PPP2R3C基因突变

什么是PPP2R3C基因？

PPP2R3C基因又叫苏氨酸磷酸酶2-蛋白3C基因（PROTEIN PHOSPHATASE 2-REGULATORY 子单元 R-DOUBLE PRIME），这是一种蛋白磷酸酶调节亚基，可与不同的蛋白磷酸酶催化亚基相互作用并调节其活性，参与大多数哺乳动物细胞的磷酸化调控过程。

可逆蛋白质磷酸化是蛋白质最常见的翻译后修饰之一，代表细胞中信号转导的基本机制。广泛的细胞内过程受蛋白质可逆磷酸化-去磷酸化作用的调节，分别取决于蛋白质激酶和蛋白质磷酸酶作用之间的精细平衡。在大多数细胞类型中，蛋白质磷酸酶2A（PP2A）是主要的Ser / Thr磷酸酶。 PP2A是由支架A，催化C和调节B亚基组成的异三聚体全酶。调节亚基是靶组织，底物特异性和PP2A功能的主要决定因素。有16个B型亚基，这表明PP2A在多种细胞过程中的功能范围很广，任何调节性亚基的功能障碍可能与不同的临床表现有关。

PPP2R3C基因缺陷会造成什么后果？

如果是PPP2R3C基因纯合子变异，会引起一种新型的完全型性腺发育不全症状（暂时没有统一的命名）。这种疾病的特征包括典型的面部畸形，低出生体重，肌病，棒和视锥细胞营养不良，肛门闭锁，食道膨出，感觉神经性听力减退，皮肤干燥鳞屑，骨骼异常，肾发育不全和神经运动延迟。

根据跟踪调查显示，PPP2R3C变异的患者在发育不良的性腺中SOX9-磷酸蛋白表达降低，表明性腺发育不全的发病机理中SOX9信号传导受损，而这类男性患者则会表现出精子形态异常和生育能力受损。这是由于PPP2R3C蛋白参与了多个器官的个体发育，对睾丸的发育和精子的形成尤其重要。

而除了男性的睾丸发育不全外，对于女性PPP2R3C变异的患者，主要的特征是面部耳鼻软骨都出现畸形，这说明PPP2R3C对于女性患者的软骨形成也有调控作用。

从激素的生物合成的观点来看，蛋白质的磷酸化和去磷酸化之间的平衡很重要。最近的研究发现丝裂原激活的蛋白激酶14（MAPK14，p38α）通过磷酸化增强了裂解酶的活性，而PP2A被证明可以使CYP17A1脱磷酸化并降低睾丸和肾上腺的裂解酶活性和雄激素合成。尽管在杂合子的雄性或雌性中，雄激素的产生均无临床上的明显损害，但肾上腺和性腺中雄激素的浓度却有明显的低正常值。由于遗传缺陷的杂合性或通过雄激素生物合成的其他一些完整途径对缺陷的补偿，这种作用可能并不重要。在纯合患者中，低肾上腺雄激素浓度更为显着，尤其是在雄烯二酮水平上，后者是裂解酶活性的主要产物。所有的突变患者即便在20岁时，也没有腋毛和阴毛的生长，这也表明该类患者的激素生物合成受损。

根据以上的内容，可以确定，包括SOX9，MAPK14，Tau和CYP17A1在内的信号蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸化有助于正常睾丸发育，生精和雄激素的生物合成。因此，PPP2R3C变异患者的睾丸发育不全，精子发生异常和雄激素合成减少的表型与去磷酸化增加有关。 PPP2R3C变体上调PP2A的催化活性，随后去磷酸化在相关蛋白的加工过程中，蛋白质占主导地位，从而导致了针对男性睾丸发育和女性性腺异常的多重打击。