角化不良症

角化不良症（Dyskeratosis congenita，DC/DKC）是一种骨髓衰竭遗传疾病，也就是骨骼中心的软组织中（骨髓）不能产生足够的造血干细胞。通常患有DC疾病的患者会有极低水平的白细胞、红细胞和血小板，从而造成再生障碍性贫血，DC的其他症状还包括：

皮疹：通常出现在脸上、脖子和胸部，呈现花边型的皮疹
口角炎：嘴巴角上的溃疡，有时口腔内侧还能看到白斑
指甲异常：通常手指甲或脚指甲都形态不正常

此外，还有不少患者可能会患上癌症，其典型表现为儿童时期的指甲发育不良、颈部和上胸部的带状网状色素沉着和皮肤萎缩以及口腔白斑。DC患者在任何年龄都可能发展为骨髓增生异常综合征或急性粒细胞白血病，其他的临床表现包括:发育迟缓、身材矮小、小头畸形、睑缘炎、上睑小裂孔、牙周病、牙根畸形、牙齿/根比减少、食道狭窄、尿道狭窄、骨质疏松、股骨和/或肱骨缺血性坏死、头发过早变白/脱发或睫毛异常。患有DC的患者也可能发展为肺纤维化、肺动静脉畸形、胃肠道毛细血管扩张和肝脏疾病。值得注意的是，随着年龄的增长，DC的部分临床特征可能会消失不见。

目前科研人员已经发现多种基因会引起严重的DC症状，包括X连锁隐性遗传DC是由于DKC1基因突变（位于Xq28区域）引起的；常染色体显性DC则有TERC基因（3q26.2）、TERT基因（5p15.33）、TINF2基因（14q12）、RTEL1 基因（20q13.3）、PARN 基因（16p13.12）和ACD 基因（16q22.1）；常染色体隐性DC则包括TERT基因（5p15.33）、NHP2基因（5q35.3）、NOP10 基因（15q14-q15）、RTEL1基因（20q13.3）、WRAP53基因（17p13.1）、CTC1基因（17p13.1）、POT1 基因（7q31.33）和STN1基因（10q24.33）。

治疗方案目前除了骨髓造血干细胞移植（移植死亡率也很高）外，并没有非常好的治疗手段，包括激素治疗也只能暂时缓解皮疹症状而已，但癌症的标准治疗则不太建议使用激素治疗。由于癌症等因素，DC患者普遍寿命在40岁左右，由于病因复杂，且治疗手段较少，因此一般建议有生育需求的DC家庭，在备孕阶段，可以考虑泰国试管婴儿技术（PGD）。

角化不良症症状

先天性角化不良的最初症状通常出现在儿童时期，这种疾病几乎可以影响身体的任何部位，最早可以出现在皮肤、指甲和粘膜上，因此最长见到的症状是皮疹、指甲脱落和口腔粘膜发炎等，这些都可以归类为再生障碍性贫血。贫血患者可能会感到疲劳、睡眠需求增加、虚弱、头晕、易怒、头痛、肤色苍白、呼吸困难（呼吸困难）和心脏症状。白血球计数低（白细胞减少）的个体感染细菌和真菌的风险增加。血小板计数低的人（血小板减少症）更容易在轻微损伤后出现过度瘀伤和粘膜自发性出血，特别是牙龈和鼻子的粘膜。

由于DC是由于骨髓衰竭引起的，因此预防骨髓衰竭引起的并发症相当重要，比如：

肺纤维化，包括肺瘢痕化或增厚
癌症，如白血病，以及头颈部鳞癌和生殖器癌症
骨质疏松症，包括骨质流失
排尿困难，尤其是尿道狭窄引起的
发育缓慢引起的不孕不育，尤其是生殖器发育迟缓
早衰现象，由于造血干细胞不足导致细胞衰老很快

同种角化不良症的严重程度在受影响的个体之间差异很大。受影响最小的个体只有少数轻微的生理特征，而骨髓功能正常。严重的DC患者则有许多典型的身体特征，在成年期会经历骨髓衰竭、癌症或肺纤维化等症状。虽然大多数患有先天性DC的人智力和运动技能（如站立和行走）发育正常，但部分患者可能会出现发育迟缓。

角化不良症病因

由于DC的致病基因多样，可以根据遗传模式分为常染色体显性DC、常染色体隐性DC和X连锁隐性DC三大类。

常染色体显性DC

3个基因:TERC, TERT, TINF2支持人类端粒酶中H/ACA结构域重要性的证据是丰富的。至少有多项研究表明，这些突变通过消极地影响人类端粒酶RNA的pre-RNP组装和成熟来影响端粒酶活性。尽管如此，直接影响端粒酶RNA成分的突变可能会存在，并可能导致过早衰老或类似dc的症状。事实上，人类TERC基因突变的三个家族已经得到了确切的研究结果，在这两个家系中，有两个家系特有的单核苷酸多态性存在，而在另一个家系中，3号染色体上有一个大规模的缺失（821对DNA碱基对），其中包括74个编码H/ACA区域的碱基。这三种不同的突变导致了一种轻度的角化不良，它只遵循遗传的常染色体显性模式，比如头发过早变白、牙齿过早脱落、易患皮肤癌以及染色体端粒长度缩短仍然是这种疾病的特征。

常染色体隐性DC

基因:DC患者的真实表型可能取决于哪个蛋白发生了突变，比如说，Nop10基因突变，这种突变是在序列的高度保守区碱基由胞嘧啶向胸腺嘧啶的转变，导致氨基酸从精氨酸转变为色氨酸。与同龄的正常人相比，患DC的人的端粒要短得多，此外拥有一个正常等位基因和一个疾病编码基因的杂合子，也显示出相对较短的端粒。随着TERC水平的降低，染色体端粒的维持很难保证，这将导致染色体端粒缩短。

Nhp2突变在特征上与Nop10基因相似，与Nop10一样，带有这些Nhp2突变的细胞中端粒酶RNA成分（TERC）的数量也减少了。同样可以推测，TERC的减少导致端粒维持异常，与年龄相匹配的正常人相比，那些纯合子的Nhp2隐性突变端粒确实更短。而端粒有助于防止染色体不正常地粘在一起或分解（退化）。在大多数细胞中，端粒随着细胞分裂而逐渐变短。经过一定数量的细胞分裂后，端粒变短，导致细胞停止分裂或自我毁灭（凋亡）。

X连锁隐性DC

DC患者中第一个被确定的基因是就是DKC1基因，DKC1的突变导致了x连锁隐性遗传和大约50%的高发病例，而且DKC1基因突变基本全是男性患者。研究人员已经表明，在大多数X连锁遗传性遗传性角化障碍的家族中，该疾病是由位于X染色体长臂末端（远端）的DKC1基因的变化或突变（突变）引起的。

DKC1基因包含合成一种名为角化不良蛋白的蛋白质的指令，角化不良蛋白在细胞内组装蛋白质（核糖体）的特定小结构的形成（生物发生）和端粒的维持中发挥作用。端粒是在染色体末端发现的结构，对染色体的复制和稳定性至关重要。

角化不良症遗传模式

在大多数病例中，先天性角化不良是遗传的。遗传方式可能是x连锁（Zinsser-Cole-Engleman综合征），常染色体显性遗传（同种角化不良，Scoggins型）或常染色体隐性遗传。比如先天性角化障碍由DKC1基因突变引起时，它以x连锁隐性模式遗传，这意味着这种类型的DC患者传男不传女，如果父母双方有一方携带致病基因，其后代如果是女性则有50%几率携带，如果是男性则有50%几率致病。而如果是常染色体显性DC，则只要父母有一方有突变基因，其后代就有50%的几率遗传；如果是常染色体隐性DC，则父母双方都有突变基因，其后代有25%几率遗传。

角化不良症管理和治疗

对于如何治疗先天性角化不良症患者，目前尚无专家共识。不少文献偏向于推荐骨髓干细胞治疗，但实际临床中骨髓匹配数量少，而且在移植过程中的手术死亡率还出奇的高。也有学者提出性激素治疗，但也只能部分缓解皮疹和粘膜炎症。此外，患有先天性角化不良的癌症患者对放疗和化疗的超敏反应阻碍了这些患者的癌症治疗手段，手术切除肿瘤可能是唯一的方案。

因此，对于有DC家族史的家庭来说，遗传咨询才是最有益的选择。

角化不良症遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和生育决定的步骤，一般需要遗传学家调查家族史及遗传病史情况后，进行遗传风险评估。由于DC患者有多种遗传方式，因此父母有相关基因异常，其后代就有可能得DC，一般推荐使用泰国三代试管婴儿技术（PGD）进行干预。

PGD又叫胚胎植入前筛查，现在也有叫植入前基因检测（PGT-M），是一种检查胚胎基因或染色体异常的基因技术，经过测试的胚胎如果没有相关基因异常，将放回子宫继续发育。从临床上看，胚胎通常是在出生后2-6天植入子宫的（即新鲜胚胎移植），但现在，更常见的是冷冻胚胎，以便让女性有更多的时间调理身体，方便后续植入。

这一技术和常规的试管婴儿技术（IVF）非常类似，所不同的是，PGD会对植入前的胚胎做进一步的基因检测，从中排除掉有染色体异常或遗传病的胚胎，从而保证植入子宫体内的胚胎不会患有角化不良症（DC）。