19外显子缺失患者一线使用奥希替尼或将赢得有生存质量的三年半！
以前，我们没得选，现在，“怎么选”成为摆在所有选择靶向治疗患者面前的大难题。
2005年，第一代靶向EGFR突变的肺癌靶向药吉非替尼在国内获批上市，彼时的靶向药还是只有少数患者才能用得起的奢侈品。
然而，十几年后的今天，摆在EGFR突变患者面前的治疗选择，一代有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；二代有阿法替尼、达克替尼等；三代有奥希替尼等，另外，还有不少联合方案，例如TKI联合化疗、TKI联合抗血管生成治疗，着实让人眼花缭乱，可以说是一种“幸福的烦恼”了。
在众多药物方案可供选择的情况下，我们不但要“货比三家”，还要践行精准医疗的理念，不求最新、最贵，只求最适合自己。知己知彼方能百战不殆，EGFR突变并不是“一种”疾病，不同亚型的精细化治疗能帮助我们更好的对抗肿瘤。
今天，我们就来谈谈EGFR突变中占比例最大的19外显子缺失突变，选择不同的治疗方案，对于患者来说，疗效也大有不同。
Del19突变占EGFR突变半数以上，
治疗需细分
在全部EGFR突变中，19号外显子缺失突变（Del19突变）和21号外显子L858R点突变（L858R突变）约占90%。并且，这两种突变对EGFR-TKI的敏感性都很高，因此也被统一称为EGFR敏感突变。
其中19Del突变是19外显子的第4至6个氨基酸缺失导致的突变，而21L858R是由于单核苷酸取代导致的突变。简单来说，19Del突变是19外显子上”偷工减料“少了点啥，而21L858R突变是第21外显子上出现了“赝品”，且两者发生异常的位置不同。
正是因为Del19突变和L858R突变存在巨大区别，两者的治疗方案也应该细分。临床试验数据也证明了这一点。
人们发现，EGFR TKI单药对Del19突变和L858R突变的患者疗效是不一样的。第三代EGFR TKI奥希替尼的FLAURA研究在入组的时候就根据敏感突变的类型进行分层，在总人群的PFS为18.9个月情况下，Del19突变的PFS达到21.4个月，而L858R突变仅为14.4个月。
在我国，中、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，约40%~50%以上存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，这个比例可比西方世界要高得多。正因如此，EGFR突变才被称为“上帝赐予中国人的礼物”。
Del19突变一线治疗方案大比拼，
教你如何评估抗癌药物疗效
细分角度来看，到底哪种方案更适合Del19突变患者呢？
首先，我们需要先了解，如何评价一个抗癌药物的疗效，对于大部分的患者来说，认准OS和PFS两个指标就足够了。
PFS指无进展生存期，PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，一定程度上也可以理解为是仅依靠口服靶向药病情就能得到控制的时间；OS指总生存期，是晚期肺癌治疗药物的“金标准”。
无论取得OS获益还是PFS获益，对晚期肿瘤患者而言都是难能可贵的，尤其是OS获益，更加关系到癌症患者的生存时间和生存质量。如果一个抗癌药物的PFS（无进展生存期）的延长最终无法转化为OS（总生存期）的显著获益，就难免成为该药物临床应用的短板。如果OS和PFS双双获益，则在一定程度上意味着，患者能获得有生活质量的生存延长，更加难得。
首个头对头比较第二代EGFR -TKI阿法替尼与第一代吉非替尼，作为一线治疗药物应用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验LUX-LUNG7研究，结果显示Del19突变亚组PFS和OS均未从二代药物阿法替尼中获益。
二代达可替尼对比一代吉非替尼的ARCHER 1050研究，19Del突变亚组分别取得了16.5个月VS 9.2个月的PFS获益（P＜0.0001）。但遗憾地是，PFS获益未能转化为OS获益。不仅如此，在ARCHER 1050研究中也没有入组脑转移患者。众所周知，晚期肺癌合并脑转移患者病情更重，疾病进展更快，生存期也相对较短，临床试验入组人群缺少了这一类患者，对整个研究结果而言影响不容小觑。
目前，针对Del19突变，能有研究数据证明不仅能控制疾病（PFS延长）还能活得久（OS延长）的，只有奥希替尼。
旨在评估三代药物奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼用于既往未经治疗且EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性的FLAURA研究结果显示：三代药物奥希替尼一线治疗Del19亚组疾病控制时间突破20个月，而作为对照组的一代药物仅为11个月。
更加难能可贵的是，奥希替尼用于Del19突变亚组的中位总生存时间长达42个月左右，死亡风险降低了32%。以现在新药研发的速度，为患者争取到3年半的时间来等待创新治疗手段的出现，给了患者更多希望。
同时，FLAURA研究入组患者包括脑转移等治疗相对棘手的患者群体，更加贴近现实中的患者群体，因而用于治疗Del19突变证据充分。
说完单药治疗的情况，对于联合方案，临床上也有一些深入的探索，但针对Del19突变均缺乏充足的证据，尤其是OS方面。此外，联合治疗方案的不良反应发生率增加，患者在考虑联合治疗方案时，要重视不良反应的发生情况。
总结
针对EGFR突变当中的Del19突变亚型，三代靶向药物奥希替尼一线单药使用当前证据更充分，疗效好，安全性高。
其实，不只是Del19突变，奥希替尼也是一线治疗唯一一个有OS获益的EGFR-TKI，其良好的PFS获益转化为了OS获益，达到38.6个月，相比一代药物延长半年多。并且，在脑转移（CNS）患者中同样表现出优势。奥希替尼也因此被纳入国内外四大权威指南最高级别推荐用于一线治疗。
21.4个月的PFS加上长达42个月的中位OS，给Del19突变患者赢得了3年半有生活质量的生存时间，为患者等待新治疗方案的出现提供了可能。三年半对肿瘤患者而言，可以等到多个临床试验结果公布，等到更多更优的治疗方案获批上市，争取更多宝贵的治疗时间。
好药先用，早用早获益。未来新药研发越来越多，从一开始就“从长计议”，选择最适合自己的药物，才能在与病魔斗争这场长跑中坚持到最后，获取最终的胜利。
参考文献
[1] Li W-Q,Cui J-W.Non-small cell lung cancer patients with ex19del or exon 21 L858R mutation:distinct mechanisms, different efficacies to treatments.[J]. Journal of cancerresearch and clinical oncology,2020.
[2] Pak K,et al. LancetOncol.2016 May;17（5）:57789.
[3] Wu YL, Cheng Y,Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment forpatients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer（ARCHER 1050）:a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18（11）:1454-1466.doi:10.1016/S1470-2045（17）30608-3
[4] Sota JC,et al.NEnglJ Med.2018 Jan 11;378（21113-125）.
[5] Presented by Q.Zhouat 2019 ESMOAnnual Meeting
[6] Presented By MakotoMaemondo at2020 ASCO Annual Meeting.
[7] Presented By KazuhikoNakagawa at 2019 ASCO Annual Meeting
[8]《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》
