进行了调查；8例有圆锥瓣膜缺损或主动脉弓畸形，6例有小眼痛，3例有left裂，7例有胸腺缺陷。这些孩子中有几个会满足DGS的诊断标准。同样，尽管侮辱与基因型之间相互作用的可能性仍然存在，但这种环境挑战可能正暴露出与22q11缺失所削弱的相同的易感发展途径。

▼ 诊断
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患有严重心脏流出道缺陷或反复感染史的人的面部畸形应引起怀疑。在婴儿期，低钙血症是一个特征性特征，尽管这可能是间歇性的，并在第一年内有解决的趋势。免疫学评估依赖于胸部X射线照相术来检测胸腺影，这是众所周知的一项不可靠的研究，尤其是在压力大的婴儿中，并且测量白细胞CD4阳性子集。随着分子细胞遗传学的飞速发展，现在的选择研究是一种标准的染色体核型，以排除主要的重排和荧光原位杂交，该探针使用来自缺失区段的探针，优选靠近易位转位点的探针。如果无法获得核型的细胞悬浮液或新鲜血液，则可以使用该区域的一系列高变探针寻求等位基因的丢失。应筛选父母的携带者身份。

▼ 临床管理
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钙补充剂和1,25-胆钙化固醇可能需要治疗低血钙症。胸腺移植已被采用，尽管这很难评估，因为儿童往往随着年龄的增长而改善。接受大手术的任何患病儿童应提供放射血，以避免移植物抗宿主病（GVHD;参见614395），直到证明具有免疫能力为止。裂口可能是粘液下的，应该寻求治疗。可能需要言语治疗和其他教育帮助。心脏缺陷是临床治疗的重点。早期超声心动图检查对于任何其他具有诊断特征的儿童来说都是必不可少的。

Markert等（1999年）通过同种异体出生后的胸腺组织移植治疗了5名完全DiGeorge综合征的婴儿。他们都严重降低了T细胞功能。他们的外周血单核细胞对有丝分裂原没有反应。胸腺组织移植后，有4例患者出现了对有丝分裂原的T细胞增殖反应。即使在单倍型完全不匹配的情况下，也未检测到移植物抗宿主病或移植物排斥反应。其中2例患者分别在移植后11个月和5。5年存活，免疫功能得以恢复。3例患者死于与移植无关的感染或异常。作者得出的结论是，早期胸腺移植（在感染性并发症发生之前）可能会促进完全DiGeorge综合征的成功免疫重建。

▼ 发病机理
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通过分析头部轮廓照片，Molsted等（2010年）发现与对照组相比，33例22q11.2号染色体缺失综合征患者的蝶鞍形态异常频率增加，其中30例患有咽喉功能不全或or异常。患者显示大部分在背侧后半部出现偏差，与对照组相比，患者的颅底角增加。Molsted等（2010）指出，颅底和蝶鞍形态异常应被认为是颅骨畸形。考虑到该疾病的主要特征是pa异常，胸腺发育不全，甲状腺功能减退和心脏缺陷，Molsted等的发现（2010年） 提示神经c发育领域的缺陷，包括心脏的甲状腺，胸腺和圆锥间隔。

▼ 人口遗传学
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在英格兰北部地区的一项初步人口研究显示，该地区每年的出生人口为40,000，发现9例病例于1993年出生，具有22q11缺失，具有新生儿特征。其中之一是家族，无症状携带者父亲。总体出生率似乎至少为4,000分之一（Burn等，1995）。Goodship等（1998）展示了来自同一健康地区的预期患病率数据。由于约22％的22q11缺失患者有心脏异常，因此，筛查了1994年和1995年出生并转诊至北部（英国）遗传学服务中心的所有患有先天性心脏病的婴儿，以筛查22q11缺失。重大先天性心脏病定义为主要的结构畸形或需要早期侵入性调查或干预的疾病。包括在此期间出生的没有明显心脏畸形的其他病例，其中由临床遗传学家诊断为22q11缺失。在69,129例活产婴儿中，有207例患有先天性心脏病。其中170项进行了荧光原位杂交分析。其中五个删除了22q11。在第11天突然死亡后，在尸检中诊断出一名B型主动脉弓中断，室间隔缺损和22q11缺失的婴儿。根据喉网和低钙血症，畸形和鼻音畸形分别诊断出另外三名婴儿。这些数据中的最低出生率是每100,000例活产中13例，这使22q11缺失成为仅次于唐氏综合症的先天性心脏病的第二大常见原因。

Botto等（2003年）在1994年至1999年间在佐治亚州亚特兰大出生的婴儿中鉴定出43名经实验室确认的22q11.2缺失的儿童。总体患病率为5,950例婴儿中的1例，白人中6,000例中有1例，6,5,000例中有1例。 ，黑人和亚洲人，而西班牙裔则占3,800分之一。受影响最大的儿童（81％）患有心脏缺陷，最常见的是锥周缺陷。其他常见特征包括胸腺缺失（28％），中枢神经系统异常（12％）和肾异常（12％）。Botto等（2003年）估计美国每年至少有700名22q11.2缺失综合征婴儿出生。

▼ 动物模型
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Lindsay等（1999年）使用Cre-loxP染色体工程技术创建了DiGeorge综合征的动物模型，以删除与人类22q11染色体同源的一部分小鼠16B染色体。出生时，杂合缺失的小鼠以预期的孟德尔比率恢复，但没有恢复纯合缺失的小鼠。在生命的第一天存活下来的缺失小鼠是有活力的，可育的并且正常生长。于产后18.5天检查42个缺失的胚胎；他们中的26％有心血管异常。最常见的异常（发现于6个胚胎中）是食管后右锁骨下动脉，起源于降主动脉，背侧至左锁骨下动脉的出现。在检查56只成年小鼠后，他们发现18％的小鼠患有心血管异常。Lindsay等（1999）追溯这些异常的胚胎学起源到第四咽弓动脉的发育不良。与患有DiGeorge综合征的患者不同，缺失的小鼠的钙，磷和甲状旁腺激素水平正常，B和T细胞百分比正常。胸腺大小正常。此外，没有删除的小鼠有left裂或大pa异常。Lindsay等（1999）使用携带被删除的区域的重复的染色体在基因上补充了删除。遗传互补纠正了心脏缺陷，表明它们是由缺失区域内基因剂量的减少引起的。

Puech等（2000）使用Cre介导的重组LoxP位点在胚胎干细胞和小鼠中产生了550kb的缺失，涵盖了27个基因中的16个，这些基因已经在小鼠16号染色体相应区域的22q11的1.5 Mb区域中发现。这种缺失的杂合小鼠是正常的，没有表现出心血管异常。

Lindsay等（2001年）使用染色体工程和P1人工染色体转基因的组合来定位该基因在小鼠16号染色体单倍体不足中，这导致Lindsay等人描述的心血管表型（1999）。Lindsay等（2001）显示，Tbx1（602054），T框转录因子家族的成员，对于咽弓动脉以基因剂量依赖性方式正常发育是必需的。删除1份Tbx1会影响第四条咽弓动脉的发育，而纯合突变会严重破坏整个咽弓动脉系统。Lindsay等（2001年）结论认为，Tbx1的单倍剂量不足足以在小鼠中产生DiGeorge综合征表型的至少一种重要成分。他们的数据证明了小鼠适合进行微缺失综合症的遗传解剖。

Jerome和Papaioannou（2001）研究了Tbx1基因在DiGeorge综合征表型病因中的潜在作用。该基因编码T框家族的转录因子，定位于22q11。他们在小鼠中产生了Tbx1基因的无效突变，发现该突变的杂合子具有很高的心脏流出道异常发生率，因此是人类综合症的主要异常之一。此外，Tbx1-/-小鼠表现出广泛的发育异常，涵盖了几乎所有常见的DGS / VCFS特征，包括胸腺和甲状旁腺发育不全，心脏流出道异常，面部结构异常，椎骨异常和c裂。根据小鼠的这种表型，Jerome和Papaioannou（2001） 有人认为TBX1是DGS / VCFS的病因。

为了研究VCFS / DGS的病因，Merscher等人（2001年）使用Cre-loxP策略生成半合子小鼠，缺失1.5 Mb，相当于VCFS / DGS患者的22q11缺失。这些小鼠表现出明显的围产期致死率，并有锥鼻和甲状旁腺缺陷。可通过含有TBX1基因的人BAC来部分修复圆锥锥缺损。Tbx1无效突变的杂合小鼠发展了锥流缺损。这些结果以及TBX1的表达模式表明TBX1基因在VCFS / DGS的分子病因学中起着重要作用。

Funke等（2001）报道，小鼠过表达转基因4（PNUTL1，602724 ; GP1BB，138720 ; TBX1，602054 ;和WDR14，610778）有慢性中耳炎，活动过度旋转行为，并聋。这与中耳和内耳畸形有关，类似于人蒙迪尼发育不良，据报道发生在VCFS / DGS患者中。基于其在耳朵中的表达模式和该基因的功能研究，作者推测Tbx1可能在这些小鼠的耳部病因中起着核心作用，而TBX1的单倍功能不足可能是VCFS / DGS患者。

CRKL基因（602007）编码一个与Crk（164762）基因产物密切相关的SH2-SH3-SH3衔接蛋白。CRKL在DGS / VCFS的通用删除区域内进行映射。Guris等（2001）报道纯合子在Crkl基因座处有针对性的无效突变的小鼠在多个颅和心脏神经c衍生物中表现出缺陷，包括颅神经节，主动脉弓动脉，心脏流出道，胸腺，甲状旁腺和颅面结构。他们表明，神经rest细胞的迁移和早期扩张在Crk1-/-胚胎中不受影响。Guris等（2001年） 结论认为，Crk1-/-表型与DGS / VCFS的临床表现之间的相似性暗示了CRKL介导的信号通路中的缺陷是该综合征潜在分子机制的一部分。

Schinke和Izumo（2001）综述了与DGS相关的22q11区和小鼠16号染色体同位区的遗传结构。在该区域的一部分中，人与小鼠之间的基因顺序相反。随附附图的表格总结了纯合或杂合突变体小鼠的染色体表型或特定区域的基因突变的表型。

Lindsay和Baldini（2001）表明，在其小鼠缺失模型Df1中，杂合缺失小鼠（Df1 / +）中发生的主动脉弓图案缺陷与第四咽咽弓动脉（PAA）血管平滑肌的分化障碍有关。在早期胚胎发生过程中。和人类一样，并不是所有的删除小鼠在出生时都会出现心血管缺陷。但是，所有Df1 / +胚胎在早期胚胎发生过程中均具有异常小的第4 PAAs，但许多胚胎后来克服了这种早期缺陷，与血管平滑肌分化的出现相吻合。作者推测，带有主动脉弓图案缺陷的胚胎可能代表了一个受更严重影响的群体，该群体未能获得足够的第4 PAA生长以正常重建PAA系统。

Paylor等（2001年）表明，Df1 / +小鼠在学习，记忆和感觉运动门控方面存在缺陷，这通过惊吓反应的预脉冲抑制（PPI）来衡量。感觉运动门控缺陷的发现尤其重要，因为患有精神分裂症和精神分裂型人格障碍的DGS患者显示出相似的缺陷。通过对Df1 / +小鼠的详细定位，Paylor等人（2006）发现PPI缺乏是由于两个相邻的基因Tbx1和Gnb11的单倍缺乏。任一基因的突变足以引起PPI降低。Paylor等（2006年）建议Tbx1基因可能是DGS患者精神疾病的候选者。

Vermot等（2003）产生了带有编码视黄酸合成酶RALDH2的基因的亚等位基因的小鼠（603687）。最终在围产期死亡的突变小鼠表现出DiGeorge综合征的特征，具有心脏流出道分隔缺陷和主动脉弓来源的头颈动脉异常，喉气管软骨缺陷以及甲状腺/甲状旁腺发育不全或发育不全。对Raldh2亚型胚的分析表明，后部（第三至第六个）branch弓有选择性的缺陷，包括相应主动脉弓和咽囊的缺失或发育不全，以及视黄酸靶基因的局部下调。因此，降低的胚胎视黄酸水平（通过遗传和/或营养原因）可能是人类22q11del相关的DiGeorge / velocardiofacial综合征表达的主要调节剂，如果足够严重的话，其自身可能会导致临床特征DiGeorge综合征。

廖等（2004年）报道小鼠的Tbx1无效等位基因半合子有轻度畸形，而纯合子在受影响的结构中有严重的畸形。两种格式的错误都不能精确地模拟VCFS或DGS。此外，过表达人TBX1和其他3个转基因的细菌人工染色体（BAC）转基因小鼠的畸形与VCFS / DGS患者相似。通过进行遗传互补研究，作者证明改变的TBX1剂量而不是其他转基因的过表达是BAC转基因小鼠中大多数缺陷的原因。此外，以TBX1剂量依赖性方式引发了VCFS / DGS畸形的全谱图，从而为该综合征的发病机理和各种表达方式提供了分子基础。

Long等（2006年）发现，与野生型小鼠相比，半合子小鼠在16号染色体（Lgdel / +）基因上存在1.5 Mb的缺失，显示握力和伤害感受能力受损。Lgdel / +小鼠在感觉运动门控测试中也显示出前脉冲抑制（PPI）受损，提示神经精神障碍。Tbx1基因突变的杂合小鼠表现出轻度的握力减弱和运动开始减少。Gscl基因完全丧失的小鼠（601845）在任何测试中均未显示行为改变。

具有22q11.2微缺失的个体表现出行为和认知缺陷，并且极有可能发展为精神分裂症。斯塔克等（2008年）设计了一种小鼠品系，该品系携带一个半合子1.3-Mb染色体缺陷，跨越与人22q11.2基因座同义的片段。半合子微缺失，称为Df（16）A（+/-），包含27个基因，并代表人类节段中的大多数功能基因。行为上，与野生型同窝幼仔相比，Df（16）A（+/-）小鼠活动过度，并且在PPI任务中表现出缺陷。男性而不是女性似乎害怕探索自己的环境。斯塔克等（2008年）发现Df（16）A（+/-）小鼠的大脑微结构异常，尽管没有出现明显的大脑异常。在海马中，Df（16）A（+/-）小鼠的树突棘数量和大小减少，CA1锥体神经元的树突复杂性降低。分析杂合Dgcr8（609030）缺陷的小鼠表明，Df（16）A（+/-）小鼠的miRNA生物发生，树突状复杂性和PPI性能改变是由于Dgcr8单倍体功能不足所致。斯塔克等（2008年）得出结论，异常的miRNA加工导致与人类22q11.2缺失相关的行为和神经元缺陷。

Choi和Klingensmith（2009）证明chordin（CHRD; 603475）是在小鼠Tbx1突变中观察到的颅面畸形的修饰因子。Chrd-null小鼠的表型包括畸形的耳朵，胸腺的缺失，持续性截臂动脉和c裂，这与Tbx1-null小鼠的表型相似。但是，Chrd表型的外显率高度依赖于遗传背景。在具有完全外显力的自交Chrd无小鼠品系中，作者发现Tbx1基因的剪接位点突变是影响表型表达的修饰子。无Tbx1突变的无Chrd小鼠下颌发育不全的外显率低，但无心脏或胸腔器官畸形。亚型的Tbx1等位基因导致的缺陷类似于22q11缺失综合征，但颅面畸形的外显率较低，除非Chrd也突变。表达研究表明Chrd在促进Tbx1表达中起作用。研究结果表明，chordin是Tbx1突变颅面异常的修饰因子，表明存在与22q11缺失综合征相关的特定表型的第二位修饰因子。

在染色体22q11缺失综合征的小鼠模型中，Meechan等人（2009）证明，该区域基因剂量的减少与大脑皮层神经发生和分化受损有关。在脑室下区域和内侧皮质区域中基底祖细胞的增殖有特定的破坏。心尖祖细胞和radial骨迁移不受影响。微阵列分析显示22q11区中涉及细胞周期功能的基因表达降低，包括Ranbp1（601180）和Cdc45l（603465），以及22q11区以外的基因（例如，cyclin D1，168461 ; E2f2，600426 ;和Sesn2，607767）。皮层2-4层中投射神经元的数量减少，但皮层5/6层中没有，而这种变化与上皮层和下皮层中神经元的异常分布有关。Tbx1（602054）或Prodh（606810）基因的删除并没有破坏基础祖细胞。该发现提供了证据，即染色体22q11区域内某些基因剂量的减少破坏了皮质神经发生和神经元间迁移，这很可能改变了皮质电路，导致了认知缺陷。

Sigurdsson等（2010）研究了Df（16）A（+/-）小鼠，该小鼠模拟了人类染色体22q11.2的微缺失，构成了已知的精神分裂症的最大遗传危险因素之一。为了检查这些小鼠的功能连接性，Sigurdsson等（2010年）在执行一项需要工作记忆的任务时，他测量了海马体和前额叶皮层之间神经活动的同步性，这是该疾病破坏的认知功能之一。在野生型小鼠中，海马-前额叶同步性在工作记忆表现期间增加，这与大鼠先前的报道一致。Df（16）A（+/-）小鼠在完成这项任务时受到了损害，其同步性大大降低，这通过前额细胞与海马theta振荡的相锁相以及前额和海马局部场电位的连贯性来衡量。此外，训练开始时海马-前额叶连贯性的大小可用于预测Df（16）A（+/-）小鼠学习任务所花费的时间，并在任务获取过程中增加得更慢。Sigurdsson等（2010年）得出结论，他们的数据表明，在单神经元水平上如何解决精神分裂症患者所观察到的功能连通性缺陷，并进一步表明，神经活动的长期同步性受损是22q11.2缺失的结果之一。可能是精神分裂症的病理生理学的基本组成部分。

▼ 历史
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该综合征的原始描述来自于免疫学会议上发表的讨论（Cooper等，1965）。DiGeorge（1968）在3年后发表了一份正式报告。通过该报告强（1968年）早于这个正式报告，并可能代表了同一个变量障碍。Kimura（1977）报告了一系列无without裂的患者的咽咽不足。Kinouchi等人的日语报告（1976年）和Takao等人的英文报道（1980）和Shimizu等（1984）描绘了日本人口中的综合症。首字母缩写CATCH22源自词组Catch 22，约瑟夫·海勒（Joseph Heller）将其用作其书名（Heller，1962）。