RSPH3基因突变

什么是RSPH3基因？

RSPH3基因又叫星条状头部组件基因3（radial spoke head component 3），这是一种构建精子鞭毛和纤毛的头部的蛋白。一旦发生RSPH3基因缺陷，则会直接导致精子鞭毛多态性（MMAF）的产生。

为何RSPH3基因突变会导致畸形精子症？

原发性睫状运动障碍（PCD）是由活动性纤毛功能障碍引起的，通常以新生儿呼吸窘迫和慢性鼻肺疾病为特征，这些疾病可能伴有器官侧面缺陷（异位症），以及后来的男性不育。它在遗传上是异质的，据报道有30多个致病基因，约占病例的65％。与表现出由纤毛内达因臂（IDA）和N-DRC缺陷并伴有中心对畸变引起的经典原发性睫状运动障碍症状的人群相反，该研究与一起鉴定出携带突变的患者仅影响中央的一对微管，而这些微管没有侧向缺陷。值得注意的是，从该原发性睫状运动障碍亚人群收集的临床数据表明，携带有缺陷的中央微管对的鼻上皮纤毛的运动是圆形的，与健康纤毛的平面搏动明显不同。这种运动让人想起没有中央微管对的结节纤毛。因此，对于具有中枢对异常的患者不存在左右不对称缺陷的可靠解释是淋巴结纤毛表现出正常的运动和搏动频率。

原发性睫状运动障碍是一种遗传性睫状运动性疾病，其特征是慢性肺部疾病，随机的身体偏侧性和不育。PCD中的慢性肺部疾病是粘膜纤毛清除能力受损的结果，通常会导致反复出现的气道感染，支气管扩张和肺功能逐渐丧失。诊断通常会延迟，特别是在缺少典型临床症状（例如眼睑反转）的情况下。由于疾病的表型异质性以及执行和解释诊断测试的困难。

运动性纤毛的轴突由200多种蛋白质组成，形成9个外围微管对偶的特征结构，每个对偶带有一对外部（ODA）和内部动力蛋白臂（IDA），一个中央微管对以及9个连接径向辐条。迄今为止，据报道至少有40个基因突变引起PCD，占全世界各种PCD队列中高达75％的遗传学诊断。放射状辐照头蛋白RSPH3中的缺陷已与PCD相关联。

我们已经鉴定出PCD家族中编码中央辐纹小头对缺陷的两个编码放射状轮辐头部蛋白的基因RSPH3和RSPH4A的突变。这是PCD基因的第一篇报道，该基因引起与纤毛-轴突蛋白缺陷相关的疾病，而不是外部动力蛋白臂的缺失或减少。使用模型生物，我们还显示RSPH3在纤毛上皮细胞中表达，而基因敲除和模仿突变均发现其对纤毛运动有明显的损害作用。

RSPH3基因突变的机理

对衣原体RSPH3突变的分析表明，与等位基因无效的人相比，鉴于这些鞭毛中保留了一些鞭毛功能，因此人类RSPH3 突变很可能是亚型的。 RSPH3残基Lys268在所有哺乳动物中都是保守的，但在某些非脊椎动物和纤毛中却没有。这可能反映了不同物种纤毛之间的功能差异，或者可能是这种氨基酸的丧失而不是其特定的化学性质才是导致疾病的原因。而在受影响患者中整个开放测序表明，突变等位基因的群体频率与致病性隐性突变的预期频率没有显着差异。

我们期望我们在RSPH3中鉴定出的三个的无意义突变更可能是无效等位基因，因为它们被预测会导致过早的蛋白质截断，但这需要进一步的功能性工作来确认。这些RSPH3突变预测“径向辐条结构域”的破坏。尽管RSPH3直系同源物被认为富含脯氨酸，但无法通过计算机建模在两个放射状辐头蛋白质中鉴定出其他功能域，从而阻止了显着的基因型-表型预测。