TTC21A基因突变

什么是TTC21A基因？

TTC21A基因又叫四肽重复蛋白21A（Tetratricopeptide repeat protein 21A），这是一种构建精子骨架的蛋白。四肽重复蛋白（TPR）是一个DNA结构基序，它由34个氨基酸串联重复序列组成，在许多蛋白质中被鉴定。它存在于3-16个基序的串联序列中，形成了介导蛋白-蛋白相互作用的支架，通常也用于多蛋白复合物的装配。这些α螺旋对重复通常折叠在一起产生一个单一的线性螺线管区域称为TPR区域。蛋白质与这些领域包括复杂（APC）子单元、转录因子、蛋白激酶R（PKR）,过氧化物酶病的主要受体进口PEX5基质蛋白,蛋白精氨酸甲基转移酶9（PRMT9）和线粒体导入蛋白质。

为何TTC21A基因突变会导致畸形精子症？

男性不育是影响人类生殖健康的主要问题。无精症可以通过降低运动能力和精子形态异常来导致男性不育。多个基因，包括DNAH1和一些CFAP家族成员，都与精子鞭毛（MMAF）的多种形态异常有关。但是，这些已知基因仅占人类MMAF病例的约60％。受MMAF影响的男性中约有5%患者是TTC21A基因突变，TC21A在睾丸中优先表达，并编码鞭毛内转移（IFT）相关蛋白，该蛋白具有几个执行对睫状功能至关重要的功能的四肽重复结构域，TTC21A中的双等位基因突变可以诱导无精症的精子鞭毛和头尾结合缺陷，即MMAF的发生。

TTC21A基因突变的机理

尽管TTC21A的分子功能尚不清楚，但功能蛋白缔合网络（STRING）的数据有趣地表明，TTC21A的绝大多数预测功能伙伴都是IFT组分，IFT颗粒包含两个不同的蛋白质复合物A和B。如上所述，IFT140是IFT复合物A的组成部分，这是逆行睫毛转移所必需的。8IFT20和IFT52是IFT复合物B的组成部分，它们也在纤毛的发育和维持中起着重要作用。因此，我们分别针对这三种IFT组分（IFT140，IFT20和IFT52）使用抗体（Proteintech）进行了共免疫沉淀（Co-IP）实验。从对照人类受试者的精液样品中提取总蛋白。这揭示了TTC21A与这些IFT组分之间的相互作用，这表明TTC21A很可能是与IFT蛋白相互作用的IFT组分。

连接件的组装，例如精子头和尾巴之间的分段柱，是由近端中心组织的，而鞭毛轴突和外部致密纤维（ODF）都来自远端中心。九个的尾端在鞭毛发育后期，连接管中的分段列与鞭毛中段的九个ODF融合。因此，连接管和鞭毛轴突的组件似乎彼此孤立。但是，先前在小鼠Spata6中的研究强烈表明这两个过程实际上是相互关联的。Spata6编码一种参与基于肌球蛋白的微丝转移的蛋白质。这种蛋白质是形成节段和柱头（在精子发生后期将发育中的鞭毛连接到头部必不可少的部分）所必需的，其表达仅限于节段的柱和头柱。

TTC21A的旁系同源物TTC21B编码鞭毛内转运A成分蛋白。 TTC21A和TTC21B蛋白的氨基酸序列大致相同，且具有相似的TRP结构域。据报道，TTC21B突变与各种纤毛病有关，但并未描述TTC21B突变可诱发男性不育。根据人类蛋白质图谱的表达数据，TTC21B在各种组织中普遍存在，包括男性组织和男性。男性组织中，而TTC21A的表达高且对睾丸具有特异性。而且，可以在生精导管的两个细胞和莱迪希氏细胞中检测到TTC21B的免疫组织化学信号。

总而言之，从人类模型中获得的结果表明，TTC21A中的双等位基因突变可以诱导以特征在于减少精子活动力和多个精子畸形。TTC21A相关的形态异常影响精子鞭毛和头尾结合，研究结果还表明，其他与TPR相关的基因或IFT转运基因可能与人的无精子症和其他相关纤毛病有关。