阿尔茨海默氏病3型

PSEN1基因编码presenilin-1，它形成了γ-分泌酶的催化成分。γ-分泌酶负责淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760）和NOTCH受体蛋白的蛋白水解切割（请参阅190198）。γ-分泌酶是由PSEN1或其同系物PSEN2（600759），尼卡斯特林（605254），APH1（见APH1A，607629）和PEN2（PSENEN; 607632）组成的多蛋白复合物（De Strooper，2003 ; Chau et al。 ，2012年）。

细胞遗传学位置：14q24.2
基因组坐标（GRCh38）：14：73,136,435-73,223,690

▼ 克隆和表达
------
通过链接映射，Sherrington等（1995年）定义了一个最小的共分离区域，该区域包含早发性阿尔茨海默病3型（AD3；607822）的候选基因，该基因已与14q24.3染色体相关。在分离出的19种不同的转录本中，有1个转录本（由S182命名为S182）对应于编码467个氨基酸蛋白质的新基因。人和鼠的氨基酸序列具有92％的同一性。Northern印迹分析鉴定出在人脑的大多数区域和几种外周组织中表达的主要的3-kb转录物。结构分析预测具有至少7个跨膜螺旋结构域的完整膜蛋白。

在阿尔茨海默氏病协作组（1995）中分离全长cDNA克隆进行他们提到什么作为PS1基因。与先前的作图数据相反，他们发现该基因仅对T14S77端粒作图。特定YAC的5个引物末端的位置使他们能够确定该基因是定向的5个引物/ 3个引物着丝粒端粒。发现了该基因的可变剪接的证据。

Thinakaran等（1996）他在全长人PS1 cDNA转染的细胞中观察到约43 kD的多肽。他们使用2种针对presenilin-1非重叠表位的高度特异性抗体，证明了在培养的哺乳动物细胞以及啮齿动物，灵长类动物和人脑中积累的主要PS1相关物种大约为27 kD N末端，大约为17 -kD C端衍生物。表位作图分析表明PS1裂解发生在氨基酸260和320之间。在表达人PS1的转基因小鼠的大脑中，17-kD和27-kD PS1衍生物积累至饱和水平，并且化学计量比约为1：1，与转基因来源的mRNA。作者得出的结论是，PS1在体内受到蛋白水解的作用。在英国的家族性阿尔茨海默病（FAD）谱系中，104311.0012）未被切割。

Rogaev等（1997）确定替代剪接产生几个编码不同蛋白质序列的PSEN1转录本；外显子9从白细胞的PSEN1转录物中特异性去除，但在大多数其他组织中却没有。PSEN1转录物在2个替代位点被聚腺苷酸化。

Mercken等（1996年）产生了7种单克隆抗体，它们与PS1 N末端亲水尾部上的3个非重叠表位反应。单克隆抗体可以检测人脑和人细胞系膜提取物中的全尺寸47 kD PS1和更丰富的28 kD降解产物。与用野生型PS1转染的PC12细胞相比，用含有2种不同的Alzheimer突变M146V（104311.0007）和A246E（104311.0003）的PS1构建体瞬时转染的PC12细胞未能产生28 kD降解产物。Mercken等（1996）提出3型阿尔茨海默氏病可能是PS1蛋白水解过程受损的结果。

劳登等（2005）确定人PS1的10个疏水域（HD）中有9个形成跨膜域。第一个亲水环指向内质网（ER）腔，而N端和较大的亲水环（包括HD7）位于胞质溶胶中。C端位于ER的腔侧。催化天冬氨酸asp257和asp385分别位于HD6和HD8中。

▼ 基因结构
------
在阿尔茨海默氏病协作组（1995）中确定PS1的开放解读码组是由10个外显子编码。他们得出的结论是，位于1号染色体上的PS2基因（PSEN2; 600759）具有非常相似的基因结构。

Rogaev等（1997）报道PSEN1基因横跨至少60 kb并且有13个外显子。前4个外显子包含未翻译的序列，外显子1和2代表交替的转录起始位点。

▼ 基因功能
------
通过与组织的原位杂交，Kovacs等（1996年）证明了PS1和PS2在大脑中的表达模式彼此相似，并且两者的信息主要在神经元群体中可以检测到。免疫化学分析表明，PS1和PS2的大小相似，并位于相似的细胞内区室，例如内质网和高尔基体。高岛等（1996年）表明，在过表达PS1的COS-7细胞中，该蛋白位于细胞膜上：血浆，内质网和核周。他们观察到质膜中的PS1免疫反应性集中在细胞与细胞接触的区域，这表明PS1可能是细胞粘附分子。

Li等（1997）证明野生型PS1和PS2定位于核膜，并与相间的动植物和中心体相关联，并表明该蛋白在染色体的组织和分离中起作用。Li等（1997）指出对于过表达的膜蛋白，PS1和PS2定位于内质网和高尔基体的膜并不意外，因为这些位置是它们合成和加工的位置。他们开发了针对N末端和环结构域的特异性PS1和PS2抗体。他们讨论了FAD的致病机制，其中突变的早老蛋白在有丝分裂期间导致染色体错聚，从而导致细胞凋亡和/或21三体性镶嵌。另一种假设是突变的早老蛋白未适当地从内质网中运出，可能会干扰正常的APP处理。

佩奇等（1996年）描述了PS1在大脑中的解剖分布及其在阿尔茨海默氏病中的表达。通过在大鼠前脑中进行原位杂交，他们发现PS1 mRNA的表达主要在皮质和海马神经元中，而在皮质下结构中的表达较少，其区域分布与淀粉样蛋白前体蛋白APP695相似。兴奋性损害导致PS1信号丢失。在人类海马结构中也观察到了PS1 mRNA表达的神经元模式。AD和对照水平没有差异。PS1在易受AD侵害的大脑区域比在AD幸存的区域表达更高。但是，PS1的表达不足以标记脆弱区域。总体而言，该数据对Page等提出了建议（1996） PS1突变导致的神经致病过程始于神经元细胞群体。

γ-分泌酶活性

PS1和PS2是决定淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760）和NOTCH受体蛋白（见190198）的蛋白水解切割的γ-分泌酶活性的重要决定因素。γ-分泌酶是一种多蛋白复合物，由PS1或PS2，尼卡斯汀（605254），APH1（请参阅APH1A; 607629）和PEN2（PSENEN; 607632）组成。参见De Strooper（2003）的评论。

为了阐明与任何已知的天冬氨酰蛋白酶几乎没有同源性或没有同源性的PS1本身是否是跨膜天冬氨酰蛋白酶，一种γ-分泌酶辅因子，或有助于将γ-分泌酶和APP共定位，Li等人（2000）报道了有效的γ-分泌酶抑制剂对PS1（和PS2）的光亲和性标记，所述γ-分泌酶抑制剂被设计为充当针对天冬氨酰蛋白酶的活性位点的过渡态类似物抑制剂。Li等（2000年）提示他们的观察表明PS1（和PS2）可能含有γ-分泌酶的活性位点。有趣的是，野生型PS1的完整，单链形式没有被活性位点定向的光亲和探针标记，表明完整的野生型PS1可能是天冬氨酰蛋白酶酶原。通过凝胶排阻色谱法，可溶的γ-分泌酶活性与PS1共洗脱。抗-PS1抗体可从溶解的γ-分泌酶制剂中免疫沉淀γ-分泌酶活性。作者将数据解释为表明γ-分泌酶活性是由含PS1的高分子复合物催化的。

Kopan和Goate（2000）审查了早老蛋白是新型天冬氨酰蛋白酶的成员的证据，该类天冬氨酰蛋白酶水解嵌入膜中的肽键。作者指出，尽管PS1和PS2都看似是γ分泌酶，但尚不清楚这两种酶是否通常具有相似或不同的底物，因为它们存在于不同的复合物中。他们提出调节裂解的关键可能取决于存在于具有γ-分泌酶活性的高分子量复合物中存在的其他蛋白质的特性。

Lee等使用共免疫沉淀和镍亲和力下拉法（2002年）表明尼卡斯汀和早老素异二聚体在体内与APH1A和APH1B物理相关（607630），形成了许多膜蛋白（包括APP和NOTCH）的膜内蛋白水解所需的γ-分泌酶复合物。弗朗西斯（Francis）等人（2002年）观察到经过处理的果蝇细胞中的Aph1，Pen2或尼卡斯特林失活的RNA介导的干扰试验后，加工的早老素水平降低，β-APP和Notch底物的γ-分泌酶裂解降低。他们得出结论，γ-分泌酶的活性和积累需要APH1，PEN2和尼卡斯特林。使用免疫共沉淀实验，Steiner等（2002年）还表明，PEN2是PSEN1 /γ-分泌酶和PSEN2 /γ-分泌酶复合物的重要组成部分。他们观察到，在小鼠中不存在Psen1或Psen1和Psen2都不存在会导致PEN2水平降低。另外，Steiner等（2002年）报道说，RNA干扰下PEN2的下调与早老素水平降低，尼卡斯汀成熟度受损和γ-分泌酶复合物形成不足有关。

γ-分泌酶的活性要求形成稳定的，高分子量的蛋白质复合物，该复合物除了内蛋白水解的早老素片段化形式外，还包含必需的辅因子，包括尼卡斯汀，APH1和PEN2。高杉等（2003年）表明，果蝇APH1增加了果蝇早老素全蛋白在复合物中的稳定性。RNA干扰对PEN2的消耗阻止了早老素的内蛋白水解，并促进了果蝇和哺乳动物细胞（包括初级神经元）中全蛋白的稳定。果蝇Pen2与Aph1和尼卡斯特林的共表达增加了早老素片段的形成以及γ-分泌酶的活性。因此，高杉等人（2003年） 得出的结论是APH1使复合物中的早老素整体蛋白稳定，而PEN2是早老素的内蛋白水解过程和赋予该复合物γ-分泌酶活性所必需的。

使用蛋白质印迹分析和免疫金电子显微镜，Pasternak等（2003）证明大量的尼卡斯特林，Psen1和App与Lamp1（153330）在大鼠溶酶体的外膜共定位。此外，大鼠溶酶体膜富含抗尼古斯丁抗体可沉淀的酸性γ-分泌酶活性。

Kaether等（2004）确定PS1的非常C末端与烟碱蛋白的跨膜域相互作用并且可能渗透入膜。PS1的最后一个氨基酸的删除完全阻止了γ-分泌酶的组装和PS1从ER的释放，这表明未结合的PS1被有效保留在ER中。Kaether等（2004年）确定了PS1 C末端氨基酸的疏水链段，不同于烟碱结合位点，这是将未结合的PS1保留在ER中所必需的。保留信号的删除导致PS1从ER释放并组装了非功能性γ-分泌酶复合物，这表明至少一部分保留基序是PS1功能所必需的。

蔡等（2006）显示PSEN1通过其环区结合磷脂酶D1（PLD1; 602382），并将其募集到高尔基体/反高尔基体网络（TGN）。小鼠神经母细胞瘤（N2a）细胞中PLD1的过表达减少了γ-分泌酶介导的β-淀粉样蛋白的产生，而PLD1的下调则增加了β-淀粉样蛋白的产生。进一步的研究表明，PLD1破坏了γ-分泌酶蛋白成分的结合，而与PLD1的催化活性无关。在同伴论文中，Cai等人（2006年）发现过表达催化活性的PLD1促进了TGN生成含β-淀粉样蛋白的囊泡。尽管在具有FAD PSEN1突变的N2a细胞中PLD1的酶活性降低了，但野生型PLD1的过表达但在催化无活性的PLD1中却没有，但在这些细胞中增加了β-淀粉样蛋白在轴突末端的细胞表面传递，并挽救了受损的轴突生长和神经突分支。这些发现表明PLD1调节β-淀粉样蛋白的细胞内转移，这与其对γ-分泌酶活性的影响不同。

在β淀粉样蛋白生产中的作用

Duff等（1996）证明过表达突变体，但不是野生型的早老素-1的转基因小鼠显示脑A-β-42（43）的选择性增加。这些结果表明，早老素突变可能通过增加脑部沉积的A-β-42（43）的有害功能而引起了老年痴呆症。而戴维斯等（Qian et al（1998））显示野生型小鼠与缺失1个功能性PS1等位基因的小鼠之间淀粉样蛋白沉积没有差异（1998年）表明，携带A246E突变的小鼠显示出增加的A-β-42（43）水平，进一步支持了功能获得性假说。

柚子等（1997）指出，几条证据强烈支持淀粉样蛋白β进行性脑沉积是家族性阿尔茨海默氏病发病机制中的一个开创性事件的结论。他们进行了实验，以检验FAD突变通过促进淀粉样β蛋白沉积而起作用的假说，尤其是Jarrett等人描述的高度淀粉样生成的42残基形式（1993）。在转染的细胞系中，突变体PS1和PS2导致β-淀粉样蛋白42的高度显着增加。PS2 Volga突变（N141I; 600759.0001）导致总淀粉样β-42的产量增加了6至8倍；没有一个PS1突变具有如此引人注目的效果，表明PS1和PS2突变的效果存在内在差异。携带突变PS1基因的转基因小鼠在大脑中过量产生淀粉样蛋白β-42，在2至4个月大时可检测到。柚子等（1997）指出，他们结合的体内和体外数据清楚地表明，FAD连锁的早老素突变直接或间接改变了γ-分泌酶的水平，但没有改变α-或β-分泌酶的水平，从而导致淀粉样β-42含量增加。可能导致脑β-淀粉样变性病和AD。

Scheuner等（1996年）表明，来自成纤维细胞或受PS1 / PS2连锁突变的家系成员血浆的条件培养基显示，相对于A-β-1-42（43）/ A-β-1-40的比率显着增加不受影响的家庭成员。Borchelt等（1996）他发现，相对于表达相似水平的野生型PS1的细胞，在转染并表达3个FAD连接的PS1变体的孤立N2a（稳定的小鼠神经母细胞瘤）细胞系的条件培养基中，该比率一直升高。同样，他们发现，与单独表达APP或共表达野生型PS1和APP的转基因小鼠的大脑相比，在共表达嵌合的APP和FAD连接的PS1变体的年轻转基因小鼠的大脑中该比例升高。作者得出的结论是，这些结果支持以下观点：PS1中的突变通过增加淀粉样β肽1-42（43）的细胞外浓度而引起AD，后者促进了淀粉样β的沉积。

PS1基因中的点突变通过APP的蛋白水解加工导致选择性产生淀粉样肽淀粉样β-（1-42）的增加。De Strooper等人研究了PS1在正常APP处理中的可能作用（1998）源自PS1缺陷型小鼠胚胎的神经元培养物中的抗氧化剂。他们发现，缺少PS1不会影响APP胞外域的α-和β-分泌酶的切割，而阻止了APP跨膜结构域的γ-分泌酶的切割，导致APP的C端片段积聚。淀粉样肽的产量下降了5倍。脉冲追踪实验表明，PS1缺乏会特异性降低APP的膜相关片段的转换。因此，PS1似乎促进了蛋白水解活性，可切割APP的完整膜结构域。结果向作者表明，临床上表现出的PS1突变会导致功能增强，并且抑制PS1活性是阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗的潜在目标。

如前所述，淀粉样β蛋白在大脑皮层中的积累是阿尔茨海默病发病机理中的早期且不变的事件。由APP产生A-β的最后一步是通过γ-分泌酶进行的膜内蛋白水解。家族性阿尔茨海默氏病最常见的原因是编码早老蛋白1和2的基因发生突变，从而改变了γ-分泌酶的活性，从而增加了产生高度淀粉样蛋白的A-β-42同工型的产生。此外，小鼠中早老素-1的缺失大大降低了γ-分泌酶的活性，表明早老素-1介导了大多数蛋白水解事件。沃尔夫等（1999年）报告指出，早老素1中2个保守的跨膜（TM）天冬氨酸残基，asp257（在TM6中）和asp385（在TM7中）中的任何一个突变，均显着降低了A-β的产生并增加了APP的羧基末端片段的数量，是γ-分泌酶的底物。他们在3种不同的细胞系以及无细胞微粒体中观察到了这些作用。任何一种从asp到ala的突变也阻止了presenilin-1在TM6-TM7胞质环中的正常内切蛋白水解。在功能性presenilin-1变体中（在第9外显子中携带缺失; 104311.0012）与家族性阿尔茨海默氏病相关，并且不需要这种切割，asp385-to-ala突变仍然抑制了γ-分泌酶的活性。这些结果表明2个跨膜天冬氨酸残基对presenilin-1内蛋白水解和γ-分泌酶活性均至关重要，并暗示presenilin-1是γ-分泌酶的独特diaspartyl辅因子，或者本身是γ-分泌酶。自动激活的膜内天冬氨酰蛋白酶。

Russo等（2000年）证明了缺乏淀粉酶淀粉样淀粉样蛋白的特殊形式，它缺乏携带PS1突变的患者大脑中的前10个氨基酸，并且比受其他类型的阿尔茨海默氏病影响的受试者更丰富。Russo等（2000年）使用免疫印迹法检测了17名散发性AD，11个家族性AD与PS1基因突变相关的家族性AD，2个家族性AD与APP基因中V717I突变相关性的11个受试者的脑组织中存在的各种A-β种类。在从所有患病的大脑制备的可溶级分中，A-β电泳分离为3条相对分子质量分别为4.5 kD，4.2 kD和3.5 kD的条带，这在对照中是无法检测到的。4.5 kD物种包含A-β（1-40 / 42），4.2 kD物种为A-β（py3-42），3.5 kD物种为A-β（4-42）和A-β（ py11-42）。携带PS1突变的受试者中的最小条带比具有散发性AD或APP基因缺陷的受试者更显着，这表明PS1突变体的氨基末端截短形式增加了。Russo等（2000）认为氨基末端截短的淀粉样β物种的过度表达不仅表明受PS1突变影响的γ-分泌酶的切割，而且受β-分泌酶的切割也是如此。

威尔逊等（2002年）分析了缺少PS1，PS2或两种蛋白质的小鼠细胞中几种形式的分泌型和胞内β-淀粉样蛋白形式的产生。尽管大多数淀粉样蛋白β种在PS1 / PS2-/-细胞中被废除，但内蛋白网/中间腔室中产生的胞内A-β-42的产生不受这些蛋白的单独或组合影响。威尔逊等（2002年）得出结论，该淀粉样蛋白β库的产生孤立于PS1 / PS2，因此，另一种γ-分泌酶活性必须负责早期分泌区室中APP的裂解。

Phiel等（2003）显示糖原合酶激酶-3-α（GSK3A; 606784）是通过早老素依赖性γ-分泌酶裂解从淀粉样前体蛋白产生的β-淀粉样蛋白-40和-42肽最大产量所必需的。在体外，锂，一种GSK3A抑制剂，通过干扰γ-分泌酶步骤阻止了β-淀粉样肽的产生。在APP和PSEN1中表达家族性AD相关突变的小鼠中，锂降低了β-淀粉样肽的水平。Phiel等（2003）指出GSK3A还使tau蛋白（MAPT; 157140）磷酸化，tau蛋白是AD中神经原纤维缠结的主要成分，并提示抑制GSK3A可能为AD提供新的治疗方法。

Pitsi和Octave（2004）发现，在表达人类APP（C99）C末端片段的昆虫细胞中PS1的表达增加了β-淀粉样蛋白的产生，并成比例地增加了C99的细胞内水平。使用脉冲追踪实验，他们表明C99积累是由于C99半衰期增加所致。抑制γ-分泌酶的活性不会改变PS1增加细胞内C99水平的能力，这表明PS1与C99的结合并不一定导致其立即加工。Pitsi和Octave（2004）得出结论，PS1包含一个底物对接位点，并且C99的加工受到时空调节。

Lleo等（2004年）使用了基于荧光共振能量转移的分析（荧光寿命成像； FLIM）来分析NSAID如何影响APP-PSEN1的相互作用。在体外和体内，布洛芬，消炎痛或氟比洛芬，但对阿司匹林或萘普生无影响，对PSEN1的构象具有变构作用，从而改变了APP上的γ-分泌酶活性，从而增加了较短的β-38裂解产物的产量。

Kumar-Singh等（2006年）使用基于ELISA的体外方法研究了9种临床PSEN突变的淀粉样蛋白A-β和APP处理。通过显着降低A-β-40并增加APP C端片段的积累，所有突变均可在体外显着提高A-β-42与A-β-40的比例，这是PSEN活性降低的标志。仅在测试的一半突变中观察到A-β-42绝对水平的显着提高。他们还表明，与PSEN1相关的家族性阿尔茨海默病的发病年龄与A-β-42/A-β-40的比率和A-β-42的绝对水平成反比，但与A-β-40的水平成正比。总之，Kumar-Singh等人的数据（2006年） 提示A-β-40可能通过隔离毒性更大的A-β-42并促进其清除而具有保护作用。

使用免疫学和生化分析，Hayashi等（2012）发现HIG1（HIGD1A; 618623）结合了SK-N-SH人神经母细胞瘤细胞线粒体膜上的γ-分泌酶复合物。突变分析表明，与γ-分泌酶相互作用需要包含跨膜结构域2的C端区域。HIG1的过表达抑制缺氧诱导的γ-分泌酶活性和细胞内淀粉样β的产生，从而抑制缺氧诱导的线粒体功能障碍。相反，敲低HIG1会导致线粒体伽马分泌酶活性增强和线粒体功能障碍。

在Notch信号通路中的作用

通过Notch受体蛋白（见190198）进行信号传导，这涉及发育过程中关键的细胞命运决定，需要配体诱导的Notch裂解。这种切割发生在预测的跨膜结构域内，释放出Notch细胞内结构域（NICD），使人想起了γ-分泌酶介导的APP切割。早老素-1的缺乏会抑制哺乳动物细胞中γ-分泌酶对APP的加工，秀丽隐杆线虫中Notch和PS1同源物之间的遗传相互作用表明早老蛋白可能会调节Notch信号通路。De Strooper等（1999年）报道指出，在哺乳动物细胞中，PS1缺乏症还减少了截短的Notch构建体中NICD的蛋白水解释放，从而确定了受PS1影响的Notch信号通路的特定生化步骤。而且，几种γ-分泌酶抑制剂阻断了Notch加工中的同一步骤，表明相关的蛋白酶活性负责Notch和APP的预期跨膜结构域内的切割。因此，靶向γ-分泌酶治疗阿尔茨海默氏病可能会因Notch信号转导降低而引起毒性。

Struhl和Greenwald（1999）表明，果蝇早老素基因中的无效突变消除了Notch信号转导，并阻止了其胞内结构域进入细胞核。此外，他们提供的证据表明，早老素是配体激活Notch后从膜中蛋白水解释放细胞内结构域所必需的。在果蝇，斯特鲁尔和足立（2000）在体内测定了早老素依赖性Notch和其他I型跨膜蛋白加工的底物要求。他们发现早老素依赖性切割并不严格取决于这些蛋白质中特定序列的识别，而取决于细胞外结构域的大小：大小越小，切割效率越高。因此，可以通过上游加工事件将Notch，β-APP和其他蛋白质靶向早老素介导的跨膜切割，从而将胞外域与其余蛋白质分开。

Ye等（1999年）描述了果蝇早老素基因的功能丧失突变，该突变导致致命的Notch样表型，例如胚胎发生期间的母体神经源性作用，前神经细胞簇内的侧向抑制作用丧失以及没有翼缘形成。他们表明，早老素是正常蛋白水解产生羧基成熟的Notch片段所必需的，这是受体成熟和信号传导所必需的，并且从遗传学上讲，它在Notch的膜结合形式和活化核形式的上游起作用。这些发现将早老素在Notch信号中的作用与其对Alzheimer病中淀粉样蛋白产生的影响联系起来。

高桥等（2000）发现，Mesp2（605195）通过控制2个Notch信号通路来启动尾状尾神经极性的建立。最初，Mesp2激活一个孤立于Ps1的Notch信号级联，以抑制Dll1（请参见602768）表达，并指定宽大的方头岩的一半。需要Ps1介导的Notch信号来诱导Smite尾半部的Dll1表达。因此，依赖Mesp2和Ps1的Notch信号通路的激活可能差异调节Dll1的表达，从而导致体节的rostro-caudal极性的建立。

Ikeuchi和Sisodia（2003）表明，Notch配体δ-1（606582）和Jagged-2（602570）受到早老素依赖性膜内γ-分泌酶的处理，从而产生可溶性细胞内衍生物。作者还表明，由γ切割产生的δ-1细胞内结构域（DICD）被转运到细胞核中，并可能在转录事件中起作用。作者提出，Jagged-2细胞内结构域（JICD）将发挥相似的作用。

与钙黏着蛋白的相互作用

张等（1998年）表明，早老素-1与β-catenin（CTNNB1; 116806）在体内形成复合物，增加了β-catenin的稳定性。PS1基因中的致病性突变降低了presenilin-1稳定β-catenin的能力，并导致转基因小鼠大脑中β-catenin的降解增加。此外，在患有PS1突变的阿尔茨海默病患者的大脑中，β-catenin的水平明显降低。β-catenin信号的丢失增加了神经元对淀粉样蛋白-β前体蛋白诱导的凋亡的脆弱性。因此，PS1基因的突变可通过改变β-catenin的稳定性来增加神经元凋亡，使个体更容易患早发性阿尔茨海默氏病。

Kang等（2002年）表明PS1作为一个支架，通过2个连续的激酶活性快速耦合β-catenin磷酸化，而孤立于Wnt（见164820）调节的毒素（603816）/ CK1-α（600505）复合物。早老素缺乏症通过在存在和不存在Wnt刺激的情况下断开β-catenin的逐步磷酸化而导致体外和体内β-catenin稳定性增加。这些发现强调了β-连环蛋白在Wnt调控途径之外的调控，以及早老素与膜内蛋白水解分离的功能。

在MDCK细胞中，Georgakopoulos等（1999年）发现PS1在细胞间接触处积累，并与基于钙粘着蛋白的粘附连接的成分共定位。PS1片段与E-钙粘蛋白（CDH1; 192090），β-​​连环蛋白和α-连环蛋白（CTNNA1; 116805）形成复合物），粘附连接的所有组件。在融合的MDCK细胞中，PS1与细胞表面E-钙黏着蛋白形成复合物。Ca（2+）依赖的细胞间接触破坏减少表面PS1和PS1-E-钙黏着蛋白复合物的水平。人肾细胞中PS1的过表达增强了细胞间的粘附。这些数据表明PS1整合到钙粘蛋白/连环蛋白粘附系统中，并调节细胞之间的粘附。PS1集中在上皮组织的细胞间接触处；在脑中，它与E-和N-钙粘着蛋白形成复合物（114020）并集中在突触粘附处。PS1是钙粘蛋白/连环蛋白复合物的组成部分，使该复合物成为与家族性阿尔茨海默氏病相关的PS1突变的潜在靶标。

PS1与β-catenin相互作用并通过孤立的机制促进其更新。与此活动相一致，夏等（2001）报道，PS1在体内控制表皮细胞增殖中很重要。通过人类PS1转基因的神经元表达拯救的PS1基因敲除小鼠发展为自发性皮肤癌。PS1无角质形成细胞表现出更高的胞质β-catenin和β-catenin/淋巴增强因子（LEF1; 153245）介导的信号传导。通过重新引入野生型PS1，而不是在Notch加工中具有活性但在β-catenin结合方面有缺陷的PS1突变体，可以逆转这种作用。可以在肿瘤中检测到核β-catenin蛋白。β-catenin/ LEF信号转导与其下游靶细胞周期蛋白D1的激活相关（168461），并加速了从G1进入细胞周期的S期。这些发现证明了PS1在成人组织中的功能，并暗示β-catenin途径的失控有助于皮肤肿瘤表型的发展。Hartmann（2001）评论说PS1已从“仅与AD相关的蛋白质演变为位于不断增加的细胞信号传导机制中心的多功能特立独行者”。

在啮齿动物神经元细胞培养物中，Marambaud等人（2003年）发现Psen1促进N-钙粘蛋白的ε切割，从而产生称为N-Cad / CTF2的可溶性胞质片段。NMDA受体激动剂刺激了该活性。进一步的研究表明，N-Cad / CTF2与细胞质中的转录因子CREB结合蛋白（CBP; 600140）结合，并通过遍在蛋白-蛋白酶体系统促进其降解，从而降低了CREB介导的转录。在人类细胞培养中，与FAD相关的突变体PSEN1抑制了该活性，并且突变体蛋白无法抑制CREB介导的转录。Marambaud等（2003年）提示与FAD相关的PSEN1突变可能导致转录功能的获得或至少导致转录“失调”。

Teo等（2005）证明了引入PSEN1突变体L286V（104311.0004）蛋白到大鼠神经前体细胞通过引起β-catenin介导的信号转导和转录增加，抑制了神经突生长和神经元分化。β-catenin/ CBP介导的转录的分子抑制纠正了这些缺陷。Teo等（2005）还发现L286V突变细胞含有高水平的全长N-钙粘蛋白，并且基本上没有加工过的N-钙粘蛋白，这反映了PSEN1介导的ε裂解的减少，如Marambaud等人的报道（2003）。加工过的N-钙黏着蛋白减少与CBP水平升高有关，但与p300水平升高无关（602700），一种类似的蛋白质，是转录复合体的一部分。研究结果表明，CBP和p300在基因调控中发挥着独特而独特的作用。Teo等（2005）得出结论，PSEN1突变细胞中有缺陷的N-钙粘蛋白加工导致增加了β-catenin/ CBP依赖性转录，但以β-catenin/ p300介导的转录为代价，从而导致神经元分化受到阻滞。在更广泛的背景下，Teo等人（2005年）表明，这种增加的转录可能会降低AD大脑中神经元前体细胞分化为神经元的速度，这可能加剧该疾病的神经可塑性下降。

其他功能

卡马尔（Kamal）等人（2000）证明APP在神经元中的轴突转移是由APP直接结合到驱动蛋白I 的驱动蛋白轻链（600025）亚基上介导的。卡马尔（Kamal）等人（2001年）确定了轴突膜隔室，其中包含APP，β-分泌酶（604252）和早老素-1。该隔室的快速顺行轴突转移由APP和驱动蛋白-I介导。APP的蛋白水解加工可以在体外和体内在轴突中进行。该蛋白水解产生淀粉样蛋白β和APP的羧基末端片段，并从膜释放驱动蛋白-1。卡马尔（Kamal）等人（2001年）结论认为APP充当驱动蛋白I的膜受体，介导β分泌酶和早老素1的轴突转移，并且由分泌酶将APP加工成淀粉样β的过程可以发生在驱动蛋白I的轴突膜区室中。

ERBB4（600543）是一种跨膜受体酪氨酸，可调节细胞增殖和分化。在通过TPA 结合其配体调蛋白（142445）或激活蛋白激酶C（参见176960）后，ERBB4-胞外域被金属蛋白酶切割。Ni等（2001）报道了随后由γ-分泌酶切割，其从膜释放ERBB4细胞内结构域并促进其易位至细胞核。γ-分泌酶裂解被化学抑制剂或显性阴性早老素阻止。γ-分泌酶的抑制也阻止了调蛋白的生长抑制。Ni等（2001年）结论认为，ERBB4的γ-分泌酶裂解可能代表受体酪氨酸激酶介导的信号传导的另一种机制。

Nielsen等人使用重组蛋白进行结合测定（2002年）确定PS1与神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP；137780）的剪接变体相互作用，他们将其称为GFAP-ε。此变体包含与PS1交互所需的唯一C末端。最初鉴定的GFAP蛋白，他们称为GFAP-α，不与PS1相互作用。通过在PS1中引入点突变，然后进行酵母2杂交分析，他们发现2个非保守氨基酸取代取消了与GFAP-ε的相互作用，但是2个与阿尔茨海默氏病相关的保守取代均不影响GFAP-ε的结合。Nielsen等人通过在人类胚胎肾细胞和小鼠神经母细胞瘤细胞中转染（2002年）发现，虽然大多数GFAP-ε定位于丝状结构，但亚群与PS1共定位在核周区域和细胞质颗粒中。

片山等（2001）和Yasuda等（2002年）确定PSEN1中的FAD连锁突变会干扰未折叠的蛋白应答（UPR），该蛋白应答是由于错误折叠的蛋白在ER内腔中积聚引起的内质网（ER）应激而激活的。细胞培养研究表明，PSEN1突变体抑制了ER应激传感器Ire1-α（604033），ATF6（605537）和PERK（604032）的激活。这导致ER伴侣GRP78 / BiP的诱导减弱（138120）和抑制翻译抑制分子eIF2-α（603907））和PERK。作者得出的结论是，UPR的这种复杂扰动导致内质网中蛋白质的进一步积累，从而增加了内质网应激的脆弱性。因此，FAD连锁的PSEN1突变似乎导致功能增强。

Tu等（2006年）表明，重组早老蛋白，但不具有M146V突变的PSEN1或具有N141I突变的PSEN2，在昆虫细胞中表达后在平面脂质双层中形成了低电导的阳离子可渗透通道。缺乏Psen1和Psen2的小鼠的胚胎成纤维细胞由于从ER泄漏而具有Ca（2+）信号缺陷，这些细胞中的钙信号不足可以通过野生型PSEN1或PSEN2的表达来挽救，而不能通过PSEN1的表达而挽救。 M146V突变或带有N141I突变的PSEN2。早老蛋白的ER Ca（2+）泄漏功能孤立于其γ分泌酶活性。Tu等（2006年） 提出早老素具有Ca（2+）信号传导功能，支持神经元Ca（2+）紊乱与Alzheimer病之间的联系。

Landman等（2006）证明，失调的TRPM7（605692）相关的Mg（2+）抑制阳离子通道是PSEN1 FAD突变细胞中离子通道功能障碍的基础。通过添加磷脂酰肌醇4,5-双磷酸酯（PIP2）可以恢复通道缺陷，这表明PIP2代谢失衡可能是疾病发病机理的一个因素。

Pastorcic and Das（2007）使用带有人类大脑cDNA文库的酵母2杂交检测法，发现ETS转录因子ERM（ETV5; 601600）结合了全长ZNF237（ZMYM5; 616443）。当在人神经母细胞瘤细胞系中表达时，全长ZNF237和截短的同工型都会抑制PS1报告基因的表达。缺失分析表明ZNF237的N末端区域是与ERM相互作用和翻译抑制所必需的。EMSA揭示了PS1启动子区域与体外翻译的ZNF237和ERM之间形成了高分子量DNA-蛋白质复合物。

张等（2009年）使用一种遗传学方法有条件地使海马Schaeffer侧支通路的突触前（CA3）或突触后（CA1）神经元中的早老素失活。他们表明，突触前缺失前突触素后，theta-burst刺激诱导的长期增强作用减弱，而突触后缺失则没有。此外，他们发现，早老蛋白的突触前失活但不会使突触后失活改变短期可塑性和突触促进作用。突触前失活的早老蛋白减少了用开路NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂MK-801测量的诱发谷氨酸释放的可能性。值得注意的是，thapsigargin耗尽了内质网Ca（2+）存储，或被利阿诺定受体阻断了从这些存储释放的Ca（2+）释放（请参阅RYR3，180903）抑制剂，模拟并阻断突触前早老素失活的作用。张等（2009）得出的结论是，总体而言，他们的研究结果表明presenilins在神经递质释放的活性依赖性调节和通过调节突触前末端细胞内Ca（2+）释放的长期增强诱导中具有选择性作用，并进一步提示突触前功能障碍可能是导致阿尔茨海默病痴呆和神经退行性变的早期致病事件。

▼ 生化特征
------
低温电子显微镜

γ-分泌复合物，包括早老，PEN2（PSENEN; 607632），APH1AL（见607629），和呆蛋白（APH2; 605254），是膜嵌入蛋白酶控制多个通底物裂解重要的细胞功能。Lu等（2014年）报道了完整的人γ-分泌酶复合物的3维结构，分辨率为4.5埃，通过冷冻电子显微镜单颗粒分析确定。γ-分泌酶复合物包含一个马蹄形的跨膜结构域，该结构域包含19个跨膜片段和一个来自尼卡斯特林的大细胞外结构域，该结构域直接位于跨膜马蹄形成的中空空间上方。尼卡斯特林细胞外结构域在结构上类似于由谷氨酸羧肽酶PSMA示例的大肽酶家族。

Bai等（2015年）报道了通过单粒子冷冻电子显微镜确定的3.4埃分辨率的人类γ-分泌酶的原子结构。源自阿尔茨海默氏病的突变会影响PS1中2个热点的残基，每个残基位于不同的4个跨膜片段束的中心。TM2和较小程度的TM6具有相当大的柔韧性，可产生可塑性的活性位点和可适应的周围元素。PS1的活性位点可从跨膜马蹄铁的凸面进入，这表明底物募集后尼卡斯特林胞外域的构象发生了显着变化。成分蛋白APH1充当支架，锚定来自尼卡斯汀的孤立的跨膜螺旋并支持PSEN1的柔性构象。有序的磷脂稳定了膜内部的复合物。Bai等（2015）建议他们的结构作为分子基础的机械理解γ分泌酶功能。

杨等（2019）报道了人类γ-分泌酶的冷冻电子显微镜结构与Notch（190198）片段的复合物，分辨率为2.7埃。Notch的跨膜螺旋被PS1的3个跨膜结构域包围，Notch片段的羧基末端β链形成了一个β-折叠，在细胞内侧上有2条底物诱导的PS1的β-链。杂化β-折叠的形成对于底物切割是必不可少的，其发生在Notch跨膜螺旋的羧基末端。底物结合后，PS1发生明显的构象重排。杨等（2019） 结论认为，这些特征揭示了Notch识别的结构基础，并且对γ-分泌酶募集淀粉样蛋白前体蛋白有影响。

周等（2019）报告了人γ-分泌酶的原子结构与跨膜APP（104760）片段的复合物，分辨率为2.6埃。APP的跨膜螺旋与PS1的5个周围跨膜结构域（γ-分泌酶的催化亚基）紧密相互作用。由来自APP的β链和来自PS1的2个β链形成的杂化β片层将伽马分泌酶引导至APP的跨膜和β链之间的易裂肽键。PS1和APP之间界面的残基被阿尔茨海默氏病患者的反复突变严重靶向。

▼ 分子遗传学
------
老年痴呆症

Sherrington等（1995）确定了PSEN1基因共分离与早发型家族性阿尔茨海默病3型（5个不同的错义突变104311.0001 - 104311.0005）。因为这些变化发生在该基因的保守结构域中，并且在正常对照中不存在，所以它们被认为是造成疾病的原因。

阿尔茨海默氏病合作小组（1995年）分析了40个受早发性AD（60岁以下）侵袭的家庭（未发现任何已公布的突变），在13个家庭中发现了6个新的错义突变。这些突变均未发生在相关家庭的老年未受影响个体，对照样本或迟发性疾病个体中。没有发现无意义的突变这一事​​实表明PS1突变会引起该蛋白的改变而不是功能丧失。有证据表明，某些突变引起的发病年龄比其他突变更早。例如，具有M146V（104311.0007）突变的3个家庭的发病年龄在36至40岁之间，而具有C410Y（104311.0005）的家庭的发病年龄在36至40岁之间。）和E280A（104311.0009）突变的平均发病年龄在45至50岁之间。所有11种已知突变都改变了PS1和PS2小鼠同源物中保守的残基。在这些突变中，两个密码子分别出现在146、163和280位密码子上。此外，M146V突变显然是在具有不同种族背景的3个家系中孤立发生的。在跨膜结构域2中似乎也出现了突变簇。对早老蛋白的蛋白质二级结构的预测向作者表明，蛋白质可能具有6到9个跨膜结构域；因此，这种蛋白质的结构可能与前者的结构相似。因此，建议的基因名称“七个跨膜蛋白”（STM）似乎是不明智的。Wasco等（1995）添加了2个新的PS1突变，使总数达到13。

Sherrington等（1995）指出，AD3基因座与阿尔茨海默氏病的最具攻击性的形式有关，表明该基因座的突变影响生物学的基本过程。克拉克等（1996）和St. George-Hyslop等（1996）回顾了PS1和PS2在家族性早发性阿尔茨海默病中的作用。克拉克等（1996年）列出了这2个基因的突变，其中大多数是PS1基因。

在一项基于人群的101例无关家族性和散发性老年性AD病例的流行病学系列研究中，对PS1和PS2的所有编码和5-非编码非编码外显子进行了系统的突变分析（1998）在6例家庭病例中鉴定出4种不同的PS1错义突变，其中2例为常染色体显性遗传。三个新的突变导致发病年龄超过55，其中一个在常染色体显性遗传家族中分离，平均发病年龄为64岁。在散发的病例中发现了一个PS2突变，发病年龄为62岁。数据提供了对老年性AD中PS1和PS2突变频率的估计，分别为6％和1％。在本研究的所有101位患者中，先前已排除了淀粉样蛋白前体蛋白基因的突变。考虑到家族史，在家族性病例中PS1的突变频率为9％，在常染色体显性病例中为18％。进一步，

Gustafson等（1998年）介绍了一个与14号染色体相关的患有阿尔茨海默氏病的家庭的50年历史。作者连续4代发现了6例阿尔茨海默氏病。所有6例受影响的病例均表现出阿尔茨海默氏病的典型神经系统症状和体征。认知能力下降开始于35至49岁之间。对14号染色体上的PSEN1基因进行突变分析，结果表明该突变为met146到ile取代（104311.0001）。

Cruts and Van Broeckhoven（1998）统计了PS1基因中已经鉴定出的43个突变，这些突变导致家族性AD（65岁之前发病）。相比之下，在PS2中仅识别出3个突变。Poorkaj等（1998）发现了早发AD的3个新的PS1突变。这些突变之一是ala426到pro（104311.0014），是已鉴定出的最C端PS1突变。

Dermaut等（1999）指出，已确定PSEN1基因编码区有49个不同的突变，使其成为早发（发病年龄小于65岁）阿尔茨海默病中最常见的突变基因。几名工人在发病年龄为35至64岁的家族性AD病例中，在PSEN1基因中发现了glu318-gly（E318G）替代。在广泛的研究中，Dermaut等（1999年）得出的结论是，E318G的改变与AD或其他类型的痴呆没有因果关系。他们发现4.1％的对照处于杂合状态。他们认为不能排除突变与纯合状态下的痴呆有关。然而，没有证据支持家族性AD中的常染色体隐性遗传。高盛等（2005年）报道了2例不相关的老年痴呆患者，他们进行了E318G的改变。但是，对第一例患者的家庭成员进行的遗传分析表明，未受影响的家庭成员进行了更改，而一名受影响的成员则没有。高盛等（2005年）得出结论，E318G的变化是一种多态性，具有不确定的临床意义。

Rogaeva等在414例患者中，有372例患有AD，有42例无症状，具有很强的AD 家族史（2001年）在48位患者（11％）的PSEN1基因中鉴定出36个独特的突变，包括21个新突变。Rogaeva等人指出，由于90％的PSEN1突变患者受到60岁的年龄影响（2001年）得出结论，在早发性AD中筛选PSEN1可能会成功。

Theuns等（2000年）系统地筛选了3.5 kb的PSEN1上游区域，发现了4种新的多态性。遗传分析证实了这些多态性中的2种与早发性AD风险增加相关。此外，他们在早发AD病例中检测到2种不同的突变，即-280C-G颠换和-2818A-G转变，其位置相对于PSEN1外显子1A中的转录起始位点编号。使用荧光素酶报告基因在瞬时转染的神经母细胞瘤细胞中分析突变体和野生型-280变体，与野生型-280C变体相比，突变体-280G PSEN1启动子变体的转录活性降低了30％。

兰伯特等（2001）研究了287个人与阿尔茨海默氏病。此外，还对另外99例脑样本进行了研究。他们在PS1基因启动子的-48位多态性位点进行了基因型分析。兰伯特等（2001年）发现与-48CC基因型相关的罹患阿尔茨海默氏病的风险增加（几率= 1.55； 95％CI 1.03至2.35）。这似乎在家族性和散发性病例中均存在，并且孤立于APOE4（参见107741）等位基因基因型。他们还发现，具有-48CC基因型的个体的大脑中A-β负荷显着增加（p小于0.003）。

Theuns等（2003）通过缺失图谱表征PSEN1启动子，并分析了瞬时转染系统中-22C和-22T（基于不同编号系统的也称为-48C / T）等位基因对PSEN1转录活性的影响。观察到针对-22C风险等位基因的神经元特异性启动子活性降低了2倍，这在纯合子个体中可能导致PSEN1表达的严重降低。缺失图谱表明跨越-22C-T多态性的13 bp区域（-33 / -20）可能具有负调控因子的结合位点。Theuns等（2003）建议这个因素可能对-22C风险等位基因有更高的亲和力，并且可能强烈依赖于下游序列的细胞类型特异性表达差异。

Raux等人在31位患有AD的家庭中，有24位受到感染（2005年）确定了PSEN1基因的突变。疾病发作的平均年龄为41.7岁。结合早期的研究，作者估计66％患有AD早期发作的家庭可归因于PSEN1基因的突变。

Chau et al。使用光亲和探针法（2012）发现PSEN1基因中的M146L（104311.0001），E280A和H163R（104311.0002）突变影响了γ-分泌酶活性位点的S2亚位点的形状。与野生型相比，所使用的探针显示出这些突变残基的标记减少了约80％。体外细胞研究表明，由于Vmax的降低，突变蛋白对NOTCH1的切割具有降低的γ-分泌酶活性（与野生型相比，活性降低了60-86％）。

扩张型心肌病

Li等（2006）假设，由于早老素在心脏中表达并且对心脏发育至关重要，因此早老素的突变也可能与扩张型心肌病有关（CMD1U; 613694）。他们评估了315例扩张型心肌病的PSEN1和PSEN2序列变异的患者（600759）。在1个家庭中发现了一个新的杂合PSEN1错义突变（104311.0034）和一个杂合PSEN2错义突变（600759.0008）在另外2个家庭中被发现。PSEN1突变与完全外显和进行性疾病相关，导致必须进行心脏移植或死亡。钙信号转导从PSEN1和PSEN2突变携带者培养的皮肤成纤维细胞中。

家族性痤疮

Wang等（2010）确定了一个家庭隔离常染色体显性痤疮inversa-3（ACNINV3; 613737），这是由PSEN1的单碱基对移码突变引起的（104311.0038）。Wang等（2010年）表明，γ-分泌酶成分PSEN1，PSENEN（607632）和NCSTN（605254）的杂合性功能丧失突变可引起家族性痤疮的逆转。所有已知的引起阿尔茨海默氏病/痴呆的PSEN突变都是错义突变或框内缺失或插入。Wang等没有研究受影响的个体（2010年） 50岁或50岁以上患有阿尔茨海默氏病或​​痴呆症的症状。

▼ 基因型/表型的相关性
------
为了研究glu280-to-ala presenilin-1基因突变（E280A; 104311.0009）对局部脑灌注的影响，Johnson等（2001年）对来自1个大谱系，患有早发性阿尔茨海默病的57个人进行了SPECT扫描。样本包括23位非PS1突变携带者且认知正常的个体，18位无症状携带者和16位具有AD临床诊断的变异携带者。与正常对照组相比，具有PS1突变的无症状受试者在海马复合体，前扣带和后扣带，后顶叶和前额叶中的灌注减少。与正常对照组相比，AD患者在顶叶后和上额皮质的灌注减少。该方法区分了3组中的86％的受试者（p小于0.0005）。约翰逊等（2001年） 得出的结论是，基于SPECT的局部脑灌注异常可在glu280-to-ala PS1突变携带者中发生阿尔茨海默氏病的临床症状之前检测到。

Pastor等人通过对109个E280A PS1突变携带者的哥伦比亚大家族进行基因型分析（2003年）发现具有至少1个APOE4等位基因的人比没有APOE4等位基因的人更容易发展AD，表明具有上位性作用。启动子APOE变种不影响疾病的发作或持续时间。

Ringman等（2005年）报告说，年龄在18到47岁之间的FAD关联的PSEN1突变的51个非痴呆型携带者在神经心理学测试中的表现比非携带者差。该发现与最终发展为AD的患者的记忆，视觉空间功能和执行功能的早期问题一致。

Moonis等（2005年）发现，与6个非携带者相比，FAD连锁的PSEN1突变的6个有症状的携带者的年龄范围从34至55，其CSFβ-淀粉样蛋白42水平明显降低。尽管作者指出脑脊液β淀粉样蛋白下降的机制尚不确定，但有人提出，脑中β淀粉样蛋白的聚集可能很少在脑脊液中流通。因此，降低的脑脊液水平可能反映出高浓度的脑淀粉样斑块积聚。

▼ 演变
------
在植物，无脊椎动物和脊椎动物中已知高度序列相似的早老素同源物。庞廷等（2002年）搜索各种数据库以鉴定与早老蛋白同源的蛋白质家族。这个家族的成员，他们称为早老素同源物，与早老素具有显着的序列相似性，并且在相邻的预测跨膜区段内还具有2个保守的天冬氨酸残基。在整个真核生物，真菌，动植物和古细菌中都发现了早老素同源家族。在人类基因组中检测到五个早老素同源物，其中三个具有与蛋白酶相关的早老蛋白功能的“蛋白酶相关”结构域。基于这些发现，作者提出早老素和早老素的同源物代表了较大的多家族与膜相关的天冬氨酰蛋白酶家族的不同分支。

▼ 动物模型
------
Trower等（1996）利用河豚（Fugu rubripes）基因组的知识来表征与常染色体显性遗传的早发性阿尔茨海默病有关的14q24.3区域。通过开发外显子捕获（Buckler等，1991）和cDNA选择（Parimoo等，1991）等技术，极大地促进了与人类疾病相关的基因组区域中基因的鉴定。）。疾病位点的直接测序也已被证明是最有效的基因检测方法之一，但它需要足够的测序能力。河豚（Fugu rubripes）的基因组比人类的基因组小7至8倍（大约400 Mb，而大约3,000 Mb），但是它似乎包含相似的基因补体。因此，与仅1个人类基因相比，预期基因组DNA的典型粘粒克隆包含7至8个Fugu基因。因此，对具有特定人类疾病区域的Fugu基因组序列进行测序的区域应加快候选基因的鉴定。Trower等（1996）证明了3个与FOS相关的基因（164810）在AD3区域的14q处与Fugu FOS基因相邻的Fugu基因组中具有同源物：二氢脂酰胺琥珀酰转移酶（126063），S31iii125和S20i15。在Fugu中，这三个基因位于12.4kb区域内，而在人类AD3基因座中则超过600 kb。结果证明了人类Fugu基因组之间的同构关系的保守性，并强调了这种方法在人类疾病基因组区域中基于序列的基因鉴定中的实用性。

为了了解PS1的正常功能，沉等人（1997）在该基因的鼠类同源物中产生了靶向的无效突变。他们发现纯合PS1缺陷型小鼠在自然分娩或剖宫产后不久就死亡。纯合突变体的骨骼严重变形。PS1无效突变体的中枢神经系统发生出血，其位置，严重性和发作时间各不相同。到胚胎第14.5天时，纯合缺陷型脑的心室区显着变薄，表明神经发生受损。胚胎第16.5天后，突变脑的特定子区域中大量神经元丢失引起的双侧脑空化现象很明显。这些结果表明PS1是正确形成轴向骨骼，正常神经发生和神经元存活所必需的。戴维斯等（1998）和Qian等（1998）产生了PS1缺陷的小鼠，并表明由缺陷引起的缺陷，由Shen等人详细描述（1997），可以通过野生型人PS1或人FAD连接的PS1变体（A246E; 104311.0003）抢救，这表明即使该突变蛋白在鼠胚胎发生中也保留了足够的正常功能。

Donoviel等（1999年）通过基因靶向产生了PS2无效小鼠，随后又产生了PS1 / PS2双重无效小鼠。PS2靶向无效突变纯合的小鼠没有明显的缺陷。但是，在PS1无效的背景下丢失PS2会在胚胎第9.5天导致胚胎致死率。既缺乏早老蛋白，又令人惊讶的是，在PS1无效背景下仅携带单个PS2拷贝的胚胎表现出多个早期模式缺陷，包括缺乏节突节段，躯干腹侧神经管混乱，中脑间质细胞丢失，前神经孔闭合延迟，以及异常的心脏和第二branch弓发育。此外，δ like-1（176290）和Hes5（位于Notch途径下游的2个基因）在早老素双无效胚胎中表达异常。在这些小鼠中检测不到Hes5表达，而δ like-1在双空胚胎的神经管和大脑中异位表达。Donoviel等（1999年）得出结论，早老蛋白在胚胎发生中起着广泛的作用，PS1和PS2之间存在功能冗余，并且脊椎动物早老蛋白（如它们的无脊椎动物同系物）对于Notch信号都是必不可少的。

Wittenburg等（2000）证明，除了其在非神经元组织的细胞命运决定中的作用外，早老素的活性在体内最终分化的神经元中也是必需的。秀丽隐杆线虫早老素基因sel-12和hop-1中的突变导致动物温度记忆的缺陷。此缺陷是由2种胆碱能中枢中早老素功能的丧失引起的，这些神经元在早老素突变体中显示出神经突形态缺陷。通过仅在这些细胞中表达sel-12，可以恢复sel-12突变动物中受影响神经元的形态和功能。野生型人PS1，但不是家族性阿尔茨海默病（FAD）突变体PS1 A246E（104311.0003），还可以挽救这些形态缺陷。由于lin-12突变动物表现出与早老蛋白突变体相似的形态和功能缺陷，Wittenburg等人（2000年）建议早老素通过促进Notch信号传导介导有丝分裂后神经元的活性。Wittenburg等（2000年）得出结论，他们的数据表明presenilins对神经形态和功能具有细胞自主性和进化保守性。

Leissring等（2000）通过用携带M146V突变的人PS1替代内源性小鼠PS1基因来产生突变PS1敲入（KI）小鼠（104311.0007）。在KI小鼠中，PS1蛋白以生理水平表达，内源性组织和细胞表达模式得以维持。他们发现激动剂诱发的钙信号在从KI小鼠获得的成纤维细胞中显着增强。KI细胞还显示出钙离子进入的缺乏，即细胞内钙储存的耗尽触发了细胞外钙的流入。这两种变化都是由于内质网钙存储异常升高引起的。

Grilli等（2000年）在4种不同的神经毒性实验模型中，通过使用过表达人类FAD连接的PS1变体L286V的转基因小鼠的原代神经元，评估了PS1与兴奋性毒性之间的关系（104311.0004）；过表达人类野生型PS1的转基因小鼠；PS1基因敲除小鼠；通过反义处理将PS1表达降低的野生型小鼠。结果表明，FAD链接的PS1变体的表达增加了神经元对特定类型损害的脆弱性，其中兴奋性毒性起相关作用。数据还支持内源性PS1表达减少导致神经保护的观点。

为了确定淀粉样β肽疫苗接种是否具有有害或有益的功能后果，Morgan等（2000）在阿尔茨海默氏病的转基因模型中测试了8个月的淀粉样β疫苗接种，其中随着淀粉样蛋白的积累，小鼠出现学习缺陷。这些模型包括由Duff等人产生的PS1突变体（1996），以及由Hsiao等人产生的APP突变体（1996），以及包含两个突变的双转基因。Morgan等（2000年）结果表明，接种β淀粉样蛋白可以保护转基因小鼠免受学习和与年龄有关的记忆缺陷，而这种缺陷通常发生在该模型的阿尔茨海默氏病中。在测试疫苗的潜在有害作用期间，所有小鼠在工作记忆的the臂水迷宫测试中均表现出色。后来，在未治疗的转基因小鼠出现记忆缺陷的年龄，接种了淀粉样β受体的转基因小鼠的认知能力优于对照转基因小鼠，并最终表现出与非转基因小鼠相同的表现。在研究结束时，接受β淀粉样蛋白疫苗接种的小鼠的淀粉样蛋白负荷也有所降低。Morgan等（2000年）得出的结论是，这种治疗方法可能因此预防并可能治疗阿尔茨海默氏痴呆症。

Handler等（2000）分析了缺乏Psen1的小鼠胚胎，发现缺乏Psen1导致神经祖细胞的过早分化。他们得出结论，Psen1在有丝分裂后神经元和神经祖细胞之间的细胞命运决定中起作用。Handler等（2000）也检测了Notch信号传导中涉及的基因表达的变化。他们得出结论，Psen1在神经发生过程中控制Notch信号的下调，从而控制神经元分化。

由于Psen1基因敲除小鼠的围生期致死性，Yu等人（2001）开发了条件性基因敲除小鼠（cKO），其中Psen1失活仅限于产后前脑。cKO小鼠是活的，没有明显的异常，允许Yu等（2001）研究成年大脑中Psen1失活对淀粉样前体蛋白处理Notch信号通路以及突触和认知功能的影响。他们从研究中得出结论，成年大脑皮层中Psen1功能的失活导致β-淀粉样蛋白生成减少和微妙的认知缺陷，而不影响Notch下游靶基因的表达。

冯等（2001）发现，在前脑的兴奋性神经元中具有选择性缺失Psen1基因的小鼠在海马齿状回中表现出不足的富集诱导的神经发生。但是，突变小鼠显示出正常的突触特性，并且学习程度与野生型相当。冯等（2001）推测，在皮质巩固后，海马中的成年神经发生可能在过时的海马记忆痕迹的周期性清除中起作用，从而允许进行新的记忆处理。

使用三组携带早老素A246E突变（104311.0003），淀粉样蛋白前体蛋白K670N / M671L突变（APP; 104760.0008）或两种突变的转基因小鼠，Dineley等（2002年）表明，与单独的APP或PS1转基因相比，两种突变体转基因的共表达可导致加速的β-淀粉样蛋白积累，最早在7个月时在皮质和海马中检测到。携带两种突变或APP突变，但未单独携带PS1突变的小鼠，上下文恐惧学习是海马依赖的联想学习任务，但不是暗示的恐惧学习受到损害。该损害表现在5个月大之前，可检测到斑块沉积，并且随着年龄的增长而恶化。Dineley等（2002年）他们还发现海马中α-7烟碱型乙酰胆碱受体蛋白水平升高，他们认为这是通过ERK MAPK级联反应的慢性激活促进疾病进展的。

Jankowsky等（2004）研究了一系列转基因APP（瑞典突变）（K670N / M671L）与2个FAD-PS1变体，A246E和外显子9缺失（104311.0012）共表达的转基因小鼠中β-淀粉样蛋白40和-42的水平，差异加速大脑中的淀粉样蛋白病理。β-淀粉样蛋白42的浓度与淀粉样蛋白沉积速率之间存在直接相关性。与FAD-PS1变体表达相关的β-淀粉样蛋白42：β-淀粉样蛋白40比值的变化是由于β-淀粉样蛋白-42稳态水平的特定升高，同时保持了恒定的β-水平-淀粉样蛋白40。Jankowsky等（2004年） 提示PS1变体可能不只是改变γ分泌酶的首选切割位点，而是可能对γ分泌酶的调控及其对底物的访问产生更复杂的影响。

索拉等（2004）生成了转基因的有条件的双重敲除小鼠，在出生后的前脑中缺少Psen1和Psen2。小鼠在2个月大时显示出海马记忆力受损和突触可塑性，随后发展为大脑皮质神经变性，并伴有Cdk5激活剂p25（603460）和磷酸化tau 蛋白水平升高。作者得出结论，PSEN1和PSEN2在突触可塑性，学习和记忆中具有重要作用。Beglopoulos等（2004年）发现在出生后前脑中缺乏Psen1和Psen2的双敲除小鼠的有毒β-淀粉样肽β-40和β-42含量降低，并且大脑皮层中的小胶质细胞活化很强。基因表达谱显示与炎症反应相关的基因上调。结果表明，在双基因敲除小鼠中观察到的记忆缺陷和神经退行性变不是由β-淀粉样蛋白积累引起的，并且与神经退行性过程有关。

Tournoy等（2004）报道在PS1 +/- PS2-/-小鼠中，PS1蛋白浓度显着降低，其功能反映为γ-分泌酶活性降低和β-catenin（CTNNB1; 116806）下调。当大多数小鼠发展出以皮肤炎，肾小球肾炎，角膜炎和血管炎为特征的自身免疫性疾病时（如在人类系统性红斑狼疮中所见），它们的表型在六个月内是正常的（152700）。除了以B细胞为主的浸润液外，作者还观察到一种高球蛋白血症，在多个组织中具有免疫复合物沉积，具有高滴度的核自身抗体，并且CD4 + / CD8 +比率增加。小鼠进一步发展出类似于人脂溢性角化病的良性皮肤增生（182000），而不是在皮肤特异性PS1“完全”基因敲除中观察到的恶性角膜癌。

Lazarov等（2005年）发现，将共同表达FAD连锁的APP和PS1变体的转基因小鼠暴露于由大笼子，跑轮，彩色隧道，玩具和可咀嚼材料组成的丰富环境中，导致脑β-淀粉样蛋白水平和淀粉样蛋白沉积物的明显减少。与在标准住房条件下饲养的动物相比。降解β-淀粉样蛋白的内肽酶neprilysin（MME; 120520）在富含小鼠的大脑中升高，并且与淀粉样蛋白负荷负相关。此外，DNA微阵列分析显示，与学习和记忆，血管生成，神经发生，细胞存活途径，β-淀粉样蛋白螯合和前列腺素合成相关的基因编码的转录物水平选择性上调。这些研究提供了证据，证明环境富集导致大脑β-淀粉样蛋白肽稳态水平降低和淀粉样蛋白沉积，以及转基因小鼠大脑中特定转录本水平的选择性上调。

郭等（2003）产生了转基因果蝇，其中眼睛的大小与内源性γ-分泌酶活性的水平相关。该系统对APPγ-分泌酶活性所需的3个基因的水平非常敏感：早老素，尼卡斯汀（605254）和aph1（请参阅607629）。使用该系统，作者鉴定了第二条染色体上的一个区域，该区域包含一个或多个基因，其产物可促进γ-分泌酶活性。

Esselens等（2004）发现培养的Ps1-/-小鼠海马神经元显示出与经典自噬泡不同的吞噬液泡中Tln（ICAM5; 601852）蛋白的含量增加和TLn的积累。Tln和Tln积累量的增加均与Ps1γ-分泌酶的活性无关，因为Ps1-/-细胞中显性阴性人PS1突变体的表达逆转了两个缺陷。Esselens等（2004年）建议PS1可能在针对溶酶体降解的吞噬液泡中发挥作用。

Ganguly等（2008）显示在果蝇中，Ubqn（UBQLN1; 605046）与Psen1结合并在体内拮抗Psen1的功能。Ubqn的丧失会抑制由体内Psen1功能丧失引起的表型。眼中Ubqn的过度表达会导致成年，年龄依赖性的视网膜变性，Psen1的过度表达可能会抑制视网膜变性，Psen1的显性负性表达会加剧视网膜变性。与野生型UBQLN1的表达相比，与AD相关的人UBQLN1变体的表达导致更严重的变性。这些发现确定了Ubqn是Psen1的调节剂，支持UBQLN1在AD发病机理中的作用，并表明人AD相关变体的表达可以引起孤立于淀粉样蛋白产生的神经变性。

Nornes等人使用针对斑马鱼Psen1转录本中剪接受体位点的吗啉代（2008年）开发了突变斑马鱼，在Psen1外显子6和8之间的区域有异常剪接。这种突变产生了一种截短的肽，对Psen1蛋白活性（包括Notch信号）具有显着的显性负性作用，并引起脑积水。突变的影响与γ-分泌酶无关，并且不干扰心室纤毛的形成或行为。

Bai等人使用N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选技术（2011）确定了哥伦布突变小鼠，表现出运动轴突中线交叉和腹根形成严重缺陷。Bai等（2011年）发现，哥伦布突变是Psen1基因内含子11中的T-A转换，导致Psen1蛋白表达丢失。定向破坏Psen1基因的小鼠胚胎显示出与哥伦布突变体中观察到的寻路错误相似的组合，包括未能形成离散的腹侧根和运动轴突的中线交叉。哥伦布突变体中的运动神经元和连合中间神经元对地板网蛋白有不适当的吸引作用（请参见601614））是由于缺少神经生长因子信号成分Dcc（120470）的γ-分泌酶处理。不完整的Dcc处理导致神经生长因子吸引信号的狭缝（参见603742）/机器人（Robot）（参见602430）出现故障，导致连合轴突无法离开底板。Bai等（2011年）得出结论，PSEN1介导的γ-分泌酶活性对于协调引导神经投射穿过中线的有吸引力和排斥信号至关重要。

通过筛选大约80,000种化学化合物的文库，Kounnas等人（2010）确定了一类γ-分泌酶调节剂（GSM），二芳基氨基噻唑或系列A GSM，它们可以靶向细胞系和Tg 2576转基因AD小鼠中A-β-42和A-β-40的产生。固定式A系列GSM绑定到Pen2，在较小程度上绑定到Ps1。A系列GSM在不干扰相关脱靶反应的情况下降低了γ-分泌酶的活性，在Tg 2576小鼠的血浆和大脑中均降低了A-β-42水平，并降低了Tg 2576海马和皮质中的斑块密度和淀粉样蛋白。在7个月的研究中，每日剂量耐受性良好。

Heneka等（2013）发现携带与家族性阿尔茨海默氏病相关的突变的Nlrp3-null（606416）或Casp1-null（147678）小鼠在很大程度上避免了空间记忆丧失和其他与阿尔茨海默氏病相关的后遗症，并证明了脑半胱天冬酶-1和白介素-1-β（147720）激活以及增强的淀粉样β清除率。此外，NLRP3炎性体缺陷使小胶质细胞偏向M2表型，并导致Alzheimer病APP（104760）/ PS1模型中淀粉样β的沉积减少。Heneka等（2013年） 结论是，他们的结果显示了NLRP3 / 半胱天冬酶-1轴在阿尔茨海默氏病发病机理中的重要作用。

▼ 等位基因变异体（39个示例）：
------

.0001老年痴呆症，家族，3
PSEN1，MET146LEU
Sherrington等人在2个与染色体14相关的早发性阿尔茨海默病（AD3; 607822）无关家庭中（1995年）确定了PSEN1基因中的突变，导致了met146-leu（M146L）取代。作者在受影响的家庭成员中检测到这种突变，但在无症状的家庭成员中发现了突变，超过正常发病年龄的2个标准差以上，并且没有从可比较的种族血统的无关的，神经系统正常的受试者的284条染色体上发现突变。Sherrington等报道的2个家庭（1995年）来自意大利南部。Sorbi等（1995）研究了尸检证实的早发家族性AD的15个无关的意大利家庭，并在3个研究中发现了met146-leu替代。

Morelli等（1998年）描述了这种突变，是由于在阿根廷FAD发病较早的家庭中，在第146位密码子的第一个位置发生了A到T转换。

Halliday等（2005年）确定了在2个澳大利亚同胞中M146L替换为早期发病的FAD。家族史表明他们的父亲也受到了影响。两名患者的神经病理学检查均显示大量皮质斑块和神经原纤维缠结，与AD一致。此外，这两种情况在上额颞叶皮质层和海马齿状回中均显示出气球状神经元和大量tau（MAPT; 157140）-免疫反应性Pick体。Halliday等（2005）提出，M146L突变可能通过影响涉及tau磷酸化的多种细胞内途径而特别易患AD和Pick病理。

布鲁尼等（2010年）确定了来自意大利那不勒斯的一个AD3家族，带有M146L突变。这位40岁的先证者表现出记忆力下降，注意力和计划不足。跨越四代人的另外六个家庭成员患有痴呆症。布鲁尼等（2010）回顾性地鉴定了7篇报道具有M146L突变的AD3家族的文章，包括Sorbi 等报道的（1995年）和Halliday等人（2005）。他们还回顾了Sherrington等报道的卡拉布里亚家庭（1995）。重组后的卡拉布里亚家族，那不勒斯家族和澳大利亚家族包括148个受影响的个体，并为所有M146L突变患者建立了17世纪的家谱联系。祖先的突变起源于意大利南部。表型聚类分析适用于发病的50例患者，并且在最初的2年中确定了4个亚组：2个具有认知发作（58％），包括记忆力减退或迷失方向； 2个具有行为发作（42％），包括冷漠，抑郁和执行功能障碍。2名患者的神经病理学检查显示整个皮质，大脑深部区域和脑干均具有大量β-淀粉样蛋白和磷酸化的tau免疫反应性，与AD一致。

对于同一密码子中的其他2个突变，请参见met146-to-val（104311.0007）和met146-to-ile（104311.0015）。

.0002老年痴呆症，家族，3
PSEN1，HIS163ARG
Sherrington等人在一个与14号染色体相关的阿尔茨海默氏病（AD3; 607822）的美国血统书中（1995）发现PSEN1基因突变，导致his163-to-arg（H163R）取代。在一个小型的加拿大法裔家谱中发现了与早发性阿尔茨海默氏病有关的相同突变。

.0003 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，ALA246GLU
Sherrington等人在与14号染色体相关的早发性阿尔茨海默病（AD3; 607822）的系谱中（1995年）确定了PSEN1基因的突变，导致ala246到glu的取代（A246E）。

.0004老年痴呆症，家族，3
PSEN1，LEU286VAL
Sherrington等人在与14号染色体相关的早发性阿尔茨海默病（AD3; 607822）的系谱中（1995）鉴定了PSEN1基因的一个突变，导致leu286对val（L286V）替换。

.0005 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，CYS410TYR
Sherrington等人在2个与早发性阿尔茨海默氏病（AD3; 607822）的系谱中（1995年）确定了PSEN1基因的突变，导致cys410-to-tyr（C410Y）取代。

.0006老年痴呆症，家族，3
PSEN1，MET139VAL
在2个患有早发性阿尔茨海默氏病（AD3; 607822）的家庭中，阿尔茨海默氏病协作组（1995）检测到PSEN1基因发生突变，导致了met139到Val（M139V）替代。在两个家庭中，平均发病年龄为39至41岁。

赫尔等（1998年）描述了由M139V突变引起的患有早发型阿尔茨海默氏病的德国家庭。从43岁开始，先证者就抱怨短期记忆不足。亲戚们甚至更早就注意到了他的症状，并将缺陷病的发病时间追溯到38，当时他在讲话中出现了越来越多的打扰，随后被社交退缩。痴呆症家族史悠久。经过3代人的发病，该家族中的痴呆症发病年龄在42至45岁之间。福克斯等（1997）报道了一个英国家庭的这种突变。

Rippon等（2003年）报道了一个由M139V突变引起的非典型性早发性AD的非洲裔美国家庭。

.0007 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，MET146VAL
在3个无关的早发性阿尔茨海默氏病家族（AD3; 607822）中，阿尔茨海默氏病协作组（1995）在PSEN1基因中发现了一个met146-to-val（M146V）突变。另请参见M146L突变（104311.0001）。这三个家庭的发病年龄异常早，介于36至40岁之间。

.0008 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，HIS163TYR
在一个瑞典家庭中，有8名成员患有早发性的阿尔茨海默氏病（AD3; 607822），阿尔茨海默氏病合作小组（1995）鉴定出一个his163-to-tyr（H163Y）突变。平均发病年龄为47岁。另请参见H163R突变（104311.0002）。

.0009 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，GLU280ALA
在四个四十岁晚期发病的家族中（AD3; 607822），阿尔茨海默氏病合作小组（1995）在AD3基因中发现了一个glu280-to-ala（E280A）突变。

由于存在PS1基因的这种和其他错义突变，在基因载体的血浆和皮肤成纤维细胞培养基中发现了以残基42终止的淀粉样β肽水平升高。A-β-42容易聚集，似乎为随后的A-β-40聚集提供了巢状结构，导致形成了无数的神经斑。为了获得有关PS1突变如何在这么早的年龄引起AD病理学的体内信息，Lemere等人（1996）研究人员对来自哥伦比亚的一个大家族的4名患者的神经病理学表型进行了研究，他们在PS1中进行了glu280-to-ala替代。他们使用对A-β的另一个C-末端具有特异性的抗体，在许多大脑区域检测到A-β-42的大量沉积（斑块A-β的最早和主要形式）。定量分析显示，与12例散发性AD患者相比，PS1突变的4例患者的大脑中A-β-42形式显着增加，但A-β-40形式却没有显着增加。因此，Lemere等（1996）的结论是，突变的PS1蛋白似乎改变了A-β C端的β-淀粉样前体蛋白的蛋白水解过程，有利于A-β-42的沉积。

Lopera等（1997）在哥伦比亚Antioquia的一个社区中筛选了5个大家庭的所有成员（近3,000个个体），该社区中由于glu280-to-ala突变而导致的早发性阿尔茨海默病被证明异常频繁。使用标准诊断标准，确定了128例患者的病例系列，其中6例具有确定性（经尸检证实）早发性AD，93例可能有早发性AD，29例可能有早发性AD。患者的平均发病年龄为46.8岁（范围34至62岁）。直到死亡的平均间隔是8年。与未受影响的人相比，在受影响的人中头痛的发生频率要高得多。最常见的表现是记忆力减退，其次是行为和性格改变以及语言能力的逐步丧失。在最后阶段，步态障碍，癫痫发作，Kosik等。Lopera等人（2015年）在哥伦比亚大家族中发现了6个E280A突变的纯合子携带者（1997）。其中两个个体（年龄在44-46岁之间）在确定时间之前患有痴呆症1至7年（痴呆发作范围37至45岁）。这些人在整个亲属痴呆发病的平均年龄之前出现了5和13岁。6个纯合个体中有5个是女性。研究结果表明，与杂合突变携带者相比，E280A突变的纯合性存在且没有致死性，并且可能与痴呆发作时年龄加快有关。

约翰逊等（2001）证明，基于SPECT的局部脑灌注异常在glu280-to-ala PS1突变携带者中在阿尔茨海默氏病的临床症状发展之前是可检测的。

Pastor等人通过对109个E280A PS1突变携带者的哥伦比亚大家族进行基因型分析（2003年）发现具有至少1个APOE4等位基因的人（见107741）比没有APOE4等位基因的人更容易发展AD，表明具有上位性作用。启动子APOE变种不影响疾病的发作或持续时间。

Arboleda-Velasquez等人在哥伦比亚的一个非常大的家庭中，由于PSEN1基因的杂合E280A突变导致早发性阿尔茨海默氏病，直到70岁时才出现轻度认知障碍（2019）检测到的精氨酸到丝氨酸取代纯合性在上APOE的APOE3等位基因（氨基酸136（R136S）107741.0034）。APOE中的R136S突变称为Christchurch突变，作者将此人中的APOE等位基因称为APOE3ch。

.0010老年痴呆症，家族，3
包括家族性老年痴呆症，伴有轻度麻痹和异常斑块，包括
PSEN1，GLU280GLY
在两个有四十年代初期发病的多例阿尔茨海默氏病的家庭中（AD3; 607822），阿尔茨海默氏病合作小组（1995）在AD3基因中发现了glu280-gly（E280G）突变。另请参阅E280A突变（104311.0009）。

在阿尔茨海默氏病合作小组（1995）报告的E280G突变的家庭中，O'Riordan等人（1995年）发现了E280G突变（2002年）描述了来自第三代的另外三位成员的非典型疾病模式，这些成员在四十多岁时出现了症状（参见607822）。其中一名在MRI上出现认知障碍，痉挛性轻瘫和白质异常。他的一位同胞发展为痴呆和肌阵挛，并在MRI上出现白质异常。另一位同胞患有眼肌麻痹，痉挛性共济失调四肢瘫痪，以及在脑活检中伴有淀粉样血管病的棉絮斑块（未进行MRI检查）。作者认为，MRI表现可能反映出缺血性白质脑病，这是由于淀粉样蛋白血管病影响了脑膜皮质血管。

Rogaeva等在一名患有痉挛性偏瘫和棉毛斑块且发病年龄为52岁的阿尔茨海默病患者中（2003年）确定了E280G突变，他们错误地报告为E280Q。Rogaeva（2004）报告正确的突变为E280G。患者家中还有4名其他受影响的成员。

.0011老年痴呆症，家族，3
PSEN1，PRO267SER
在一个平均发病年龄为35岁的早发性阿尔茨海默氏病（AD3; 607822）家族中，阿尔茨海默氏病协作组（1995）在AD3基因中检测到pro267-to-ser（P267S）突变。

.0012 ALZHEIMER疾病，家族，3
包括家族性老年痴呆症，伴有轻度麻痹和异常斑块，包括
PSEN1，IVS8AS，GT，-1
Perez-Tur等（1995）发现一个杂合突变，在一个与阿尔茨海默氏病分离并与14号染色体有联系的家庭中，外显子9的剪接受体位点将 G变为T（AD3；607822）。从受影响成员的淋巴母细胞中分离的cDNA的RT-PCR显示一条异常带，该序列的第9外显子在读框内被删除，删除了290至319位氨基酸。作者建议，由于预测的蛋白质结构将保持相同的整体拓扑作为野生型蛋白，外显子9与早老蛋白1在阿尔茨海默病中的异常生理特别相关。

Thinakaran等（1996年）证明PS1在体内经历了蛋白水解过程，产生了在氨基酸260和320之间裂解的27 kD N末端和17 kD C末端衍生物。 PS1没有裂解。

克鲁克等（1998年）描述了芬兰谱系中第9外显子的相同缺失，涉及3个世代患有阿尔茨海默氏病新变异的17个受影响的男女。然而，该家族中外显子9的缺失机制不是受体剪接位点的突变，并且尚待确定。芬兰家谱的疾病特征是进行性痴呆，多数情况下是痉挛性轻瘫（见607822））。神经病理学检查显示整个大脑皮层有许多明显的，大的，圆形的和嗜酸性的斑块，以及神经原纤维缠结和淀粉样血管病。主要的斑块类似于棉球，并且对A-β具有免疫反应性，但是缺乏浓密的密集的核心或明显的斑块相关的神经病理学。

克鲁克等（1998年）将此突变称为δ-9突变。他们说这是PSEN1基因中唯一已知的结构突变。先前确定的突变是错义突变。δ-9突变蛋白不被代谢为稳定的18-kD N端和28-kD C端片段，因此突变全蛋白积聚。与错义突变不同，δ-9突变可挽救由pre-12的秀丽隐杆线虫同源物sel-12突变引起的egl表型。在PSEN1基因中描述的突变中，δ-9突变对A-β-42（43）产生的影响最大。

PSEN1基因中的错义突变引起表型表现，与典型的AD差别不大，除了异常的早期发作。郭等人（1997年）报道了另一个家族与PSEN1的剪接受体位点突变（导致δ-9缺失）和早发性AD伴痉挛性轻瘫。郭等人（1997）报道了第二个家族，其中arg278-thr错义突变（104311.0017）与老年性AD和痉挛性轻瘫。在第四种情况下，由Kwok等报道（1997），该突变未被发现。正如克鲁克等人总结的（1998），在有δ-9突变的4个家庭中有2个和其他2个家庭中报告了痉挛性轻瘫。因此，该综合征与δ-9突变的联系不是简单的。

在这种阿尔茨海默氏病的变异形式中，痉挛性轻瘫是痴呆症之前的症状，类似于棉球的大A-β-淀粉样蛋白斑块是主要的神经病理学特征。在芬兰的血统书中（Verkkoniemi et al。，2000 ; Crook et al。，1998）和澳大利亚的血统书（Smith et al。，2001）中已经描述了这种疾病。在史密斯等人的家庭中（2001），患有痉挛性轻瘫的受试者痴呆症的发作被延迟和改变。这种表型变异表明修饰因子与外显子9缺失有关。

.0013 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，GLU120ASP
Reznik-Wolf等（1996年）使用变性梯度凝胶电泳技术检查了几个患有早发性阿尔茨海默病的以色列家庭的PS1基因（AD3；607822）。他们发现2位患有早发性AD的兄弟姐妹携带错义突变，将密码子120从谷氨酸变为天冬氨酸。在118名对照个体中未发现该等位基因。

.0014老年痴呆症，家族，3
PSEN1，ALA426PRO
Poorkaj等人在患有早期阿尔茨海默氏病的苏格兰爱尔兰家庭中（AD3; 607822）（1998年）确定了PSEN1基因第1278位核苷酸的A到C变化，导致ala426到pro（A426P）取代。

.0015老年痴呆症，家族，3
PSEN1，MET146ILE
Jorgensen等人在一个具有常染色体显性遗传的早发性早老性阿尔茨海默病（AD3; 607822）的丹麦家庭中，经历了 3代（1996年）在PSEN1基因中发现了一个GA过渡，从而导致了一个从met146到ile（M146I）的取代。发病的平均年龄为44岁。

Gustafson等人在一个连续4代患有阿尔茨海默氏病的瑞典家庭中（1998）等人在PSEN1基因的密码子146中鉴定了一个单碱基取代（从ATG到ATC），导致了一个M146I取代。

.0016老年痴呆症，家族，3
PSEN1，LEU250SER
Harvey等（1998）描述了一个家庭，其中7个成员由于PSEN1基因中的leu250-to-ser（L250S）错义突变而患有早发性阿尔茨海默氏病（AD3；607822）。有5位成员提供了详细的临床信息。所有人均发病年龄较早，中位年龄为52岁。发病年龄在49至56岁之间，病程在6至15岁之间。肌阵挛，抑郁和精神病是这个家庭的特征。没有癫痫发作的报道。

.0017家族性ALZHEIMER病，患有轻度麻痹和异常斑块
PSEN1，ARG278THR
郭等（1997年）描述了PSEN1基因的arg278到thr突变，与阿尔茨海默氏病相关，伴有痉挛性轻瘫和独特的大嗜酸性斑块（参见607822），以及整个大脑皮层的神经原纤维缠结和淀粉样血管病。主要的斑块类似于棉球，并且对A-β具有免疫反应性，但缺乏浓密的稠密核心或斑块相关的神经病病理学。在2个家族中发现了这种病理变化，其中PSEN1基因的第9外显子缺失（104311.0012）。

.0018 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，IVS4DS，1-BP DEL，G
Tysoe等在2例经尸检确诊的患有早发性阿尔茨海默病的病例中（AD3; 607822）（1998）确定了PSEN1基因的内含子4的剪接供体位点G的单碱基缺失。De Jonghe等（1999）在另外4个不相关的早发性AD病例中发现了相同的突变，并证明了该突变以常染色体显性方式分离，并且所有病例都有1个共同祖先。De Jonghe等（1999年）结果表明内含子4突变产生3个不同的转录本，2个缺失转录本（1个涉及全部外显子4的缺失，另一个涉及部分外显子4的缺失），以及一个导致在密码子之间插入苏氨酸的转录本113 114.在突变载体的脑匀浆或淋巴母细胞裂解物中不能检测到截短的蛋白。在体外，过表达插入cDNA构建体或任一缺失构建体的HEK293细胞显示淀粉样β-42分泌仅是正常的约3-4倍，仅对于插入cDNA构建体而言。在脑匀浆中也观察到淀粉样β-42产生增加。De Jonghe等（1999年） 得出的结论是，就内含子4突变而言，与携带显性PSEN1错义突变的病例相类似，阿尔茨海默氏病的病理生理是由插入转录本增加的淀粉样β-42分泌引起的。

.0019老年痴呆症，家族，3
PSEN1，1548GC-TG
Devi等（2000年）研究了2个二十多岁时患痴呆症的儿童（AD3；607822）。他们的父亲患有早发，经尸检确认的阿尔茨海默氏病。这两个孩子中的较小者在尸检中已确认患有AD。PSEN1基因编码区的测序显示在1548-1549核苷酸处发生了GC-TG取代，影响了434密码子。其父亲没有DNA来源可用于突变分析。这3人的病程以发病后5年内出现的认知和行为问题为特征，伴有肌阵挛，癫痫发作和失语症。

.0020 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，CYS92SER
Lewis等（2000年）表明，cys92-to-ser（C92S）是秀丽隐杆线虫sel-12的功能缺失突变cys60到ser的PS1同源物，在神经胶质瘤细胞系中表达时淀粉样β-42产生增加，与其他致病性PS1突变。他们注意到但没有引用一份报告，该报告确定C92S是意大利患有家族性阿尔茨海默氏病的家庭的致病突变（AD3；607822）。结果表明，所有与FAD相关的PS1突变都会通过部分丧失功能机制而导致淀粉样β-42产量增加。

.0021老年痴呆症，家族，3
PSEN1，GLY206ALA
Athan等（2001年）发现，在206个加勒比海裔西班牙人家庭中，有2个或更多AD的活着成员中，有19个（9.2％）在55岁之前至少有1个人患有阿尔茨海默氏病（AD3；607822）。在这19个家族中的8个家族中，发现了PSEN1基因中的gly206-to-ala突变。尽管未知，但所有受测的G206A突变携带者在附近的2个微卫星多态性处共享一个等位基因变异，表明其祖先相同。

.0022家族性痴呆，3，患有轻度轻瘫和失语症
PSEN1，GLY266SER
Matsubara-Tsutsui等人在一个日本家庭中有2个世代，其中有2个性别的 6代人都患有阿尔茨海默氏病的变型，其特征是老年性痴呆伴痉挛性轻瘫和失用（见607822）（2002年）确定了PSEN1基因第8外显子的266位密码子由G到A的转变，导致了Gly到SER（G266S）的取代。死者年龄在48至51岁之间。

.0023颞侧痴呆
PSEN1，LEU113PRO
Raux等（2000年）报道了一个早期发病的额颞叶痴呆症家庭的6名成员（见600274），通过影像学研究证实为常染色体显性遗传。在2位可供测试的患者中，作者在PSEN1基因中发现了一个新的杂合T-to-A突变，导致leu113-pro取代。健康的妹妹和50名无关的患者中没有这种突变。Raux等（2000）指出，这种表型通常与MAPT基因的突变有关（157140）。

.0024 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，LEU166PRO
Moehlmann等（2002年）在女性先证者的PSEN1基因中鉴定出leu166-to-pro（L166P）突变，其中女性家族性阿尔茨海默病的发病期是青春期（AD3; 607822）。全身性癫痫发作始于15，严重抑郁症发生于19，记忆力明显受损者为24，共济失调和痉挛性截瘫的患病率为27，中度痴呆症的发作为28岁。痴呆症，共济失调和痉挛发展至35岁时死亡。在整个大脑皮层中可见大量的A-β免疫阳性神经炎和棉絮斑块，小脑皮层中富含A-β免疫阳性的淀粉样蛋白核心。据称这是与FAD相关的11个突变中的1个，位于PSEN1的第三个跨膜结构域（TM3）中。对其他FAD相关和人工L166突变体的分析显示，所有AAD（42）水平均升高，这表明亮氨酸166是γ-分泌酶裂解特异性的关键条件。但是，L166突变均未抑制γ-分泌酶活性。

.0025 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，LEU174MET
Bertoli Avella等（2002年）研究了一个常染色体显性遗传性早老性阿尔茨海默氏病的古巴家庭（AD3；607822）经过19世纪初期从加那利群岛移民的西班牙创始人传承的6代。平均发病年龄为59岁。记忆障碍是所有患者的主要症状。在4中描述了缺血性发作。1例患者的脑材料神经病理学检查显示神经元丢失，淀粉样斑块和神经原纤维缠结。位于PSEN1基因的9-cM区间的标记D14S43在theta = 0.0处的最大lod得分为3.79，其中所有患者共享相同的单倍型。PSEN1基因的测序显示外显子6中有杂合的520C-A取代，预计在该蛋白的第三个跨膜结构域中引起leu174-met（L174M）取代。Leu174在物种之间高度保守，并且在presenilin-1和presenilin-2蛋白中相同。

.0026 3岁的家族性痴呆，斑块不寻常
PSEN1，LEU271VAL
在一个具有常染色体显性遗传的早发性阿尔茨海默氏病的家庭中（见607822），Kwok等人（2003年）在PSEN1基因中发现了CT突变，导致leu271到val（L271V）取代并缺失了外显子8。平均发病年龄为49，尽管没有受影响的家庭成员出现痉挛性轻瘫。在疾病晚期发展为肌阵挛。2例患者的神经病理学检查发现大量新皮层大球形斑块，没有明确的核心或神经营养不良，让人联想到棉絮斑块。突变蛋白的生化分析表明，它导致淀粉样β-42肽的分泌增加。

.0027脑部疾病
PSEN1，GLY183VAL
在患有匹克病的患者中（172700），Dermaut等人（2004年）确定了PSEN1基因第6外显子的G到T转化，导致了gly183到val（G183V）取代。突变发生在剪接信号内的保守残基处。在超过1,000名痴呆症患者和正常对照中未检测到该突变。先证者中有四个同胞有突变。1例明显受影响，另3例显示与认知能力下降或早期认知能力下降相适应的证据。先证者的神经病理学检查显示tau（MAPT; 157140）免疫反应的Pick体没有β-淀粉样蛋白斑块。Dermaut等（2004年） 提示G183V突变导致PSEN1蛋白功能部分丧失。

.0028老年痴呆症，家族，3
PSEN1，PRO436GLN
贝克等（2004年）报道了一名散发性早发性阿尔茨海默病（AD3；607822）的患者，该患者的体细胞镶嵌是PSEN1基因第12外显子的71111C-A转化。Taddei等人已经描述了这种突变（1998）据预测，α-，β-，β-，β-，β-，β-，β-，β-，β-，β-，β-谷氨酸在脯氨酸-436（P436Q）处被取代。索引患者为52，有进行性帕金森综合征，痉挛性轻瘫和痴呆症10年病史；她在6年后去世。该指标患者的外周淋巴细胞镶嵌度为8％，大脑皮质为14％。她的女儿现年27，患有进行性小脑综合征，痉挛性轻瘫和痴呆症，该突变是杂合的。她在诊断后12年死亡。作者假设镶嵌症可能是散发性AD和其他明显散发性神经退行性疾病（如帕金森病（见168601），运动神经元病和Creutzfeldt-Jakob病）的病因学中的重要机制（123400）。

.0029 3岁的家族性痴呆，有轻度麻痹和异常斑块
PSEN1、6-BP INS，NT715
Moretti等人在2名患有早发性阿尔茨海默氏病，痉挛性轻瘫和异常斑块的同胞中（见607822）（2004年）发现PSEN1基因第3外显子杂合6 bp插入（715insTTATAT），导致在156和157位密码子之间添加了苯丙氨酸和异亮氨酸。受影响的区域编码PSEN1跨膜结构域2和3之间的细胞内环。并且高度保守。患者表现出异常的侵略性疾病形式，具有早期发作和快速进展。

.0030 ALZHEIMER疾病，家族，3
PSEN1，ARG278ILE
在2个患有早发性阿尔茨海默病（AD3; 607822）的同胞中，他们表现为语言障碍（2004年）确定了PSEN1基因中的杂合突变，导致arg278-to-ile（R278I）取代。两名患者均在50岁左右出现，难以发现单词，额叶执行功能受损，但记忆力相对保持。尽管两位患者均未达到AD的临床共识标准，但作者指出，同一密码子R278T有一个不同的突变（104311.0017）与特征为痉挛性轻瘫的非典型AD表型有关。密码子278位于跨膜区域6和7之间的细胞质区域，该区域在介导β-淀粉样蛋白生成的γ-分泌酶复合物的形成中具有活性（Takasugi等人，2003）。

.0031家族性痴呆，3，患有轻度轻瘫和失语症
PSEN1，LEU85PRO
Ataka等人在患有早发性阿尔茨海默病，痉挛性轻瘫和失用症的患者中（见607822）（2004）鉴定了PSEN1基因的外显子4的一个杂合的254T-C转换，导致leu85对pro（L85P）替换。功能表达研究表明，L85P突变导致淀粉样β-42产量增加了2倍。该患者发病于26，其症状和神经影像学检查与AD的“视觉变异”一致，其中存在视觉空间认知缺陷。

.0032家族性痴呆，3，患有轻度麻痹和异常斑块
PSEN1，3-BP DEL
Ishikawa等在日本患者中发现，该患者的表型具有早发性阿尔茨海默氏病重叠特征，痉挛性轻瘫和异常斑块（见607822）和路易体痴呆（DLB；127750）（2005年）在PSEN1基因的第12外显子中发现了一个3 bp的缺失（ACC），导致该蛋白的胞质C端不存在残基thr440。患者的父亲患有早发性痴呆，9年后出现帕金森氏综合征，与路易体痴呆症相符。然而，该患者在7年后开始痴呆，并出现了帕金森氏病的早期发作，并在疾病晚期出现了癫痫发作和痉挛的特征。患者的神经病理学检查显示在各个脑区神经胶质沉着严重，以及α-突触核蛋白（SNCA; 163890）-免疫阳性路易体，淀粉样蛋白（APP; 104760））-免疫阳性棉絮斑块，脑淀粉样血管病和皮质脊髓变性。患者的临床诊断为帕金森病伴痴呆，病理诊断为AD伴痉挛性轻瘫。在SNCA或APP基因中未发现突变。石川等（2005）强调了这名患者的异常表型特征。thr440缺失在相同程度上诱导了α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白的病理，这表明正常的PSEN1蛋白可能在这两种分子之间的相互作用中起作用。

.0033老年痴呆症，家族，3
PSEN1，ALA431GLU
Yescas等人在墨西哥的9个早发性阿尔茨海默氏病3（AD3; 607822）家庭的受灾成员中（2006年）确定了PSEN1基因第12外显子的杂合突变，导致ala431-glu（A431E）取代。在60个显然未受影响的家庭成员中，有19个（32％）发现了A431E突变，表明是症状前状态或外显率降低。所有的家庭都来自墨西哥西部哈利斯科州，单倍型分析显示了创始人的影响。在100名对照个体中未发现A431E突变。

Murrell等（2006年）在瓜达拉哈拉，加利福尼亚南部和芝加哥确定的15个家庭的20个患有AD3的个体中发现了A431E突变。发病年龄为33至44，痉挛是常见的临床特征。有14个家庭属于墨西哥混血儿，其中9个家庭可以将这种疾病追溯到墨西哥哈利斯科州的祖先。其余的先证者在墨西哥的血统更为遥远。这些发现进一步支持了A431E突变的创始人效应。

.0034扩张型心肌病，1U
PSEN1，ASP333GLY
Li等（2006年）描述了一个新的PSEN1错义突变，即gly的asp333（D333G）的杂合性，与一个非洲裔美国人家庭的扩张型心肌病（CMD1U；613694）相关。氨基酸取代是由外显子10中的1539A-G跃迁引起的。在3代中确定了受影响的成员。PSEN1突变与完全外显和进行性疾病相关，导致必须进行心脏移植或死亡。

.0035阿尔齐迈尔氏病，家族，3
PSEN1，ALA79VAL
Kauwe等人在一个患有阿尔茨海默氏病（AD3；607822）的家庭的3个受影响的成员中（2007）确定了PSEN1基因的外显子4的杂合的C到T转换，导致ala79到val（A79V）替换。患者的尸体解剖证实为迟发性AD（大于75岁）。发现该家族中未受影响的突变载体具有增加的CSFβ-淀粉样蛋白-42，这表明它可以用作该疾病的内表型或标记。与对照组相比，在用A79V突变转染的小鼠胚胎成纤维细胞中进行的体外功能表达研究表明，β-淀粉样蛋白42含量增加。

.0036老年痴呆症，家族，3
PSEN1，SER170PHE
Snider等人在3个患早发性阿尔茨海默病的家庭的受影响成员中（AD3; 607822）（2005年）确定了PSEN1基因第6外显子的杂合C到T过渡，导致ser170到phe（S170F）取代。所有3例患者均于26至27岁开始逐渐出现记忆力减退，平均病程为死亡前11年。临床过程因肌阵挛，癫痫发作和锥体外系症状而复杂化。验尸证实所有3例患者均患有AD。先证者在脑干，边缘系统和新皮层中也有广泛的路易体病。其他2个家庭成员未进行路易氏体的特异性染色。

Piccini等人在一名患有小脑性共济失调的AD发病较早的男性中（2007年）在PSEN1基因中发现了杂合S170F突变，在94个对照个体中未发现。该患者在28岁时出现妄想和下肢抽搐，并伴有故意性肌阵挛和小脑性共济失调。他的病情进展迅速，所有认知功能全面受损，到33岁时便卧床不起，厌食和失禁。他在35岁时死于支气管肺炎。死后检查显示，大脑和小脑皮质中存在严重的β-淀粉样蛋白沉积，淀粉样血管病和小脑浦肯野细胞和纤维严重受损。大脑皮层中也存在神经原纤维缠结。体外细胞研究表明，S170F突变导致2。与野生型PSEN1相比，β-淀粉样蛋白42和-40的含量增加8倍，分泌的APP含量增加60％。患者大脑组织的可溶部分和不可溶部分显示在残基40和42处普遍存在N末端截短的β-淀粉样物质。Piccini等（2007年）表明，APP的独特加工模式和高水平的N末端截短的物种与该患者的表型严重程度相关，但也注意到与Snider等人描述的不同的表型（2005）。

.0037家族性痴呆，3，有不寻常的斑块
PSEN1，GLY217ARG
诺顿等人在爱尔兰人/英国人后裔的一个家族中有2个患阿尔茨海默氏病且有不寻常的棉斑块（见607822）（2009年）在PSEN1基因中发现了杂合的G到C的转化，导致了gly217到arg（G217R）的取代。有8位受影响的家庭成员。发病的平均年龄为45.5，死亡的平均年龄为55.5岁。对1位受影响的家庭成员进行的事后检查显示经典的阿尔茨海默氏病变化和大量棉絮斑块。痉挛性轻瘫不是临床特征。体外功能表达测定表明，G217R突变增加了β-淀粉样蛋白42/40的比率，证实了其致病性。

.0038 ACNE INVERSA，家族，3（1个家庭）
PSEN1，1-BP DEL，725C
Wang等人在一个汉族家庭中分离出常染色体显性家族性痤疮（ACNINV3; 613737）（2010）确定了PSEN1基因（725delC）的核苷酸725的单碱基对缺失的杂合性。突变导致移码和终止密码子过早（Pro242LeufsTer11）。没有受影响的50岁以上的个体出现阿尔茨海默氏病或​​痴呆症状。在200个种族匹配的对照个体的染色体中未发现此突变。

.0039家族性痴呆，3，患有轻瘫
PSEN1，LEU381PHE
在Dolzhanskaya等人的 3例患有早发性阿尔茨海默病，痉挛性轻瘫（见607822）且进展异常迅速的兄弟中（2014年）在PSEN1基因中发现了杂合的c.1141C-T过渡，导致高度保守残基处的leu381-phe（L381F）取代。通过全外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变，未在Exome Variant Server数据库中找到，并且与该家族的疾病隔离开来。据报道，男孩的父亲和祖母受到了类似的影响。兄弟俩在29岁至32岁之间患有进行性痴呆和共济失调。2例在32岁时死亡，另一例在36岁时死亡。先证者出现记忆力减退和共济失调，后来发展为构音障碍和痉挛性轻瘫。皮肤活检的电子显微镜检查显示，含有脂褐素的吞噬细胞和明显的曲线溶酶体包涵体，提示神经元类固醇脂褐藻病。神经病理学检查显示与阿尔茨海默氏病一致的变化，包括神经炎和含淀粉样蛋白的斑块和神经原纤维缠结。其他发现包括平野体和海马中的颗粒性肺泡变性。该先证者最初是从一群临床上被认为患有常染色体显性成年发病的神经元类固醇脂褐质病（CLN4B；162350）的DNAJC5基因突变为阴性（611203）。没有进行L381F变体的功能研究。