FSIP2基因突变

什么是FSIP2基因？

FSIP2基因又叫纤维鞘相互作用蛋白2（Fibrous Sheath Interacting Protein2），这种蛋白酶是一种负责调控精子尾巴（鞭毛）多态性的蛋白。

什么是精子鞭毛多态性异常发育（MMAF）？

精子鞭毛多态性异常发育（MMAF），是指精子细胞嵌合异常导致的异常鞭毛，常见于短尾、有角尾（异端尾）、无尾和不规则直径的短尾等。

由于MMAF的多态性异常，男性不育的典型特征是几乎全是弱精症，而在过去几年中，已经陆续发现有7个基因和MMAF直接相关：DNAH1、CFAP43、CFAP44、CFAP69、FSIP2、WDR66 、AK7，这些基因的突变约占MMAF总数的一半。而另一半MMAF则是由于原发性纤毛运动障碍（PCD）引起的，PCD是一种常染色体隐性遗传病，与呼吸纤毛和精子鞭毛缺陷有关，因此它们的突变只会导致男性不育。

在过去十年中，生殖生物学领域进行了大量工作，以查明男性不育的遗传原因。高通量测序技术的出现极大地促进了这一工作，该技术允许快速识别精子产生和功能所需的几个基因。由于精子鞭毛多态性异常发育（MMAF）会导致男性不育，因此需要对MMAF相关的基因编码进行解析。

FSIP2基因缺陷为何会导致MMAF？

有一项回顾性研究，共有78名MMAF表型患者，于2008年至2015年在三家生育诊所被招募，对照精子样本取自正常精子捐赠者，对照对象的等位基因频率来自大型公共数据库。

方法

对所有78名受试者进行WES测试。所有鉴定的变异均通过Sanger测序确认。定量RT-PCR检测了所选候选基因FSIP2在正常人和小鼠组织中的相对mRNA表达水平。描述结构和超微结构的异常出现在患者的精子,免疫荧光（如果）进行精子样本两个突变的对象和一个控制和透射电子显微镜（TEM）分析进行精子样本与突变和一个控制一个主题。

结果

我们鉴定了4例（4/78,5.1%）不相关的患者FSIP2基因纯合丢失功能突变，该基因编码精子FS的一种蛋白，在人类和小鼠睾丸中特异表达。这些突变均未在对照序列数据库中报道。透射电镜分析显示了与轴突缺陷相关的FS完全紊乱。IF分析证实4例携带FSIP2突变的患者轴突的中心对微管和内外动力蛋白臂均异常。重要的是，与在MMAF患者和其他mmaf相关基因（DNAH1、CFAP43和CFAP44）突变中观察到的情况相反，FSIP2突变导致a -激酶固定蛋白4（AKAP4）缺失。

结论

我们的发现表明FSIP2基因缺陷是参与MMAF的主要基因之一。在人类中，之前与MMAF表型相关的基因编码了轴突相关蛋白（DNAH1、CFAP43和CFAP44）。我们在这里表明，FSIP2，精子FS的一种蛋白质，也与MMAF综合征有逻辑关系，因为我们表明，FSIP2对于精子FS的轴突和鞭毛的整体生物发生是必要的。正如之前在小鼠和人身上的研究结果一样，我们的结果也表明，与FSIP2相互作用的主要蛋白之一AKAP4的缺陷会导致MMAF表型。最后，这项工作进一步证明了WES测序是一种很好的策略，可以对具有严重男性不育表型的患者进行基因诊断。