TTC25 基因突变

什么是TTC25基因？

TTC25基因又叫四肽重复蛋白25（Tetratricopeptide repeat protein 25），这是一种构建精子骨架的蛋白。四肽重复蛋白（TPR）是一个DNA结构基序，它由34个氨基酸串联重复序列组成，在许多蛋白质中被鉴定。它存在于3-16个基序的串联序列中，形成了介导蛋白-蛋白相互作用的支架，通常也用于多蛋白复合物的装配。这些α螺旋对重复通常折叠在一起产生一个单一的线性螺线管区域称为TPR区域。蛋白质与这些领域包括复杂（APC）子单元、转录因子、蛋白激酶R（PKR）,过氧化物酶病的主要受体进口PEX5基质蛋白,蛋白精氨酸甲基转移酶9（PRMT9）和线粒体导入蛋白质。

为何TTC25基因突变会导致畸形精子症？

男性不育是影响人类生殖健康的主要问题。无精症可以通过降低运动能力和精子形态异常来导致男性不育。多个基因，包括DNAH1和一些CFAP家族成员，都与精子鞭毛（MMAF）的多种形态异常有关。但是，这些已知基因仅占人类MMAF病例的约60％。受MMAF影响的男性中约有1%患者是TTC25基因突变，TC25在睾丸中优先表达，并编码鞭毛内转移（IFT）相关蛋白，该蛋白具有几个执行对睫状功能至关重要的功能的四肽重复结构域，TTC25中的双等位基因突变可以诱导无精症的精子鞭毛和头尾结合缺陷，即MMAF的发生。

TTC25基因突变的机理

多蛋白复合物被称为外达因臂（ODA），产生主要是以机械力产生睫状和鞭毛搏动。ODA缺陷是原发性睫状运动障碍（PCD）的最常见原因，PCD是一种先天性睫状跳动疾病，其特征是反复感染上，下呼吸道，进行性肺衰竭和精子身体不对称性随机化。

睫状运动对人体各种过程的正常功能很重要,动性呼吸性纤毛衬里的结构和功能缺陷会导致常染色体隐性粘液纤毛清除障碍原发性纤毛运动障碍，其临床特征是反复感染上呼吸道和下呼吸道，引起永久性肺损伤，例如支气管扩张。而在精子细胞区域内，TTC25在精子尾部（纤毛）的活动功能中起着至关重要的作用。

如上图所示，可以很清楚的看到，TTC25基因缺陷的精子鞭毛，无论是在纤毛的长度或数量上都大量减少。这种情况下，无论是在人体还是动物实验中，都是得到一致的结果。TTC25基因突变导致ODA对接复合体（ODA-DC）缺陷，严重降低了精子睫状运动性和PCD症状的发生。