颅内动脉瘤1

颅内动脉瘤破裂，脑袋外露或囊状增宽，会导致蛛网膜下腔出血，这是一种突然发作的疾病，可导致严重的残疾和死亡。一些危险因素，例如吸烟，高血压和过量饮酒与蛛网膜下腔出血有关（Krischek和Inoue，2006年总结）。

颅内浆果动脉瘤的遗传异质性。

颅内浆果动脉瘤-1（ANIB1）已被对应到染色体7q11.2。

颅内浆果动脉瘤的其他定位基因座包括染色体19q13上的ANIB2（608542），染色体1p36.13 -p34.3上的ANIB3（609122），5p15.2-14.3上的ANIB4（610213），Xp22上的ANIB5（300870），ANIP6（611892））上9p21的，ANIB7（612161上11q24-Q25，ANIB8（）612162）上14q23，ANIB9（612586）上2Q，ANIB10（612587）上8Q，和ANIB11（614252）上8p22。ANIB12（618734）是由THSD1基因（616821）突变引起的。

细胞遗传学位置：7q11.2
基因座标（GRCh38）：7：62,100,000-77,900,000

▼ 临床特征
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Ullrich and Sugar（1960）报告了4个家族，每个家族中有2名患有脑动脉瘤。McKusick（1964）观察到一个34岁的男人和一个13岁的女儿，他们两个都死于颅内浆果动脉瘤。Graf（1966）报告了2对受影响的同胞。Beumont（1968）描述了3个受影响的姐妹。Thierry等（1972）回顾了10份报告并记录了常染色体显性遗传。Edelsohn等（1972年）报道了一个有受影响的父亲，3个受影响的女儿和一个受影响的儿子的家庭。

Brisman和Abbassioun（1971）提出了在一个家庭中因动脉瘤破裂而导致高死亡率的预防性研究的问题。托格里亚和萨米（1972）提示家族性动脉瘤可能位于有利位置，多发性动脉瘤可能比单发性动脉瘤更常见。他们报告了2个家庭：2个患有颅内动脉瘤的黑人姐妹和2个白人兄弟。一名38岁的姐姐患了6例颅内动脉瘤，最大的出现在左大脑中动脉。她的姐姐在43岁时右脑前动脉发生了动脉瘤。在第二个家庭中，一名31岁的男性在基底动脉的分叉处出现了动脉瘤。他的弟弟34，在同一部位出现了动脉瘤，在左中脑动脉出现了较小的动脉瘤。他们的父亲死于蛛网膜下腔出血，享年39岁。在美国和其他地区，黑人的浆果动脉瘤发病率似乎低于白人。

颅内动脉瘤发生在多囊性肾脏疾病的某些病例中（Jankowicz等，1971），主动脉缩窄（120000）。

Bromberg等（1995年）发现散发性家族性蛛网膜下腔出血患者的不良结局风险相对较高。在他们的14个家庭中，有2个正在分离常染色体显性多囊肾（请参见173900）。在家族性病例中，蛛网膜下腔出血的平均年龄为44.7，而散发性病例为53.4岁。作者建议使用40到60岁之间的导管和血管造影术以及20到70岁之间的MR血管造影术筛查有家族性颅内动脉瘤风险的个体。

▼ 遗传
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Ronkainen等（1993）研究了芬兰东部1,150名已证实颅内动脉瘤的蛛网膜下腔出血患者亲属的动脉瘤性蛛网膜下腔出血或颅内偶发性动脉瘤的发生频率。他们发现家族性颅内动脉瘤的发生率为10％。

Leblanc等（1995年）在一项对13个有多个受影响个体的家庭的30个个体进行的前瞻性研究中，发现破裂年龄的一致性高于预期。从这些谱系中无法确定具体的遗传方式，在这些患者中，任何一种的3型胶原蛋白均未发现异常。Bromberg等（1995）建议蛛网膜下腔出血连续几代人比前几代人早。

Struycken等（2003年）分析了10个家庭的预期，性别比和遗传模式，其中连续2代中至少有2人受到蛛网膜下腔出血，有症状的颅内动脉瘤（SIA）或有症状的颅内动脉瘤（PIA）的影响。他们发现，父母代中SIA发病的年龄（平均55.5岁）与孩子的SIA发病年龄（平均32.4岁）显着不同。在父母一代中，有11名男性和37名女性受到影响（包括SIA和PIA）；在连续的一代中，有28名男性和32名女性受到影响。比较几代人时，受影响家庭成员的性别比有显着差异（P小于0.02）。在任何家庭中，连续3代都没有SIA或PIA的证据。

Majamaa等（1994）研究了22例连续诊断为自发性颈动脉夹层的患者和38例随机选择的对照组的颈动脉夹层和脑动脉瘤的家族聚集性。在解剖患者的同胞中，有3.5％发生了颅内动脉瘤或颈动脉解剖，而对照组的189位同胞中只有1个。这提示作者，脑动脉瘤的自发性颈动脉夹层可能是常见的致病因素。

Schievink等（1994年）报道了一个3代家庭，其中有7个人受到颅内动脉瘤的影响，并且是由男性遗传给男性的。他们还回顾了家族性颅内动脉瘤的文献，发现238个家庭的560名患者，其中56％是女性，44％是男性。受灾最严重的亲戚是同胞。隔离分析显示了几种遗传模式，没有一个孟德尔模型显示出最佳的整体拟合。Schievink等（1994）提出遗传异质性可能很重要。男性先证者中有22％的同胞患有颅内动脉瘤，而女性先证者中有9％的同胞具有颅内动脉瘤。在12个家庭的血管造影检查中，在51名无症状亲戚中有29％检测到颅内动脉瘤。

Schievink等人在1970年至1979年间对明尼苏达州罗切斯特市的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的家属进行了全面调查（1995年）发现76名患者中有15名（20％）患有一级或二级相对动脉瘤性蛛网膜下腔出血。观察到的患有动脉瘤性蛛网膜下腔出血的一级亲属数为11，而预期的指趾为2.66，相对危险度为4.14。

Mathieu等人在加拿大魁北克省的萨格奈拉克圣让（SLSJ）地区（1997）发现颅内动脉瘤破裂的同胞比一般人群有颅内动脉瘤破裂的更大风险。然而，在SLSJ地区观察到的家族性事件的最大部分可以由亲缘关系大导致的意外聚集来解释。Mathieu等（1997年）提出，只有在一级至三级亲属中发现3例或3例以上颅内动脉瘤破裂的病例时，才可以怀疑该人群的潜在遗传易感性。

中川等（1999年）研究了日本血友病患者的无症状，未破裂的脑动脉瘤的发病率，这些患者有蛛网膜下腔出血家族史，血友病程度为二度。244例患者中有34例（13.9％）患有未破裂的脑动脉瘤，明显高于健康志愿者的对照组（6％）。具有蛛网膜下腔出血家族史并伴有其他多种危险因素（如脑梗塞，高血压，糖尿病，高脂血症和习惯性吸烟史）的患者发生率最高。

在429例颅内动脉瘤明确或可能的家庭中，Woo等人（2009年）发现有54名（12.5％）的父母/子女对或姨妈/叔叔侄女/侄子对患有动脉瘤破裂。在这一组中，尽管F1代比F0代更容易发生动脉瘤破裂，但这主要是因为F1代缺乏随访时间。在控制了随访时间之后，作者们没有发现预期的证据。

▼ 诊断
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该磁共振血管造影在蛛网膜下腔出血研究组患者的亲属（1999）从193个连续指标患者中筛选了160例散发性蛛网膜下腔出血患者的626名一级亲属。磁共振血管造影是筛查工具。传统的血管造影术被认为是患有动脉瘤的受试者的参考测试。626名一级亲属中有25名（4.0％）发现动脉瘤（95％置信区间为2.6％至5.8％）。手术在18进行，导致11的功能下降（在1中禁用）。在5个中发现了中型动脉瘤（直径5至11 mm），在2个中发现了中型和中型动脉瘤。平均而言，这18名受试者的手术平均预期寿命增加了2.5年（或0.9）每位受检查者一个月的时间），但每位患者的功能下降了19年。为防止一生蛛网膜下腔出血而需要进行筛查的亲属人数为149人，为防止1例致命的蛛网膜下腔出血而必须接受筛查的亲属人数为298。该小组的结论是，在报告之时似乎没有必要进行筛查程序，因为由此导致的预期寿命的轻微增加并不能抵消术后后遗症的风险。

▼ 测绘
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Onda等（2001）引用了在血管造影和尸检研究中确定的颅内动脉瘤的患病率为3％到6％。他们报告了在104个日本受累同胞对中对该表型进行的全基因组连锁研究，其中在5q22-q31（最大lod得分2.24），7q11（MLS，3.22）和14q22（MLS，2.31）中发现了连锁的积极证据。在弹性蛋白基因附近的D7S2472处检测到了最佳的连锁证据（ELN; 130160），在其他方面，它被认为是颅内动脉瘤的候选基因。在ELN中鉴定出14个不同的SNP，并且未观察到颅内动脉瘤与每个SNP之间明确的等位基因相关性。ELN的intron-20 / intron-23多态性之间的单倍型与IA密切相关（p = 3.81 x 10（-6）），纯合患者处于高风险（p = 0.002），比值比为4.39。这些发现表明，颅内动脉瘤的遗传基因座位于染色体7q11.2的ELN基因座内或附近。

Farnham等（2004）通过对犹他州的13个扩展谱系进行连锁​​分析，证实了在日本家庭中发现的7q11染色体位置，包括39个颅内动脉瘤病例。他们使用简单的显性和隐性模型对3个位于ELN两侧的标记进行基因分型，并进行了2点多点参数分析。使用隐性仅受影响的模型进行的分析显着证实了与该地区的联系。

赤川等（2006年）分析了颅内动脉瘤患者7q11染色体上D7S2472周围的4.6 Mb连锁区域。他们在404名日本患者和458名日本对照中鉴定了与颅内动脉瘤相关的连锁不平衡（LD）的单倍型阻滞。LD区域覆盖了ELN基因的3个主要非翻译区（UTR）和整个LIMK1基因（601329）。ELN（+ 659G-C; rs8326）的3-prime UTR中的标记SNP）显示最强的关联（p = 2 x 10（-6）；优势比为3.11），并且还用作单倍型的标记，发现该单倍型包含2个功能性SNP：ELN 3-prime UTR + 502A插入和LIMK1启动子中的-187C-T过渡。体外功能表达研究表明，ELN + 502A插入SNP和LIMK1 -187C-T SNP均通过加速ELN mRNA降解或通过降低LIMK1启动子活性导致转录水平降低。在196名患者和250名对照的韩国人群中证实了与rs8326的关联（p = 0.027），但在该样本中功能性SNP与动脉瘤无关。

待确认的协会

米山等（2003年）集中在Onda等人的5q31地区（2001）发现了与颅内动脉瘤相关联的积极证据，并发现了三个候选基因：成纤维细胞生长因子-1（FGF1; 131220），纤维蛋白-2（FBN2; 612570）和赖氨酰氧化酶（LOX; 153455）。单体型关联表明颅内动脉瘤的因果变异可能位于FGF1内或附近的基因中。然而，无法确定与颅内动脉瘤相关的常见变异。尽管LOX和FBN2也是颅内动脉瘤的位置和功能候选基因，但这些基因之间的显着相关性尚不清楚。

在一项全基因组的颅内动脉瘤与来自欧洲和日本的发现和复制队列的关联研究中，该队列包括5,891例病例和14,181例对照者Yasuno等（2010年）确定了3个与疾病相关的新基因座：位于RBBP8基因附近的染色体18q11.2上的rs11661542（比值比（OR）为1.22，p = 1.1 x 10（-12））（604124）；10q24.32上的rs12413409（OR为1.29，p = 1.2 x 10（-9）），其对应到CNNM2基因的内含子9（607803）；和rs9315204上13q13.1（OR 1.20，P = 2.5×10（-9））在内含子STARD13基因（7 609866）。

在一项对1383名日本人颅内动脉瘤和5484名对照的全基因组关联研究中，随后在1,048名患者和7,212名对照中进行了复制研究（2012）发现与染色体4q31.22 的EDNRA基因（131243）附近的SNP rs6842241有关联（组合p值为9.58×10（-9），比值比为1.25）。对该基因座进行的插补分析确定了SNP rs6841581，它位于EDNRA的上游，也与动脉瘤相关。体外功能表达研究表明，该SNP的易感G等位基因与核蛋白的结合活性更高，转录活性明显低于其他等位基因，表明该功能变异可能影响EDNRA的表达。低等（2012年）表明EDNRA表达的变化可能通过其在血管血流动力学压力中的作用而改变对动脉瘤的敏感性。