CFAP65基因变异

什么是CFAP65基因？

CFAP65基因又叫鞭毛相关表达蛋白65基因（Cilia- and flagella-associated protein 65），这是一种构建精子鞭毛（尾巴）和纤毛骨架的蛋白。一旦发生CFAP65基因缺陷，则会直接导致精子鞭毛多态性（MMAF）的产生。

该基因主要表达于睾丸细胞，在MMAF患者中有时也会发现CFAP65突变，表明CFAP65蛋白在精子运动中也起着至关重要的作用。我们对人类受试者的实验观察表明，CFAP65参与了精子鞭毛的结构和组装，并且功能丧失的CFAP65突变可引起MMAF表型而导致男性不育。

什么是精子鞭毛多态性（MMAF）？

精子鞭毛多态性（MMAF）是男性不育的一种严重形式，其定义是由于轴突和轴突的严重紊乱导致异常镶嵌，包括短，弯曲，卷曲，浓密或稀缺的鞭毛（尾巴）。如上图所述，A图为异常长的鞭毛形态，而B图的精子鞭毛多为短鞭毛和弯曲鞭毛，这些都导致了精子形态的畸形。因此这些精子无法正常受精，就算勉强受精形成受精卵（胚胎），也很容易造成流产或死胎。

CFAP65蛋白缺陷为何会引起MMAF？

在CFAP65基因中，插入介导的纯合缺失导致精子鞭毛的多种形态异常和男性不育。轴突是运动的纤毛和鞭毛的内部细胞骨架，是高度进化的保守结构，由围绕微管的中央对复合体（9+2结构）圆形排列的九个DMT组成。纤毛和鞭毛的跳动是由位于外周双峰上的多蛋白-ATPase复合物，为精子运动提供滑动力。此外，精子鞭毛还具有其他运动型纤毛中未发现的特定的轴突周围结构：中段呈螺旋状MS，主要段（PP）中具有FS，中段和PP的近端具有ODF。

我们观察6种CFAP65部分缺失的受试者表现出典型的MMAF表型（如上图显示），包括其典型特征：长尾、短尾、卷尾、粗尾，以及盘尾和绕尾，这证实了该表型的相对同质性并强调了其遗传异质性。先前对CFAP65基因发生突变的受试者的精子鞭毛的超微结构分析表明，轴突严重紊乱，特别是影响中枢对微管，也会影响其他双峰甚至轴突外结构。有趣的是，我们观察到，人和小鼠精子中的鞭毛杂乱程度比缺少MMAF直系同源物的鞭毛原生动物更明显。这些鞭毛蛋白的缺失似乎在鞭毛生长过程中具有深远的破坏作用，从而诱发了上述各种形态异常。

总体而言，我们已经表明，在受到MMAF影响的男性中，CFAP65 蛋白结构域的缺失是男性不育的常见遗传原因。这一发现凸显了CFAP65对于鞭毛结构的重要性。