促性腺激素减低性腺功能减退6

成纤维细胞生长因子是与FGF酪氨酸激酶受体相互作用以介导生长和发育的分泌蛋白。Lorenzi等（1995）从小鼠睾丸中分离出一种编码Fgf8或Aigf的cDNA。在睾丸中检测到1.6kb Fgf8转录本，但在分析的其他成年组织中未检测到。在发育过程中，Fgf8的表达仅限于胚胎的第9至13天，这表明Lorenzi等人（1995） Fgf8在小鼠胚胎发生的一个离散阶段起作用。

细胞遗传学位置：10q24.32
基因座标（GRCh38）：10：101,770,108-101,780,368

Tanaka等人使用小鼠Aigf筛选胎盘基因组噬菌体文库（1995）克隆了人AIGF。推导的215个氨基酸的人类蛋白质与小鼠Aigf相同。RT-PCR检测到人类前列腺和乳腺癌细胞系中AIGF的表达。

Gemel等（1996）指出，小鼠Fgf8基因具有至少4个不同的第一个外显子，可以选择性剪接以产生至少8个潜在蛋白，命名为Fgf8a至Fgf8h，它们在其N末端不同。他们使用小鼠Fgf8g筛选人胎盘基因组DNA文库，获得了人FGF8基因组序列，并确定它可以生成与小鼠Fgf8a，Fgf8b，Fgf8e和Fgf8f相对应的转录本，但对其他4个小鼠转录本则无此表达。FGF8B对应于Tanaka等报道的AIGF蛋白（1995）。预测的小鼠和人类蛋白质具有98至100％的同一性。

通过使用基于小鼠Fgf8的引物对人前列腺癌细胞系进行RT-PCR，Ghosh等（1996）克隆了FGF8A，FGF8B和FGF8E。推导的蛋白质分别包含204、215和233个氨基酸。所有3种同工型均含有预测的23个氨基酸的信号序列，它们仅在其成熟形式的N末端有所不同。它们的C端180个氨基酸相同。几种成人和胎儿组织的RNA印迹分析仅在胎儿肾脏中检测到了FGF8表达。RT-PCR检测到睾丸，前列腺和肾脏中的FGF8表达，这是唯一被检查的组织。FGF8B是前列腺中的主要形式，FGF8A和FGF8B均在睾丸和肾脏中表达。FGF8B也是在正常前列腺和前列腺癌细胞系中表达的主要形式。

▼ 基因结构
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Gemel等（1996）确定FGF8基因包含6个外显子，包括4个替代的第一个外显子，跨度约6 kb。

吉浦等（1997）描述了人类FGF8的基因组序列，并证明了人类和小鼠序列之间的保守性，包括在小鼠中选择性剪接的外显子。

▼ 测绘
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通过同位素原位杂交，Mattei等（1995）发现Fgf8基因对应到C3-D区域的小鼠19号染色体。他们基于小鼠第19号染色体和人类染色体之间保守的同义区域（Copeland等人，1993年），他们预测FGF8映射至人类第10q染色体。Lorenzi等人使用一组人类/啮齿动物体细胞杂种。et等（1995）证明FGF8基因确实位于人10号染色体上。Yoshiura等人（1995）使用含有10号染色体部分的体细胞杂交DNA的Southern印迹将FGF8定位于10q25-q26。通过荧光原位杂交和遗传连锁分析，Yoshiura等人（1997）将FGF8基因定位到10q24。使用体细胞杂交分析和荧光原位杂交，Payson等（1996）将FGF8基因定位于10q24。

▼ 基因功能
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田中等（1995年）表明AIGF以剂量依赖的方式刺激人前列腺癌细胞，小鼠成纤维细胞和乳腺癌细胞的生长。

Ghosh等（1996年）转染小鼠成纤维细胞中的人类FGF8B，发现它诱导了细长的纺锤形形态，并在汇合时允许更高的细胞密度。此外，当将FGF8B转染的细胞注射入裸鼠时，具有很强的致瘤性。FGF8A和FGF8E在转染的细胞中适度转化，并且这些细胞具有中等致瘤性。

FGF8，或者称为AIGF，最初是从雄激素依赖性癌细胞系的条件培养基中分离出来的。FGF8基因表达的时空格局表明，FGF8参与了胃胚形成，大脑区域化以及作为胚胎上皮因子的四肢和面部器官发生。FGF8的成人表达仅限于性腺，包括睾丸和卵巢。Payson等（1996）显示，雄激素可诱导人乳腺癌细胞系中的FGF8基因表达。他们表示，他们的发现将促进对激素反应性乳腺癌和前列腺癌的分子机制的了解。

FGF8刺激小鼠乳腺癌细胞的雄激素依赖性生长。小鼠发育的研究还表明，FGF8可能在四肢，面部和中枢神经系统的生长和模式中起重要作用（Yoshiura等，1997）。

Zammit等（2002）发现FGF8在乳腺癌和哺乳期的人乳腺癌中表达增加。在人乳中也检测到了它。对其他正常组织的调查显示，FGF8在皮肤的增殖细胞和结肠，卵巢，输卵管和子宫的上皮细胞中表达。

Yu等（2009年）表明，活斑马鱼胚胎中的Fgf8形态发生子梯度是由2个基本因素建立和维持的：单分子快速，自由地从细胞外扩散到细胞外，并通过受体介导的调节接收细胞的库功能。内吞作用。通过荧光相关光谱法直接检查活组织中的Fgf8单分子，以高精度定量其局部迁移率和浓度提供了证据。Yu等通过改变Fgf8进入其靶细胞的摄取程度（2009年）能够改变Fgf8梯度的形状。Yu等（2009年） 结论表明，他们的结果表明，通过简单的源库机制，自由扩散的吗啡原可以在复杂的多细胞组织中建立浓度梯度。

在早期发展中的作用

已经描述了导致雏鸡胚胎中左右不对称的分子途径，其中FGF8是右决定因素，而Sonic猬（Shh；600725）是左决定因素。Meyers和Martin（1999）提出了证据，在小鼠中，左右轴确定也需要FGF8和Sonic刺猬基因，但其功能与小鸡中报道的功能不同。在小鼠中，FGF8是左决定簇，并且需要Sonic刺猬来防止左决定簇在右侧表达。

左右不对称的精确规范是在脊椎动物内部器官形成图案时必不可少的过程。在小鼠胚胎发育中，左右决定中的对称性破坏过程是由腹侧结节表面上的向左胚外流体流动引发的。田中等（2005年）表明，FGF信号触发了直径为0.3到5微米的带皮膜的物体的分泌，被称为“结节性囊泡”（NVP），其携带声波刺猬和视黄酸。这些NVP通过流体流向左传输，并最终在腹侧结的左壁附近破碎。FGF受体（FGFR2; 176943）NVP分泌的抑制剂和钙的下游升高被外源性Sonic刺猬肽或视黄酸充分逆转，这表明FGF触发的货物形态发生子的表面积累可能是发射NVP所必需的。田中等（2005）提出NVP流动是细胞外转移的一种模式，形成形态发生子的左右梯度。使用延时成像，田中等（2005年）发现这些NVP每5至15秒向左转移一次。

Fgf8和Fgf4（164980）在胃化小鼠胚胎的原始条带中共表达。Sun等（1999）发现Fgf8-/-胚胎在条纹没有表达Fgf4。其他观察结果表明，Fgf8对于胃形成至关重要，并表明通过FGF8和/或FGF4发出信号是细胞迁移远离原始条纹所必需的。

斯特雷特等（2000）显示，涂有FGF8的珠子诱导雏鸡Erni基因的表达（605105），从而在胃促胃动之前启动神经诱导。

椎骨分割需要一个分子振荡器，即分割时钟，作用于早熟中胚层（PSM）细胞中，以设定分割边界的放置速度。Dubrulle等（2001年）报道，在后PSM中表达的FGF8产生一个移动的波前，在该波前确定段边界位置和轴向同一性。此外，通过操纵雏鸡胚胎的边界位置，他们表明Hox基因（参见142950）的表达在编号正确的somite中保持，而不是在绝对轴向位置保持。这些结果暗示FGF8在确保分割过程和时空HOX基因激活的紧密协调中。

Jung等（1999）研究了成纤维细胞生长因子从内胚层引发哺乳动物肝脏发育的过程。表达FGF1（131220），FGF2（134920）和FGF8 的心脏中胚层非常接近，导致前肠内胚层发展成肝脏。用FGF1或FGF2（而不是FGF8）处理从小鼠胚胎中分离出的前肠内胚层，足以代替心脏中胚层作为肝脏基因表达程序的诱导剂，后者是肝发生的第一步。肝生成反应仅限于内胚层组织，内胚层组织选择性共表达FGF受体1（136350）和4（134935））。对FGF及其特异性抑制剂的进一步研究表明FGF8有助于肝内胚层的形态发生。因此，在哺乳动物器官发生过程中，不同的FGF信号似乎启动了肝脏发育的不同阶段。

Dubrulle and Pourquie（2004）证明Fgf8 mRNA的转录仅限于小鼠胚胎后尖的生长。Fgf8 mRNA在新形成的组织中逐渐降解，导致在胚胎后部形成mRNA梯度。该Fgf8 mRNA梯度翻译为Fgf8蛋白梯度，与AKT激酶（164730）（FGF信号的下游效应子）的磷酸化水平相关。这种机制提供了一种有效的方法来监测FGF信号传导的时机，将胚胎组织的分化与胚胎的后延伸联系在一起。此外，杜布勒和普奎（2004） 结论认为，该机制为形态发生子梯度形成提供了一种新颖的模型。

Ladher等（2005年）证明Fgf8是鸡和小鼠胚胎中耳部诱导所必需的。

Neugebauer等（2009年）提供了几条证据，表明在斑马鱼和非洲爪蟾的发育过程中，成纤维细胞生长因子信号传导调节纤毛的长度和功能。Fgfr1的Morpholino敲低（136350）在斑马鱼中自动减少Kupffer囊泡中的纤毛长度，并扰动了胚胎左右构图所需的方向性流体流动。显性阴性Fgfr1的表达，用FGF信号的药理学抑制剂处理，或多余的FGF配体Fgf8和Fgf24的遗传和吗啉代还原都重现了这种纤毛长度表型。击倒Fgfr1还导致在耳小泡中的纤毛束缚更短，而在前肾导管中的运动性纤毛更短。在非洲爪蟾中，显性负性fgfr1的表达导致控制左右模式的小肠胃顶板中的单纤毛较短，而外部粘膜纤毛上皮的多纤毛较短。Neugebauer等（2009年）结论表明，他们的结果表明FGF信号在多种组织的纤毛长度调节中具有基本且高度保守的作用。废除Fgfr1信号下调了2个纤毛生成转录因子foxj1（602291）和rfx2（142765）以及鞭毛内转运基因ift88（600595）的表达，这表明FGF信号传导通过Fgf8 / Fgf24-Fgfr1-鞭毛内转运介导纤毛长度途径。Neugebauer等（2009）提出，发育缺陷和疾病归因于FGF信号传导的子集部分是由于纤毛功能的丧失。

使用荧光相关光谱和图像分析，Nowak等（2011）显示泛素连接酶Cbl（165360）通过细胞内对细胞外梯度的解释在斑马鱼胚胎发育过程中调节Fgf8信号传导。在斑马鱼发育过程中，Fgf8阳性内体显示出与晚期内体标志物Rab7（602298）和溶酶体标志物Lamp1（153330）的共定位增加，表明向着降解的内体区室转移。Fgf8阳性内体的重要比例也与Rab11（605570）共定位，Rab11是再循环内体的标志物小窝蛋白1（CAV1; 601047）），小窝标记和质膜标记。显性阴性Cbl突变体的表达导致Fgf8内体与降解性内体区室的标记物共定位降低，而不会改变Fgf8在早期和回收内体中的存在。同样，显性阴性Cbl的表达显着降低了Fgfr1（Rg7在胃形成过程中主要受体）与Rab7的结合，并增加了其与Cav1的共定位。进一步的研究表明，显性阴性的Cbl导致靶细胞中Fgfr信号复合物的直接增加。Nowak等（2011年）得出结论，内吞分选调节形态发生子梯度解释。

在肢体发育中的作用

对于该基因在肢体发育中的作用的综述，参见Johnson和Tabin（1997）。

Sun等使用Cre / loxP系统（2000）发现维持Fgf9（600921）和Fgf17（603725）的表达依赖于Shh（600725），而Fgf8的表达则不。Sun等（2000年）开发了一个模型，其中仅单个必要的Fgf在顶端外胚层ridge中表达即可维持Shh表达，而2个或更多个顶端外胚层（AER）Fgfs的联合活性在Shh阳性反馈环中起作用。控制肢体发育。

Lewandoski等（2000年）报道，早期肢体外胚层中的Fgf8失活导致肢体芽大小明显减少，Shh表达延迟，Fgf4表达失调以及特定骨骼肌发育不全或发育不全。数据表明，Fgf8是正常肢体发育所需的唯一已知的AER-Fgf。

在实验分析中，成纤维细胞生长因子8的表达模式和活性表明它在肢体发育中具有重要作用，但是Fgf8在小鼠种系中的突变导致的早期胚胎致死性阻止了对这些作用的直接评估。Moon and Capecchi（2000）发现可以通过有条件地破坏发育中小鼠的前肢中的Fgf8来绕过胚胎致死性，并发现在茎突，前足类和自足类动物的形成中需要Fgf8。根尖外胚层脊（AER）中缺乏Fgf8改变了其他Fgf基因Shh和Bmp2的表达（112261）。

为了确定成纤维细胞生长因子信号传导从根尖外胚层ridge的作用，Sun等人（2002年）灭活的Fgf4和Fgf8在小鼠肢体发育的不同阶段的顶端外胚层脊细胞或其前体。Sun等（2002年）表明Fgf4和Fgf8调节新生肢芽中的细胞数量，并且是远离顶外胚层脊的细胞存活所必需的。根据观察到的骨骼表型，Sun等人（2002年）结论认为，这些功能对于确保有足够的祖细胞形成骨骼元素以及其他肢体组织的正常补体至关重要。在没有Fgf4和Fgf8活动的情况下，肢体发育失败。检查的23只新生双基因敲除小鼠均没有后肢。相反，前肢包含所有3个肢体节段的元素，但比正常人短而薄。Sun等（2002年）发现，在双重纯合子中，当存在远端元件时，前肢近端元件总是会缺失或严重发育不良。他们认为这些观察结果与进展区模型相抵触，该模型曾经是四肢近端-远端模式的流行模型。Sun等（2002年）假设肢体骨骼的形成是基本细胞过程的函数，包括细胞分裂，细胞存活和软骨细胞祖细胞的定型行为，例如聚集体形成。

在一系列涉及从鸡肢芽中去除根尖外胚层脊的实验中，Dudley等人（2002年）证明了各种肢芽芽段被指定在肢体发育的早期作为不同的领域，随后的发展涉及分化前祖细胞的扩展。Dudley等（2002年）还发现，远端肢体间充质逐渐确定，即不可逆地固定在潜在的近现代命运的逐渐有限的范围内。他们的观察以及Sun等人的观察（2002），驳斥了脊椎动物肢体发育的进展区模型。

颅面发育的经典模型认为，在从神经管迁移之前，对神经c进行了预先设计或编程，以制作特定的头部结构。相比之下，最近在包括小鼠，小鸡和斑马鱼在内的几个脊椎动物中的研究为形成神经neural种群的可塑性提供了证据。在禽类胚胎中使用组织转座和分子分析，Trainor等人（2002年）通过证明经典的操纵实验，这是预先模式化模型的基础，涉及局部信号传导中心，即峡部组织者的移植，来调和这些发现。峡部的FGF8信号改变HOXA2（142960）的表达方式，并因此进行了分支弓的构图，表明神经neural细胞是由环境信号构图的。

Mariani等（2008）证明缺乏Fgf4（164920），Fgf9（600921）和Fgf17（603725）的小鼠肢体具有正常的骨骼模式，表明Fgf8在顶端外胚层成纤维细胞生长因子（AER-FGFs）中足以维持正常的肢体形成。Fgf8单独失活会导致轻度的骨骼表型。然而，当玛丽亚妮等（2008年）还去除了其他AER-FGF基因的不同组合，他们获得了意想不到的严重程度增加的骨骼表型，反映了每种FGF对总AER-FGF信号的贡献。对复合突变体肢芽的分析表明，除了维持细胞存活以外，AER-FGF还调节肢芽早期发育过程中的近端-远端模式基因表达，提供了遗传证据表明AER-FGFs可以确定远端结构并挑战长期存在AER-FGF信号传导对肢体形成具有指导意义的假说。Mariani等（2008年）还开发了一个2信号模型用于近端至远端模式，以解释早期规范。

肢芽的生长受涉及Fgf基因，Sonic刺猬（600725）和Gremlin-1（GREM1; 603054）的正反馈回路中的信号驱动。精确终止这些信号对于限制肢芽的大小至关重要。小鼠肢芽中的序列与鸡肢芽中的序列不同，驱使Verheyden and Sun（2008）探索其他机制。通过分析在包含正环的基因中有缺陷的复合小鼠突变体，Verheyden and Sun（2008）提供了遗传证据，表明Fgf信号传导可以抑制Grem1表达，从而揭示了新的Fgf / Grem1抑制环。抑制发生在小鼠和鸡肢芽中，并依赖于高Fgf活性。这些数据支持了一种机制，其中正Fgf / Shh循环驱动生长，FGF信号传导增加，从而触发Fgf / Grem1抑制性循环。然后，抑制环按终止在小鼠或鸡肢芽中观察到的顺序终止生长信号。Verheyden and Sun（2008）的结论是，他们的研究揭示了一种自我促进和自我终止的电路的概念，该电路可用于在广泛的发育和再生环境中获得合适的组织大小。Verheyden and Sun（2008）证明Fgf8抑制Fgf4表达取决于Grem1而不是Sonic刺猬。

库珀等（2011年）观察到，早期肢体细胞通常暴露于3种信号分子视黄酸，Fgf8和Wnt3a（606359）的组合中，培养的间充质细胞保持了形成近端和远端结构的能力。持续扩散。这强烈反对将近现代规范链接到基于细胞周期的内部时钟的机制。库珀等（2011年）得出结论，启动斑足类和自足类动物规范过程的触发因素是由于视黄酸暴露的位移而停止。Rosello-Diez等人孤立得出类似的结论（2011年）。Rosello-Diez等人使用异位移植完整和重组的鸡肢芽（2011年）在胚胎干中鉴定了使远端肢体细胞近端产生完整近前轴的信号。在这些移植物中，视黄酸诱导近端化，这被来自远端肢芽的成纤维细胞生长因子所抵消。这些相关动作表明，第一肢芽近端区域化是近端和远端信号之间的平衡产生的。

Nacu等（2016）阐明了a的肢体再生和多余的肢体形成过程中对前后组织的需求的分子基础。Nacu等（2016年）结果表明，这两个组织提供了互补的交叉感应信号，这些信号是肢体长出所需的。仅由前组织组成的胚细胞正常情况下会消退而不形成肢体，但是由于刺猬（HH）信号能够维持成纤维细胞生长因子（FGF）的表达能力，因此其激活足以促使前胚细胞再生至完成。信号活动导致胚细胞增生。在仅由后组织组成的胚泡中，HH信号不足以驱动再生。然而，FGF8的异位表达与内源性HH信号传导已足够。在x中，FGF8仅在前间质中表达，其表达的维持取决于来自后组织的SHH（600725）信号。Nacu等（2016年）得出的结论是，他们的数据确定了促进肢体再生的关键的前，后局部信号。

在大脑发育中的作用

Fukuchi-Shimogori和Grove（2001）提供了证据，表明FGF8从前脑的一个来源调节神经发生区域图的发育。他们使用电穿孔介导的基因在小鼠胚胎中的转移，发现增加内源性前FGF8信号向后移动区域边界，减少信号向前移动区域边界，并引入FGF8的后源会引起局部区域重复，这由异位体感桶形场揭示。Fukuchi-Shimogori和Grove（2001）得出结论，他们的发现支持FGF信号传导在确定新皮层中的位置同一性中的作用。

Fukuchi-Shimogori和Grove（2003）使用子宫内微电穿孔控制小鼠皮质原基中的基因表达和功能，发现转录因子Emx2（600035）在新皮层区域模式发展中调节Fgf8。

风暴等（2003）研究了在小鼠前脑中改变Fgf8表达水平的影响。他们检测到2种不同的反应，一种与Fgf8表达成比例，另一种与Fgf8表达成比例。后者的反应导致对细胞存活的影响，显示出与Fgf8剂量的矛盾关系。消除或增加Fgf8表达可增加凋亡，而减少Fgf8表达则具有相反的作用。为了解释这些与直觉相反的观察结果，作者建议，FGF8依赖性细胞存活途径受到与FGF8浓度成比例产生的细胞内抑制剂的负调控。

Gunhaga等（2003年）审查了诱导端脑细胞初期背背特征的信号。体外和鸡胚研究表明，Wnt3A（606359）抑制腹侧脑神经细胞的生成，因此需要在神经板期诱导早期背侧表征。后来，在早期神经管阶段，如EMX1（600034）表达所定义，需要FGF8信号来明确表征背侧脑神经细胞。作者强调，Wnt3A和FGF8的顺序信号传导是细胞背面表征所必需的。

在眼睛发育中的作用

Martinez-Morales等（2005）证明了Fgf3和Fgf8共同在斑马鱼视网膜中启动神经元分化。在鸡和斑马鱼中，Fgf8触发视网膜祖细胞经历终末有丝分裂并分化为视网膜神经节细胞。

在牙齿发育中的作用

Dlx1（600029）和Dlx2（126255）参与鼠齿列的形成，因为这些转录因子的缺失导致上磨牙早期发育失败。托马斯等（2000）发现，Fgf8在小鼠第一分支弓上覆盖间充质的上皮中表达，调节了Dlx2的间质表达。Fgf8还通过需要间充质的信号传导途径抑制上皮细胞中Dlx2的表达。在远端口腔上皮中与Ldx2共表达的Bmp4（112262）通过平面信号调节Dlx2的表达。托马斯等（2000年） 得出的结论是，Bmp4和Fgf8在发育中的小鼠的第一个branch弓中维持Dlx2的严格上皮和间质表达结构域。

▼ 生化特征
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奥尔森等（2006年）解决了FGF8B的晶体结构与FGFR2的'c'剪接异构体（176943）的复杂，并利用表面等离振子共振，表征了FGF8A和FGF8B的受体结合特异性。他们发现，与FGF8A相比，FGF8B使FGF8B的phe32（F32）与受体的Ig域3中的疏水性凹槽（也存在于FGFR1（136350）和FGFR3（134934））中形成了额外的接触。在FGFR4（134935）。F32突变为丙氨酸（F32A）将FGF8B对所有这些受体的亲和力降低至FGF8A的特征水平。鸡胚胎和小鼠中脑外植体中FGF8B F32A突变体的中脑后模式分析表明，该突变功能上将FGF8B转化为FGF8A。

▼ 分子遗传学
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促性腺激素减退症6伴或不伴失眠

使用候选基因方法，Falardeau等（2008）在461名不相关的特发性促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）的先证者中筛选了FGF8基因，包括193名正常患者，237名厌食症患者和21名成人性特发性性腺功能减退患者（参见HH6，612702）。他们在2例Kallmann综合征家族病例（分别为600483.0002和600483.0005），1例IHH家族病例（600483.0004），2例IHH散发病例（分别为600483.0001和600483.0003）和1例成人中鉴定出FGF8基因的6个突变发作 IHH（600483.0006）。窝藏FGF8突变先证者进行筛选其他基因座底层IHH，和2个先证者用normosmic IHH（见600483.0003和600483.0004分别）被发现携带额外的突变在FGFR1基因（参见136350.0023 - 136350.0025，分别地）。

Trarbach等人通过对来自巴西的2个无关性先证者进行性腺功能减退性腺功能减退症6测序，其中一个伴有失眠，一个伴有失眠（2010）确定了不同的杂合性无义突变（R127X，600483.0007和R129X，600483.0008）。两名患者都有家族病史。两种突变都对应到蛋白质的核心结构域，影响所有4种FGF8同工型，并导致蛋白质的大部分缺失，预计会导致无功能的FGF8配体。在150个巴西对照个体中未发现该突变。

关联待确认

Riley等（2007）分析了非综合征性唇left裂家族中成纤维细胞生长因子信号传导途径的12个基因，并鉴定了7种可能的致病突变，其中结构分析预测了FGFR1，FGFR2，FGFR3（134934）和FGF8基因的功能受损。一名患有明显的非唇c裂症的患者在FGF8基因中具有从头开始的asp73-his（D73H）取代，预计会降低FGF8与其同源受体的结合亲和力。Riley等（2007）提出，FGF信号传导途径可能占非综合征性唇裂或or裂的3％至5％。

排除研究

由于FGF8对应到与FGFR2相同的染色体区域（176943），是FGFR2的配体，并且具有与肢体和颅面畸形一致的表达模式，因此Yoshiura等人（1997）筛选了2个Pfeiffer综合征（101600）亲属，这些亲戚先前与10q24-q25的标记有关，并且筛查了患有颅前突和四肢异常的大量个体的FGF8编码序列中的突变。没有发现突变。

▼ 动物模型
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Meyers等（1998）产生了一个小鼠品系，携带一个亚型Fgf8等位基因，可以通过Cre和Flp介导的重组将其转化为无效等位基因或恢复为野生型。他们发现Fgf8-null等位基因的纯合性导致有缺陷的胃形成。携带亚同型，无效和野生型等位基因的不同组合的胚胎表现出一系列表型，包括主要脑结构的缺失和/或畸形，心脏，后房或颅面结构的异常发育，以及总体发育迟缓。

渡边等（2010）在心脏和咽中皮中产生了化合物Fgf8和Fgf10（602115）突变小鼠。他们发现，Fgf8缺失会干扰咽弓动脉（PAA）的发育。随着Fgf8和Fgf10表达的降低，PAA和流出道（OFT）缺陷的发生频率和严重程度增加。渡边等（2010）得出结论，在第二心脏区域/ OFT和PAA发育过程中，中胚层FGF8和FGF10在功能上有重叠，并且FGF10在心脏的动脉极形成中起作用。研究结果表明，这些过程的敏感性受FGF水平逐渐降低的影响。

Naiche等（2011年）表明删除小鼠胚胎的PSM中的Fgf4和Fgf8会导致大多数PSM基因的表达缺失，包括循环基因，Wnt通路基因和未分化PSM的标记。相比之下，新生的somite细胞命运的标志物在整个PSM中都有所扩展。Wnt信号的恢复只能部分恢复PSM标记，并且过早的PSM分化仍在继续。Naiche等（2011年）得出结论，FGF信号传导孤立于Wnt信号传导来维持控制体发生的波前信号，并且FGF4和FGF8是这种波前活动的唯一信号传导介质。

Boulet和Capecchi（2012）报告说，小鼠在晚期胃溃疡形成过程中Fgf4和Fgf8的表达缺失，导致胸椎和肋骨形态异常，腰椎和form椎畸形或缺失，无尾椎骨。Wnt3a在尾巴中的表达和转录因子T（601397）在新生中胚层中的表达大大降低。Notch（参见190198）信号传导途径中与分段相关的基因表达也受到严重影响。产生15至20个松节后，松节的形成就停止了。缺陷似乎是由于未能产生足够的近轴中胚层所致。Boulet和Capecchi（2012） 提出FGF4和FGF8是维持上皮细胞中的祖细胞群所必需的，该细胞产生中胚层并有助于掺入尾巴中的干细胞群，并且是胃胚化后小鼠胚胎轴向伸长所必需的。

▼ 等位基因变异体（8个示例）：
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.0001低营养性营养不良6无失语症
FGF8，HIS14ASN
Falardeau等在一名32岁的欧洲人后裔与正常性特发性性腺功能减退性性腺功能减退症（HH6; 612702）混合在一起的女性中（2008年）确定了FGF8基因外显子1B中40C-A转化的杂合性，导致该蛋白的所有4个同工型中疏水信号肽中高度保守的残基处的his14-asn（H14N）取代。该患者的其他特征包括上-弓和骨质疏松性骨折。在180个种族匹配的对照中未发现该突变，而未携带该突变的患者女儿在11岁时开始了青春期发育。

.0002低营养性营养不良性厌食症6
FGF8，PRO26LEU
Falardeau 等在一名28岁的欧洲血统混合型男子中，他在16岁时被诊断为性腺功能减退，嗅觉降低，与Kallmann综合征（HH6; 612702）一致（2008年）鉴定了FGF8基因外显子1C中77C-T过渡的杂合性，导致该蛋白质的FGF8e和FGF8f同工型中高度保守的残基发生pro26-leu（P26L）取代。突变的结构和体外生化分析表明功能丧失。先证者的脑部MRI显示部分蝶鞍为空，双侧发育不全的嗅球和尿道。携带突变的父亲有嗅觉下降的历史。在没有症状的母亲或180个种族相匹配的对照组中未发现这种突变。

.0003低营养性营养不良性低血压6
FGF8，PHE40LEU
Falardeau 等人在一名19岁的男子中进行了评估，该男子在15.5岁时进行了青春期延迟评估，发现其性腺激素水平降低，血清中的促性腺激素（HH6; 612702）不可检测（2008年）确定了FGF8基因外显子1C中118T-C过渡的纯合性，导致该蛋白质的FGF8e和FGF8f同工型中高度保守的残基处出现了phe40-leu（F40L）取代。突变的结构和体外生化分析表明其功能丧失。在180个种族匹配的对照中未发现该突变。该患者脑部MRI正常，还发现其为FGFR1基因Q784H（136350.0023）和D768Y（136350.0024）突变的复合杂合子。

.0004低营养性营养不良6无失语症
FGF8，LYS100GLU
Falardeau 等在一个10岁的混合欧洲血统的男孩中出生，该男孩患有微孔，发现其血清睾丸激素和促性腺激素水平不可检测，嗅觉正常（HH6；612702）（2008）鉴定了在FGF8基因的外显子1D的从头298A-G过渡的杂合性，导致在蛋白质的所有4个同工型中存在的高度保守的残基的lys100到glu（K100E）取代。突变的结构和体外生化分析表明功能丧失。在亲本或180个种族匹配的对照中均未发现该突变。患者和他的父亲，他们的嗅觉正常，双侧听力下降，并且有青春期延迟的病史，也被发现是FGFR1基因突变的杂合子。136350.0025）。

.0005低性腺营养不良性低氧血症6
FGF8，ARG127GLY
一名19岁的欧洲血统混合型妇女，出生时唇pa裂，在14岁时接受了原发性闭经和乳腺发育不足的评估，发现患有嗅觉失常和血清促性腺激素（HH6; 612702），Falardeau等（2008年）鉴定出FGF8基因第2外显子中379C-G转化的杂合性，导致在该蛋白质的所有4个同工型中存在的高度保守的残基处发生arg127-gly（R127G）取代。突变的结构和体外生化分析表明功能丧失。患者的其他特征包括身材矮小，肢端肥大，鼻子桥变平，手指松弛，指尖弯曲和轻度脊柱侧弯。进一步检查发现色盲和双侧听力丧失，影像学检查显示嗅球和神经正常，肾脏超声检查正常，骨密度非常低。先证者的母亲也携带突变，患有正常性性腺功能减退性腺机能减退。先证者的同卵双生同胞具有明显不同的表型：一个携带R127G突变并患有严重的Kallmann综合征，伴有微孔，睾丸未降，青春期缺失和唇裂/ pal裂，而另一个没有携带该突变且青春期正常，但身材矮小。父亲是FGF8的野生型，嗅觉正常，但有青春期延迟的病史，而祖母也有青春期延迟的病史。在180个种族匹配的对照中未发现该突变。

.0006重新分类-未知的变量
FGF8，THR229MET
该变体的前身为“没有失语症的低氧性营养不良性低血压症”（612702），根据Arauz等人的发现进行了重新分类（2010）。

Falardeau等人在一名混合了欧洲血统的40岁男子中提出要评估不育症并降低性欲，并发现其血清促性腺激素水平低于性腺激素睾丸激素水平（2008年）确定了FGF8基因第3外显子中686C-T过渡的杂合性，导致在C末端尾部的高度保守残基处发生thr229-met（T229M）取代。对该突变的结构和体外生化分析表明功能丧失，并且在180个种族匹配的对照中未发现该突变。患者的脑部MRI，肾超声和骨密度正常。他随后被诊断出患有Graves病（参见275000），2型糖尿病（参见125853）和高血压（参见145500）。没有生殖或嗅觉缺陷的家族史。

Arauz等（2010年）在360名不相关的全前脑性患者中发现了杂合的T229M替代（236100）。该患者患有半叶HPE，小头畸形，c裂，癫痫发作，尿崩症和严重的神经系统损害。在她的同卵双生姐妹中也发现了这种突变，该姐妹的智力高于平均水平，中央有一个切牙，并且体位偏低。她在1岁时的脑部MRI中有轻微的中线异常，伴有嗅球异型增生，但在8岁时的随访成像中没有中线异常的证据。这位母亲也携带了这种突变，轻度虚弱，智力高于平均水平。没有人出现性腺功能减退性腺功能减退或任何内分泌失调的迹象。基于这个家族中高度可变的表型，Arauz等（2010年）得出结论，HPE的发病机理中必须有其他遗传和/或环境因素。但是，FGF8的缺陷可能在中线缺陷中起罕见的作用。

.0007低性腺营养不良性低氧血症6
FGF8，ARG127TER
Trarbach等人在一名18岁的巴西妇女中患有家族性性腺功能减退性腺功能减退症6和中度小s症（HH6; 612702）（2010）对FGF8基因进行测序，并在FGF8基因中鉴定出杂合的c.763C-T过渡（c.763C-T，NM_033163），从而在高度保守的FGFβ-三叶核心域。没有突变的HH6患者的四个同胞也是该突变的杂合子，在150个未受影响的巴西对照个体中未发现该突变。

.0008低营养性营养不良症6无失语症
FGF8，ARG129TER
Trarbach等在一名30岁的巴西男子中患有家族性性腺功能减退性性腺功能减退症（HH6; 612702）（2010）对FGF8基因进行测序并鉴定了杂合的c.769C-T过渡（c.769C-T，NM_033163），从而在高度保守的FGFβ-三叶核心域中产生了arg129-to-ter（R129X）取代。患者的受影响姐姐也是该突变的杂合子，在150个未受影响的巴西对照个体中未发现该突变。