高脂蛋白血症3型

载脂蛋白E是参与清除非常低密度脂蛋白和乳糜微粒残留的受体的识别位点（Blum，2016年摘要）。

细胞遗传学位置：19q13.32
基因座标（GRCh38）：19：44,905,795-44,909,394

▼ 克隆和表达
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拉尔等（1982）发表了载脂蛋白E的完整氨基酸序列。成熟的apoE是299个氨基酸的多肽。

Utermann等（1979）描述了2个表型，apoE（IV +）和apoE（IV-），通过分析等电聚焦来区分。他们得出的结论是，人血清中载脂蛋白E的这种多态性由2个常染色体显性等位基因apoE（n）和apoE（d）决定。

Utermann等人讨论了载脂蛋白E系统遗传学的进一步复杂性（1980）。来自不同人群的极低密度脂蛋白（VLDL）的载脂蛋白E（apoE）显示2种复杂模式中的1种，称为α和β（Zannis等，1981）。发现每种模式的三个亚类，分别命名为α-II，α-III和α-IV以及β-II，β-III和β-IV。从家庭研究，Zannis等（1981）得出的结论是，具有3个常见等位基因的单个基因座负责这些模式。等位基因被命名为ε-II，-III和-IV。作者进一步得出结论，β类表型代表了一个ε等位基因的纯合性，例如，β-II是由ε-II等位基因的纯合性产生的。相反，认为α表型代表化合物杂合性，即两种不同ε等位基因的杂合性：εII和III的αII；εIII和IV中的α III。εII，III和IV等位基因的频率分别估计为0.11、0.72和0.17。发现ApoE亚类β-IV与III型高脂蛋白血症相关。

通过等电聚焦鉴定的人类载脂蛋白E的3种主要同工型（apoE2，-E3和-E4）由3个等位基因（ε 2、3和4）编码。E2（107741.0001），E3（107741.0015）和E4（107741.0016）同工型在两个位点的氨基酸序列上不同，残基112（称为位点A）和残基158（称为位点B）。在位点A / B，apoE2，-E3和-E4分别包含半胱氨酸/半胱氨酸，半胱氨酸/精氨酸和精氨酸/精氨酸（Weisgraber等，1981；Rall等，1982）。3种形式具有0、1+和2+电荷以解释电泳差异（Margolis，1982）（通过等电聚焦定义的载脂蛋白E亚型的命名已经经历了进化。）E3是最常见的（“野生型”）亚型。正如史密特等人所述（1990），E4与E3的不同之处在于位置112处的cys-arg变化，并命名为E4（cys112-arg）。已描述了四种在等电点聚焦下在E2位置产生条带的不同突变：E2（arg158-cys），E2（lys146-gln），E2（arg145-cys）和E2-基督教堂（arg136- to-ser）。E2（arg158-cys）是4。

Hazzard等（1981年）报道了一个大型的O'Donnell亲属，该人因具有III型HLP的先证者而进行了研究。他们专门研究了VLDL异脂蛋白E的分布。该发现证实了先前的工作，表明E3与E2的比率由两个d和n apoE3等位基因决定，它们产生3个表型，即apoE3-d，apoE3-nd和apoE3-n，分别对应于低，中，和高比率。

ApoE是乳糜微粒的主要载脂蛋白，与肝细胞和外周细胞上的特定受体结合。E2变体的结合较不容易。Weisgraber等（1982）显示，E2形式的人类E脱辅基蛋白在两个可变位点均含有半胱氨酸（而不是精氨酸），与细胞表面受体的结合较弱，而E3和E4则结合良好。他们推测，可变位点B上带正电荷的残基对于正常结合很重要。为了验证这一假设，他们用半胱胺处理了E2 apoE，将半胱氨酸转化为带正电的赖氨酸类似物。这导致E2 apoE的结合活性显着增加。

Vogel等（1985）表明，用含有人apoE cDNA的质粒转化大肠杆菌可以产生大量的apoE。注意到在通过产生位点特异性突变体的结构-功能关系的研究中的用途。Wardell等（1989）证明缺陷是7个氨基酸的插入，代表氨基酸残基121-127的串联重复，导致正常蛋白质具有306个氨基酸而不是正常299个氨基酸。

Chappell（1989）研究了9个患有低聚脂蛋白血症的受试者中脂蛋白的结合特性，这些受试者在非典型位点是APOE取代的纯合子或杂合子：在6位残基142位，145位2位，146位1位。

▼ 测绘
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Olaisen等（1982）发现男性中C3（120700）和apoE的连锁指数为3.00，重组率为13％。由于C3位点位于19号染色体上，因此apoE也可以分配给该染色体。作者指出，初步证据表明apoE基因座靠近分泌基因座（182100）。伯格等（1984）研究了具有C3限制性片段长度多态性的apoE-C3连接。当与男性隔离时，发现lod阳性评分较低（重组分数最高时为0.17）。使用DNA探针，Das等（1985年）通过对人类啮齿动物体细胞杂种的DNA进行Southern印迹分析，将apoE基因定位于19号染色体。汉弗莱斯等（1984）在APOC2基因附近使用了一个常见的TaqI RFLP来证明与7个分离APOE蛋白变异的家族中的APOE有紧密的联系。在20个机会中未观察到重组。观察到明显的连锁不平衡。另一方面，Houlston等（1989年），使用基于apoE基因分型的可靠的基于PCR的方法，发现APOE和APOC2基因座之间没有强烈的连锁不平衡。Gedde-Dahl等（1984）发现硒与APOE之间的连锁关系在男性重组率为0.08时的最高lod得分，在男性中为0.03，在女性重组率为0.22时为1.36，在重组时为0.23，而在零重组时APOE与Lu之间的连锁率为4.52。C3-APOE连锁在男性上的lod得分为4.00，在theta为0.18，在女性上为0.04，在theta 0.45。三重杂合子家族证实，APOE位于C3的Se侧和Lu侧。Lusis等（1986）在19的长臂和1号染色体的短臂之间进行了互易的整臂移位，将APOC1，APOC2，APOE和GPI对应到长臂，将LDLR，C3和PEPD对应到短臂。此外，他们分离出了一个携带λAPOC1和λAPOE的λ噬菌体，它们被约6 kb的基因组DNA隔开。由于家族研究表明APOE和APOC2紧密联系，因此3个必须在19q上成簇。

▼ 基因功能
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E2同工型显示残基与肝脂蛋白受体的结合不良（Schneider等，1981；Rall等，1982），并延迟了从血浆中的清除（Gregg等，1981）。

Salero et al。使用酵母1杂交筛选以APOE启动子的近端区域为诱饵（2001）分离出编码ZIC1（600470）和ZIC2（603073）转录因子的cDNA 。电泳迁移率变化和突变分析确定了APOE启动子的-136至-125，-65至-54和-185至-174的结合位点。荧光素酶报告基因分析表明，ZIC蛋白通过这些结合位点刺激了APOE的有效转录激活。

使用各种结构工具，Morrow等（2002年）确定APOE4的22 kD N末端比APOE3或APOE2更容易形成稳定的折叠中间体（称为熔融小球结构）。他们得出的结论是，APOE同工型形成熔融小球的能力不同可能有助于APOE在疾病中的同工型特异性作用。

Van den Elzen等（2005）定义了载脂蛋白介导外源脂质抗原显着有效传递以实现T细胞活化的途径。载脂蛋白E结合脂质抗原，并通过受体介导的摄取将其递送至抗原呈递细胞中的含有CD1（例如188370）的内体区室中。载脂蛋白E介导血清中脂质抗原的呈递，并且可以由抗原呈递细胞分泌，作为一种机制来调查局部环境以捕获抗原或将微生物脂质从感染细胞转移到旁观者抗原呈递细胞。因此，van den Elzen等（2005）得出结论，免疫系统已经选择了脂质代谢的一部分来发展对脂质抗原的免疫反应。

▼ 演变
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富乐顿等（2000年）研究了5.5 kb的基因组DNA的序列单倍型变异，该DNA涵盖了整个APOE基因座和毗邻的侧翼区域，来自4个种群（每组48条染色体）的96个个体中：杰克逊，密西西比州的黑人，墨西哥坎佩切州的玛雅人，北部的芬兰人芬兰的卡累利阿和明尼苏达州罗切斯特的非西班牙裔白人。他们确定了22个拨号位点，定义了31个不同的单倍型。黑猩猩APOE基因的序列分析表明，它与人E4型单倍型关系最密切。从单倍型关系的模式推断人类等位基因发散的进化历史。序列分析表明，定义E3和E2等位基因的单倍型源自祖先E4，并且E3组单倍型的频率相对于E4有所增加，在过去的20万年中 在所有三类序列单倍型中都发现了很大的异质性，并且在蛋白质同工型基础的序列变异中存在重要的种群间差异，这可能与解释表型关联与常见蛋白质同工型变异的报道有关。

▼ 人口遗传学
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Gerdes等（1992）和Gerdes等（1996年）报道了与全球45个其他研究人群的发现相关的丹麦人群和格陵兰因纽特人的apoE多态性频率。

Corbo和Scacchi（1999）分析了世界上APOE等位基因的分布。他们指出，APOE3等位基因在所有人类群体中是最常见的，特别是在农业经济历史悠久的人群中，例如地中海盆地的等位基因频率为0.849-0.898。APOE4等位基因（祖先等位基因）的频率在P格米人（0.407）和科伊桑（0.370），马来西亚土著人（0.240）和澳大利亚（0.260），巴布亚人（0.368），一些美洲原住民（0.280）等人群中仍然较高）和拉普斯（0.310）仍存在觅食的经济性，或粮食供应（或直到报告时间前不久才供应）的粮食稀缺。APOE2频率波动没有明显趋势（0.145-0.02），并且在美洲原住民中不存在。Corbo和Scacchi（1999）提出，基于某些功能特性，APOE4等位基因可能是“节俭”等位基因。在撰写报告时，APOE4暴露于环境条件（西方饮食，更长的寿命）可能已使其成为冠状动脉疾病和阿尔茨海默氏病的易感等位基因。在撒哈拉以南的非洲人中，没有将APOE4与任何一种疾病相关联，而在非裔美国人中，则存在这种相关性，似乎证实了这一假设。

▼ 分子遗传学
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Roychoudhury和Nei（1988）列出了apoE等位基因变体的基因频率数据。

在对apoE变体的全面综述中，de Knijff等人（1994年）发现已鉴定出30个变异体，包括最常见的变异体apoE3。

III型高脂蛋白血症

De Knijff等（1994）指出，已经发现14个apoE变异与家族性dysβ脂蛋白血症（III型高脂蛋白血症）有关，其特征是血浆胆固醇和甘油三酯水平升高，动脉粥样硬化的风险增加。

大多数家族性dysβlipoproteinemia患者是E2亚型的纯合子（107741.0001）。这种疾病很少发生于杂合表型E3E2或E4E2（Breslow et al。，1982）。

Ghiselli等人研究了载脂蛋白E缺乏症（1981），该缺陷由Cladaras等人发现（1987）涉及在APOE基因的内含子3中的受体剪接位点突变（107741.0005）。

Smit等（1987）描述了41名荷兰dysβlipoproteinemic患者中的3个是明显的E3 / E2杂合子而不是通常的E2 / E2纯合子。所有3名与遗传无关的患者均显示罕见的E2等位基因，仅包含1个半胱氨酸残基。罕见的等位基因与家族性dysβlipoproteinemia一起共分离，在这些家族中似乎占主导地位。Smit等（1990年）表明，这3名无关患者（E2K146Q; 107741.0011）。

Feussner等（1996年）报道了一个20岁的男子，患有III型高脂蛋白血症和杂合性家族性高胆固醇血症（FH；143890）。在肘部，指间关节和手的指腹网上可见多个黄瘤。降脂治疗引起胆固醇和甘油三酸酯的显着降低以及黄瘤的消退。在先前报告的脂蛋白代谢紊乱综合症患者中，四分之三的患者中还描述了指状网的扁平黄瘤。Feussner等（1996）指出，这些黄瘤可能表明III型高脂蛋白血症和FH的复合杂合性（实际上是双重杂合性）。

在心血管疾病中的作用

埃托等（1989年）从日本提供的数据表明，与E3等位基因相比，E2等位基因和E4等位基因都与缺血性心脏病的风险增加有关。Boerwinkle和Utermann（1988）研究了载脂蛋白E多态性对载脂蛋白E，载脂蛋白B和胆固醇代谢的同时影响。由于apoB和apoE均与LDL受体结合，并且由于不同的同工型显示出不同的结合亲和力，因此这些作用并不意外。

van Bockxmeer和Mamotte（1992）在19位年龄在30至50岁的澳大利亚男性中，有5位被要求进行冠状动脉成形术（26％），其纯合子性与E4相同。与对照相比，这代表增加了16倍。Payne等（1992），O'Malley和Illingworth（1992）以及de Knijff等（1992年）对E4和动脉粥样硬化之间的关系表示怀疑。

Schachter等人在一项针对338个百岁老人与20至70岁成年人的病例对照研究中发现（1994）发现百岁老人中apoE的E4等位基因促进过早的动脉粥样硬化的发生率明显低于对照组（p =小于0.001），而先前与III型和IV型高脂血症相关的E2等位基因的频率，显着增加（p =小于0.01）。

为了研究出生体重对循环血脂水平apoE遗传决定因素的影响，Garces等人（2002年）评估了年龄在6至8岁（平均6.7岁）的933名儿童（平均6.7岁）的apoE基因型以及血浆脂质和载脂蛋白浓度。在性别较低的三分位数中，载脂蛋白E多态性对总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B水平的影响更大。出生体重越低，与E2等位基因相关的TC，LDL-C和apoB的降低越明显，这可以通过线性回归分析显示出生体重与E2等位基因之间显着的正相互作用来解释。Garces等（2002年）提示apoE基因型和出生体重的相互作用可能是动脉粥样硬化的重要决定因素。

Ye等人在一大批有血管造影记录的冠状动脉疾病的患者中（2003）发现APOE -219T等位基因（107741.0030）和E4等位基因对CAD的严重程度具有孤立的影响。E4等位基因和-219T等位基因的频率均随患病血管数目的增加而线性增加。-219T / T基因型的比值比为1.598，有利于疾病严重程度的提高； -219T / T基因型与E4单体型的结合比值为1.488。研究结果表明，可能分别影响apoE数量和质量的-219T和E4多态性对CAD的严重程度具有孤立的影响，并可能具有累加作用。

在802名接受经胸超声心动图检查的患者中，Novaro等人（2003年）评估了apoE等位基因与心脏钙化病变之间的关系。作者发现，患有主动脉瓣狭窄（AS）的患者的基因型分布与没有AS的患者（p = 0.03）显着不同，apoE4等位基因的患病率增加（无AS的患者为27％，有AS的患者为40％，p = 0.01）。在针对年龄，性别，LDL胆固醇水平和冠状动脉疾病进行调整的多变量分析中，年龄增长和apoE4等位基因是AS的重要预测指标（OR = 1.94，95％CI = 1.01-3.71，p = 0.046）。在有或没有二尖瓣环钙化的患者中，apoE4的基因型分布或患病率没有差异，但是，apoE4等位基因不能预测二尖瓣环钙化。

Witsch-Baumgartner等（2004年）确定了137名史密斯—莱姆利·奥皮兹综合症患者（270400名）和其父母的108名患者（59名母亲和49名父亲）的常见APOE和DHCR7（602858）基因型。患者的临床严重程度评分与母亲APOE基因型之间存在显着相关性（p = 0.028），而严重程度评分与患者或父亲的APOE基因型之间无显着相关性。母体APOE2等位基因的存在与更严重的表型相关，并且在DHCR7基因型分层后这种关联仍然存在。Witsch-Baumgartner等（2004年） 提示胆固醇从母亲向胚胎的转运效率受母亲APOE基因型的影响，并且APOE在调节胚胎发育和畸形中起作用。

Frikke-Schmidt等（2007）提出的证据表明，APOE和LPL中的SNPs组合（609708）确定了缺血性心脏病的风险大大增加的个体亚组，而与吸烟，糖尿病和高血压有关。

Kathiresan等（2008）研究了来自马尔默饮食与癌症研究的心血管队列的5,414名受试者中9个基因的SNP。所有9个SNP，包括APOE的rs4420638，以前都与高LDL或低HDL相关。Kathiresan等（2008年）复制每个SNP的关联，并根据不利的等位基因数量创建基因型评分。随着基因型评分的增加，LDL胆固醇水平升高，而HDL胆固醇水平降低。在十年的随访中，发现基因型评分是发生心血管疾病（心肌梗塞，缺血性中风或冠心病死亡）的孤立危险因素；该分数并没有改善风险识别能力，但适度改善了超出标准临床因素的个体受试者的临床风险重新分类。

海蓝色组织细胞病

Nguyen等（2000年）报道了2个亲属，其中在没有严重血脂异常的情况下，海蓝色组织细胞综合征（269600）与apoE变异体（del149Leu; 107741.0031）相关。

在两个患有脾肿大，血小板减少和高甘油三酯血症的兄弟中，Faivre等人（2005年）确定了APOE基因中的del149leu突变。他们的母亲也有这种突变，只患有高甘油三酸酯血症。

脂蛋白肾小球病

在3例日本脂蛋白肾小球病（LPG; 611771）中，Oikawa等人（1997）确定了APOE基因突变的杂合性（R145P；107741.0032）。

Matsunaga等人在一个有LPG的日本男子中（1999）检测到APOE基因的杂合突变（R25C；107741.0033）。Rovin等（2007年）在2名欧洲裔LPG裔美国男性中鉴定出R25C突变。

阿尔茨海默氏病2

桑德斯等（1993年）报道，与配偶对照相比，在杜克大学记忆障碍门诊就诊的一小部分前瞻性系列可能的阿尔茨海默病患者中，E4等位基因的频率增加。Corder等（1993）发现APOE * E4等位基因与迟发性家族性和偶发性阿尔茨海默氏病有关。在42个具有晚发型形式的阿尔茨海默病（AD2; 104310）的家庭中，该基因已被定位到与APOE基因相同的19号染色体区域。Corder等（1993）研究发现，随着APOE * E4等位基因数目的增加，AD的风险从20％增加到90％，平均发病年龄从84岁降低到68岁。APOE * E4的纯合性实际上足以在80岁之前引起AD。

Lannfelt等（1995年）比较了13个与阿尔茨海默氏病不一致的双卵双胞胎中载脂蛋白E4的等位基因频率，发现阿尔茨海默氏症中ε-4等位基因的预期频率与健康的双胞胎相比增加。Borgaonkar等人在18世纪从法国移民到美国的一对夫妇的后裔中，有一位患有晚期阿尔茨海默病的著名美国人（1993）发现证据证实6个受影响的个体的E4等位基因的剂量作用。4个E4 / E4纯合子在60年代开始发作，而2个E4 / E3杂合子分别在77和78岁开始发作。载脂蛋白E存在于老年性斑块，嗜血性血管病和阿尔茨海默氏病的神经原纤维缠结中。Strittmatter等（1993）比较了合成淀粉样β肽与纯化的APOE4和APOE3（最常见的同工型）的结合。两种氧化形式的同工型均结合淀粉样β肽；然而，在几分钟内观察到与APOE4的结合，而与APOE3的结合则需要数小时。Strittmatter等（1993）得出结论，氧化的apoE与淀粉样β肽的结合可能决定了它们的螯合作用，并且apoE结合或氧化的同工型特异性差异可能与阿尔茨海默氏病病变的发病机理有关。

在对91例散发性阿尔茨海默氏病患者和74例对照患者的研究中，Poirier等人（1993年）发现E4和散发性AD之间存在显着关联。联想在女性中更为明显。Scott（1993）指出，在筛查与这种非常常见的疾病有关的E4所获得的知识时，应谨慎行事。

Talbot等（1994年）提出的数据表明，E2等位基因可能赋予抗阿尔茨海默氏病的保护作用，其作用不仅仅是简单地缺少E4等位基因。Corder等（1994）提供了数据，证明了E2等位基因的保护作用，以及偶发性AD中E4等位基因的剂量作用。尽管相当一部分（65％）的AD归因于E4等位基因的存在，但在具有E2 / E3基因型的受试者中AD的风险最低，另外还有23％的AD归因于E2等位基因的缺失。E2和E4等位基因的相反作用由Corder等人解释（1994）为APOE直接参与AD的发病机制提供了进一步的支持。

Sanan等（1994）证明，E4同工型比E3同工型更快地结合到β淀粉样蛋白（A-β）肽上。通过与A-β肽共孵育形成的E3或E4的可溶性SDS稳定复合物在37°C孵育几天后沉淀，其中E4复合物比E3复合物沉淀得更快。

Hyman等（1996年）证明了一个86岁的男性，没有神经系统疾病的病史，其尸检没有发现任何神经原纤维缠结，只有罕见的成熟老年斑，E4基因型是纯合的。这提示作者，apoE4的遗传不一定导致痴呆症或阿尔茨海默氏病的发展。

Myers等（1996年）在Framingham研究队列中研究了1,030名老年人中载脂蛋白E4与阿尔茨海默氏病和其他痴呆的关系。他们发现，对于E4纯合或杂合的患者，患阿尔茨海默氏病和其他痴呆症的风险增加。但是，他们指出，大多数apoE4携带者不会发展为痴呆症，约有一半的阿尔茨海默氏病与apoE4不相关。

Kawamata等（1994）研究了40例迟发性散发性阿尔茨海默病患者，13例早发性散发性阿尔茨海默病患者，19例血管性痴呆患者和49例非痴呆对照组的E4频率。在晚发性偶发性阿尔茨海默病组中，等位基因频率为0.25，大大高于对照组的0.09。相反，早发性散发性阿尔茨海默病或血管性痴呆患者的发病率没有增加。Olichney等（1996年）发现在Alzheimer病和Lewy体变种中，载脂蛋白E4等位基因与神经斑块的增加密切相关，但与新皮层或原纤维缠结无关。

Kawamata等（1994年）推测，与北美家庭相比，日本人群中E4频率升高的幅度较小，可能是由于日本正常人群中E4频率较低以及日本阿尔茨海默氏病的发病率较低。Nalbantoglu等（1994）在蒙特利尔对113例散发性阿尔茨海默病死后病例和77例对照大脑进行了载脂蛋白分析。在该人群中，E4与阿尔茨海默氏病相关的优势比为15.5，人群可归因风险为0.53。吉泽等（1994）检验了83名日本阿尔茨海默氏病患者的载脂蛋白基因型。他们发现在迟发性散发性阿尔茨海默氏病中，apoE4频率显着增加，而在迟发性和早发性家族性阿尔茨海默氏病中，apoE4频率略有增加。相反，他们发现apoE4与早期发作的散发性阿尔茨海默病之间没有关联。

Lucotte等（1994）研究了132名60岁以后患有阿尔茨海默病的法国患者的apoE4频率。他们发现，与E4等位基因的杂合度或不存在相比，E4等位基因的纯合度与更年轻的疾病发生年龄有关。Osuntokun等（1995年）发现尼日利亚老年人中的E4与阿尔茨海默氏病之间没有关联，这与他们先前在印第安纳波利斯的非裔美国人研究中报道的强关联相反。Levy-Lahad等（1995）发现的ε4等位基因不影响发病年龄在阿尔茨海默病4型或者存在于伏尔加德国（600753）或阿尔茨海默病3型（607822）。这向他们表明，某些形式的家族性早老性阿尔茨海默病不受载脂蛋白E系统的影响。

通过对E280A PSEN1突变的109个携带者的基因型分析（104311.0009），包括52位患有AD的个体，Pastor等（2003年）发现具有至少1个APOE4等位基因的人比没有APOE4等位基因的人更容易发展AD，表明具有上位性作用。

Wijsman等（2005）指出，在德国伏尔加（Volga）家庭中，阿尔茨海默氏病的发病年龄范围很广，PSEN2中存在N141I突变（600759.0001）。为了检查发病年龄变化的遗传基础证据，作者对9个已知至少具有1个受影响的PSEN2突变携带者的德国伏尔加家族进行了贝叶斯寡聚分离和连锁分析。该分析旨在评估APOE和PSEN2的影响以及影响AD发病年龄的其他基因座和环境的数量和影响（家庭影响）。分析表明，在这些伏尔加德国家庭中，APOE在改变发病年龄方面起着很小但重要的作用。有证据表明，E4等位基因的数目与发病年龄之间呈剂量依赖性。Wijsman等（2005年）计算了除APOE之外至少一个修饰位点的后验概率约为83％；PSEN2，APOE，其他基因座和家族效应引起的发病年龄差异分别约为70％，2％，6.5％和8.5％。

Bennett等（1995）研究了阿尔茨海默氏病家族史阳性和阴性的APOE基因型，发现APOE等位基因频率的畸变与以前的研究相似。但是，他们还检查了处于风险中的同胞的等位基因分布，发现过量的E4等位基因与受影响的同胞没有差异。在这些家庭中，他们没有发现APOE4基因座与阿尔茨海默氏病之间存在联系的证据。他们得出结论，APOE基因座既不是导致阿尔茨海默氏病的必要条件，也不是足以引起阿尔茨海默氏病的人的临床前进展，因此也可以改变发病年龄。

颅脑损伤是阿尔茨海默氏病的流行病学危险因素，严重的颅脑损伤后死亡的大约三分之一个体发生A-β沉积。Nicoll等（1995年）发现，头部受伤后具有A-β沉积的个体的APOE4频率（0.52）高于大多数阿尔茨海默病研究，而在那些没有A-β沉积的头部受伤的个体中，APOE4频率（0.16 ）与没有老年痴呆症的对照组相似（P =小于0.00001）。因此，阿尔茨海默氏病的环境和遗传危险因素可能会相加作用。

在对载脂蛋白E和阿尔茨海默氏病的综述中，Strittmatter and Roses（1995）指出，在载脂蛋白E与微管相关蛋白tau（MAPT; 157140）的结合中已鉴定出同工型特异性差异，后者形成了成对的螺旋状细丝。以及神经原纤维缠结，以及淀粉样蛋白β肽（APP; 104760），这是神经斑块的主要成分。鉴定人类神经元细胞质中的apoE以及apoE与微管相关蛋白tau和MAP-2的同工型特异性结合（157130）使apoE可能影响阿尔茨海默氏病大脑中的微管功能。Blennow等（1994）证明与对照组相比，阿尔茨海默病患者的CSF载脂蛋白E明显减少。他们认为，阿尔茨海默病脑中载脂蛋白E脂质复合物的再利用增加，可能解释了脑脊液浓度低。

APOE4等位基因对于表达AD既不是必需的也不是充分的这一观察结果强调了其他环境或遗传因素的重要性，这些因素与APOE4一起使用或单独使用会增加AD的风险。Kamboh等（1995）指出，在可能影响阿尔茨海默氏病风险的候选基因中，有α-1-抗胰凝乳蛋白酶（AACT；107280），因为与APOE蛋白一样，AACT以高亲和力与β-淀粉样蛋白肽结合，存在于发现的丝状沉积物中。 AD大脑。另外，它在β-淀粉样蛋白肽聚合成淀粉样蛋白细丝中充当强大的刺激因子。Kamboh等（1995）证明AACT的信号肽有一个常见的多态性（107280.0005）赋予AD重大风险，并且AACT多态性显着改善了与AD风险相关的APOE4基因剂量效应。他们确定了AACT'AA'基因型与APOE4 / 4基因型的组合作为AD的潜在易感性标记，因为在AD组中其频率为1/17，而在一般人群对照中为1/313。值得注意的是，像AACT一样，一种形式的阿尔茨海默氏病（称为阿尔茨海默氏3型，607822）对应到14q。但是，AACT和AD3在14q上位于不同的位置。

唐等（1996）在纽约社区3个种族的病例和对照中比较了APOE基因型的相对风险。在所有种族中，与APOE4纯合子相关的阿尔茨海默氏病的相对风险均增加了：非裔美国人RR = 3.0；白种人RR = 7.3；西班牙裔RR = 2.5（与具有APOE3纯合子的RR相比）。APOE4杂合性高加索人和西班牙裔的风险也增加了，但非裔美国人则没有。APOE4纯合子和APOE4杂合子个体的无AD的白种人和西班牙裔比例的年龄分布始终低于具有其他APOE基因型的个体。在非裔美国人中，仅在APOE4纯合子中观察到这种关系。

St Clair等人在一项针对85名患有早发性阿尔茨海默氏病的苏格兰人的研究中发现（1995年）发现在家族和散发病例中，纯合子和杂合子APOE ε-4等位基因携带者的高度显着富集，其模式与晚期AD相似。

如前所述，APOE4等位基因与散发性和迟发性家族性阿尔茨海默病有关。基因剂量对罹患AD的风险，发病年龄，大脑中老年斑的积聚以及AD患者海马中胆碱乙酰基转移酶（118490）的减少有影响。Poirier等（1995）审查了APOE4等位基因拷贝数对胆碱能活动的突触前和突触后标志物的作用。APOE4等位基因拷贝数与AD受试者海马结构和颞皮质的残余脑CHAT活性和烟碱样受体结合位点呈负相关。缺少APOE4等位基因的AD受试者显示CHAT活性接近或在与年龄匹配的正常对照范围内。Poirier等（1995）然后评估了APOE4等位基因对40名完成胆碱酯酶抑制剂他克林双盲，为期30周的临床试验的AD患者的拟胆碱药物反应性的影响。结果显示，超过30％的APOE4阴性AD患者在30周后表现出明显改善，而60％的APOE4携带者反应较差。

Polvikoski等（1995）报告了一项尸检研究，该研究涉及1991年4月1日居住在芬兰万塔的271名至少85岁的人中的92人，其中涉及冷冻血液标本的神经病理学分析和DNA分析。在此期间至1993年底死亡。所有受试者均接受了痴呆症检查。载脂蛋白E基因分型是用固相微测序技术完成的。甲基苯丙胺银染斑所占的皮层百分比被用作β-淀粉样蛋白沉积程度的估计值。他们发现APOE4等位基因与阿尔茨海默氏病显着相关。即使在没有痴呆症的老年受试者中，载脂蛋白E4基因型也与β-淀粉样蛋白在大脑皮层中的沉积程度有关。

在家族性晚期AD中，女性患该病的风险明显高于男性。Payami等人研究了58个晚发型家族性AD亲属（1996）在APOE4杂合基因型中检测到明显的性别差异。在女性中，APOE4杂合子的危险性高于没有APOE4的杂合子。APOE4杂合子和APOE4纯合子之间没有显着差异。在男性中，APOE4杂合子的风险低于APOE4纯合子；APOE4杂合子与没有APOE4的杂合子之间没有显着差异。直接比较APOE4杂合的男性和女性发现女性患病风险显着增加2倍。这些结果在印第安纳大学阿尔茨海默病中心国家细胞库的15个经过尸检确认的AD亲属的研究中得到了证实。

Mahley（1988）进行了综述，记录了apoE作为胆固醇转运蛋白在细胞生物学中的广泛作用。响应于周围神经损伤以及在再生过程中apoE的明显产生和积累表明，例如，apoE在胆固醇的轴突延长过程中在胆固醇向神经突的重新分布中起着重要作用，以进行膜生物合成以及向髓鞘的施万细胞编队。Poirier（1994）综述了apoE及其受体apoE / apoB LDL受体的协同表达（606945），在再神经支配的早期和中间阶段（在周围和中枢神经系统中）调节胆固醇和磷脂的转移。他提出E4等位基因与阿尔茨海默氏病的联系（104300）可能代表与阿尔茨海默氏病过程中心的代偿性发芽和突触重塑有关的脂质转运系统功能障碍。

Tomimoto等（1995年）在9例脑血管疾病患者和4例对照对象中仅发现3例营养不良性轴突及其伴随的巨噬细胞中载脂蛋白E的局部聚集。结果提示作者，载脂蛋白E可能在脑中其他膜成分中的胆固醇再循环中起作用，但是这种现象仅限于梗死周围，并且可能不如周围神经系统突出。

Egensperger等（1996年）确定了35例神经病理学证实的路易体帕金森病伴或不伴有阿尔茨海默氏病的受试者，27名AD患者和54名对照的apoE等位基因频率。他们得出的结论是，apoE4等位基因不是影响PD中AD病变发展的危险因素。

Myers等（1996年）在Framingham研究队列中研究了1,030名老年人中载脂蛋白E4与阿尔茨海默氏病和其他痴呆的关系。他们发现，对于E4纯合或杂合的患者，患阿尔茨海默氏病和其他痴呆症的风险增加。但是，他们指出，大多数apoE4携带者不会发展为痴呆症，约有一半的阿尔茨海默氏病与apoE4不相关。

总的来说，阿尔茨海默氏病对apoE的关联研究表明，ε-4可以加速阿尔茨海默氏病的神经退行性过程。但是，在3项孤立研究中，Kurz等人（1996），Growdon等（1996）和Asada等（1996年）发现有或没有ε-4等位基因的新诊断阿尔茨海默病患者的临床下降率没有差异。

Bickeboller等（1997）证实与1,030名对照对象相比，417名患者中与APOE4等位基因相关的AD风险增加。当与APOE3等位基因相比时，作者证明与APOE4等位基因相关的风险增加（比值= 2.7）和APOE2等位基因的保护作用（比值= 0.5）。证实了E4等位基因剂量对药敏性的影响：E4 / E4与E3 / E3的比值比= 11.2；E3 / E4与E3 / E3的优势比= 2.2。在E3 / E4个体中，按性别划分的按年龄划分的85岁的终生风险估计（即按年龄划分的按年龄划分的85岁的性别）估计为男性为0.14，女性为0.17。霍尔登等（1998） 发现APOE基因型仅是早发AD家族的危险因素，在早老素或APP基因中未检测到病变。

Meyer等（1998年）提供了关于老年人口的数据，该数据表明apoE基因型会影响老年痴呆症的年龄特异性风险，但无论apoE基因型如何，超过一半的人口到100岁时都不会发展AD。ApoE基因型并未出现影响受试者是否会发展AD，但该研究确实证实了易感个体何时会发展ADoE4等位基因。该发现可以由条件脆弱性的一个或多个孤立于apoE的基因来解释。

Wiebusch等（1999）对135例经病理证实的AD病例和70例非AD对照（死亡年龄大于或等于60岁）进行了病例对照研究，他们对他们的APOE ε-4和BCHE-K进行了基因分型（177400.0005）。BCHE-K的等位基因频率在对照组中为0.13，在病例中为0.23，在确定的AD中，BCHE-K的携带者优势比为2.1（95％置信区间（CI）1.1-4.1）。在较早的27个对照组和89个AD病例中，死亡年龄大于或等于75岁的子样本中，BCHE-K的携带者优势比提高到4.5（95％CI 1.4-15）。与AD的BCHE-K关联在APOE ε-4的携带者中变得更加突出。19名对照组中只有3名与81名病例中的39名相比都携带了这两种，在APOE ε-4携带者中，BCHE-K携带者的比值比为5.0（95％CI 1.3-19）。作者得出的结论是，BCHE-K多态性是AD的易感因素，并且以年龄依赖性方式增加了APOE ε-4引起的AD风险。

髓过氧化物酶（MPO; 606989）是一种在免疫细胞中发现的强氧化剂，已在活化的小胶质巨噬细胞和淀粉样蛋白斑块中检测到。使用统计分析，雷诺兹等（2000年）审查了在遗传上同质的芬兰人群中，APOE和MPO多态性之间在AD风险中的关系。他们发现，MPO A等位基因与APOE4结合存在会显着增加男性罹患AD的风险，而女性则不然（两个等位基因的男性比值比分别为11.4和APOE4 = 3.0）。雷诺兹等（2000）还发现，雌激素受体α（133430）与MPOA启动子结合，这可以解释性别差异。

Goldstein等（2001年）对 71名患有AD的非裔美国人进行基因分型，发现每个E4等位基因拷贝与3。6年前的疾病发作有关。结果符合明确的线性剂量反应关系，平均发病年龄为77.9岁（无E4等位基因），74.3岁（有1个等位基因）和70.7岁（有2个等位基因）。

Mortensen和Hogh（2001）用Wechsler成人智力量表和50、60、70和80岁的几项性能测试对139名无痴呆症的受试者进行了测试，发现APOE4基因型与性能下降之间存在显着相关性。在70至80岁之间的女性中，但在男性中则没有。这些发现证实了以前在APOE基因型和AD风险之间存在性别差异的发现。

多个报告已将APOE启动子多态性与AD关联起来，既与APOE等位基因相关，又孤立于APOE等位基因，产生了总体矛盾的结果。Wang等（2000）分析了237名患者和274名对照中的3个启动子多态性，发现在E4和非E4携带者中-491 AA基因型和AD之间有很强的联系。他们还证实了APOE4与AD之间的良好关联。Wang等（2000年）提出了一种疾病的机制模型，其中APOE的表达水平除了特定的APOE亚型外还影响β-淀粉样蛋白的沉积。

Ghebremedhin等（2001年）检查了729例常规尸检大脑中AD的经典神经病理学发现，即细胞内神经原纤维缠结（NFT）和细胞外老年斑（SP），以确定APOE基因型对病变发展的影响。APOE4等位基因的存在与NFT和SP均显着相关，但随年龄和性别的不同而有所差异：E4等位基因对NFT的影响在80岁以上的人中均注意到，但在60至79岁之间均不存在，而女性的E4等位基因与SP之间的关联仅在60至79岁之间，而在80岁以上则没有，男性之间没有年龄差异。

Bonay和Avila（2001）提出的证据表明，载脂蛋白E，特别是载脂蛋白E4，可添加到培养的成神经细胞瘤细胞中，并刺激硫酸盐结合到细胞和细胞外基质糖胺聚糖上。他们假设，升高水平的硫酸化糖胺聚糖可以促进AD斑块和缠结中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的组装。

兰伯特等（2001年）用免疫组织化学方法在74名患有阿尔茨海默氏病的人的布罗德曼地区的区域8和9中检测了淀粉样β负荷。与未携带至少一个APOE4等位基因的阿尔茨海默病脑样本相比，未沉积的β-淀粉样蛋白-40的含量显着增加（p = 0.005）。携带-491AA基因型且孤立于E4状态的个体的淀粉样β-40负荷也增加。基于这些发现，Lambert等人（2001）建议增加的淀粉样β负荷和APOE启动子多态性的等位基因之间的关联孤立于APOE基因型。

Zubenko等（2001年）描述了对325名无症状的一级亲属携带D10S1423 234 bp等位基因（见606187），APOE4等位基因或两者都经过11.5年的系统随访。他们发现，在最合适的模型中，只有同时携带两个风险等位基因的个体的风险比才显着不同于1。控制了这些基因型后，女性性别也与发展AD的风险显着相关。

Peskind等（2001年）表明，APOE基因型对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的影响可能与AD的病理生物学有关。他们检查了64名阿尔茨海默氏病患者和34名对照的APOE基因型和CSF皮质醇水平，发现较高的皮质醇水平与E4等位基因频率增加和E2等位基因频率降低有关。他们指出，先前的动物研究表明糖皮质激素升高与海马树突萎缩和神经元丢失之间存在相关性，并假定AD患者皮质醇水平升高可能会降低神经元变性的阈值。Sass等（2001年）要求Peskind等（2001年）提供有关他们用于CSF皮质醇测量的方案的特定信息。Wilkinson等（2001年）明确描述了他们对商业皮质醇测定方案的修改，该方案用于在他们的研究中检测脑脊液中低浓度的皮质醇。

Scarmeas等（2002年）随访87例长达10年的早期AD患者，以确定APOE基因型是否与精神病学症状的发生有关。他们发现，存在1个E4等位基因会带来2.5倍的风险，而存在2个E4等位基因会带来5.6倍的错觉风险。即使在控制了变量之后，关联也很显着。没有发现与抑郁症状或行为障碍有关。

在对55名阿尔茨海默氏病患者的纵向研究中，Mori等人（2002）确定APOE4等位基因的海马萎缩率明显更高，并且随着E4等位基因数目的增加，海马萎缩的程度变得更加严重。但是，他们的数据不支持以前的研究结果，即E4等位基因与认知能力下降的速率增加相关。

Dal Forno等（2002年）为APOE等位基因对125例阿尔茨海默氏病患者进行了基因分型，并随访参与者10年。他们发现，APOE4等位基因与男性的生存期较短有关，而与女性的生存期无关。

在1,732例老年痴呆症患者中，Lambert等人（2002年）发现-491AA和-219TT APOE基因型与阿尔茨海默氏病风险增加相关（-491AA的比值比为1.7，-219TT的比值比为1.6），并且年龄增加了-219TT基因型的作用。作者得出结论，由于这些多态性似乎会影响ApoE水平，因此结果表明，APOE表达是AD发病机理的重要决定因素。

Bennett等人使用逻辑和线性回归统计分析来检查128位老年人（51位可能患有AD和77位没有痴呆）的临床，病理和遗传数据（2003年）确定E4等位基因与临床AD的可能性（比值比= 3.46）和认知功能水平下降密切相关。但是，控制AD病理学的影响，包括神经炎斑块和神经原纤维缠结，会减弱这种联系，使其不再重要。Bennett等（2003年）得出结论，E4等位基因是通过与AD的病理标志相关联而不是通过其他某种机制与AD的临床表现相关联的。

在对966名75岁或75岁以上的瑞典患者的研究中，Qiu等人（2003年）发现204人在6年内被诊断出患有AD。APOE4等位基因的存在，收缩压高（140 mm Hg或更高）和舒张压低（小于70 mm Hg）均与AD风险增加相关。APOE4等位基因与低舒张压相结合大大增加了AD的风险，而与使用降压药无关。不论APOE4的状态如何，降压药物均能显着降低AD的风险，并抵消了APOE4等位基因和高血压对该疾病的综合风险影响。

在563名AD患者和118名对照中，Prince等人（2004年）发现，APOE4等位基因的存在与患者和对照中脑脊液中β-淀粉样蛋白42的降低密切相关。这些发现表明ApoE参与了β-淀粉样蛋白的代谢。

在对296个AD大脑进行的事后分析中，包括149个带有1个E4等位基因，38个带有2个E4等位基因以及109个非E4携带者，Tiraboschi等人（2004年）发现，具有2个E4等位基因的患者与没有1个E4等位基因的患者相比，在所有新皮质区域的神经斑和神经原纤维缠结明显更多。通过组织CHAT（118490）活性测定的有和没有E4等位基因的人在新皮质胆碱能活性方面没有显着差异。具有E2等位基因的患者在所有新皮质区域的神经斑块数量均显着减少，与E2等位基因在AD中的假定保护作用一致。Tiraboschi等（2004年） 提示单个E4等位基因不会影响AD的神经病理学严重程度。

黄等（2004年）报道907名75岁以上的瑞典人中有203人在6年内发展为AD。对APOE等位基因基因型的分析表明，具有至少2个受影响的一级亲属或同胞的个体只有在存在E4等位基因的情况下，才具有显着增加的疾病发展风险。

布雷等（2004年）对来自APOE E2，E3和E4等位基因杂合个体的皮质RNA进行了高度定量的等位基因判别。相对于E3和E2等位基因，E4等位基因的表达有少量但显着的增加（p小于0.0001）。在已确诊的晚期阿尔茨海默病受试者的脑组织中，以及在皮质区域BA10（额极）和BA20（颞下）之间观察到相似的差异。根据-219G-T启动子多态性的杂合性将E4 / E3等位基因表达比分层（107741.0030）显示，含有-219T等位基因的单倍型相对表达显着降低（p = 0.02）。布雷等（2004年） 得出的结论是，在人脑中，APOE表达的大多数顺式作用变异可能是由E4单倍型引起的，但是与启动子基因型相关的其他小的顺式作用影响。

Tsuang等（2005年）发现74例具有Lewy体AD的患者中E4等位基因的频率更高（见127750），而57例无Lewy体AD的患者（分别为47.3％和35.1％）。研究结果表明，E4等位基因与路易小体的发育之间存在关联。

在一项针对140名尼日利亚老年痴呆患者的研究中，其中123名被诊断患有AD，Gureje等人（2006）发现APOE4等位基因和痴呆或AD之间没有关联。

在184名年龄在21至88岁之间，具有正常认知能力的健康个体中，Peskind等人（2006年）发现脑脊液中β-淀粉样蛋白42（而非β-淀粉样蛋白40）的浓度随着年龄的增长而降低。与没有APOE4等位基因的人相比，具有APOE4等位基因的人在第六个十年开始显示出CSF β-A-42的急剧下降。这些发现与具有正常认知能力的人从中晚期开始APOE4调节的致病性β-A-42沉积加速一致，并建议在中年或更早阶段可能需要对易感人群进行早期AD治疗。

在100例AD患者中，van der Flier等人（2006）发现E4等位基因的存在与典型的记忆删除表型之间存在关联，其特征是最初表现为健忘和记忆困难。具有记忆表型的人携带E4等位基因的可能性是非记忆表型的AD患者的3倍，最初的主诉包括计算，失认和失用症。记忆表型几乎只在纯合E4携带者中观察到。

Borroni等（2007）也报道了AD的记忆表型和E4等位基因的存在之间的关联。在319例晚期AD患者中，有77.6％的E4等位基因携带者具有记忆表型，而非携带者为64.6％。

在51位可能患有AD的患者和31位额颞叶痴呆（FTD; 600274）中，Agosta等人（2009年）在影像学研究中发现E4等位基因的存在与更大的脑萎缩有关。AD E4等位基因携带者在双侧顶叶皮层和右海马体中显示出更大的萎缩，而FTD E4等位基因携带者在双侧内侧，背外侧和眶额叶皮层，前岛和扣带回皮层中显示出更大的萎缩，并以右侧占优势。区域效应与以下假设一致：APOE可能在不同的神经退行性疾病中独特地影响形态表达，并且E4携带者的临床进展风险更大。

ApoE通常起着支撑高密度脂蛋白颗粒形成的作用，从而促进可溶形式的淀粉样β蛋白的蛋白水解降解。apoE的表达受配体激活的核受体PPAR-γ（601487）和肝X受体（LXR;见602423）转录调控，它们与类维生素A X受体形成专性异二聚体。转录活性通过该对中任一成员的连接来调节。PPAR-γ：RXR和LXR：RXR以前馈的方式诱导apoE及其脂质转运蛋白ABCA1（600046）和ABCG1（603076）的表达），以及核受体本身。这些受体的激动剂还作用于巨噬细胞和小胶质细胞，以刺激其转化为“替代”活化状态并促进吞噬作用。

Theendakara等（2013年）发现，表达APOE4而非表达APOE3会导致具有神经保护作用的NAD依赖性脱乙酰基酶SIRT1（604479）相对于具有神经毒性的SIRT2（604480）的比例明显降低。在培养的小鼠和人类神经细胞以及AD患者的大脑中观察到了这种作用。

Reiman等（1996年）发现，在中晚期，APOE4等位基因纯合子的认知正常受试者与可能的阿尔茨海默病患者的大脑相同区域的葡萄糖代谢降低。这些发现提供了临床前证据，表明APOE4等位基因的存在是阿尔茨海默氏病的危险因素。在这些研究中使用了正电子发射断层扫描（PET）。Reiman等（1996年）提出，PET可能会在将来提供一种相对快速的测试方法来预防阿尔茨海默氏病。

在老年痴呆症中的作用3

在来自哥伦比亚大家庭的一名妇女中，该妇女患有PSEN1基因g280-ala突变（E280A；104311.0009）引起的早发性阿尔茨海默氏病（AD3；607822），但携带该突变但并未出现轻度认知障碍直到70年代，Arboleda-Velasquez等人（2019）在APOE的APOE3等位基因的136位氨基酸（R136S）处检测到精氨酸到丝氨酸取代的纯合性。

在衰老认知下降中的作用

Blesa等（1996）发现与老年痴呆无关的与年龄有关的记忆下降的患者的apoE ε-4频率为0.315，与阿尔茨海默病组的0.293等位基因频率相似。这与对照组的0.057的频率形成对比。Payami等（1997）报道了一项前瞻性病例对照研究的结果，该研究招募了114名在75岁时身体健康并在认知上完好无损的白种人受试者，并平均接受了4年的神经，心理和神经影像学检查。进入时良好的健康状况并不能防止认知能力下降。认知能力下降的发生率随着年龄的增长而急剧上升。E4和痴呆症家族史（孤立于E4）与痴呆症发作的年龄较早有关。患有E4或痴呆症家族史的受试者比没有患痴呆症的受试者具有特定年龄段的老年痴呆症风险高9倍。从这些观察，Payami等（1997） 提示认知能力下降的速度随年龄增长而增加，并且APOE和其他家族/遗传因素影响一生的发病年龄。

Yaffe等（2000年）在2次或两次以上的访问中，通过认知测试研究了2,716名65岁以上的女性。他们分析了改良型迷你精神状态检查的评分变化，该变化是雌激素使用，APOE基因型以及基线颈总动脉和颈内动脉壁增厚的函数。共有297名女性（11％）是当前的雌激素使用者，有336名女性（12％）是过去的雌激素使用者。在6年的平均随访期间，基线当前使用者下降了1.5点，而从未使用过雌激素的妇女下降了2.7点（P = 0.023）。与APOE4阴性的女性相比，APOE4阳性的女性认知障碍的调整风险比更大。雌激素的使用与APOE4的存在之间存在相互作用。在APOE4阴性的女性中，与从未使用过雌激素的人相比，目前使用雌激素的人将调整后的认知障碍的风险降低了近一半，而在APOE4阳性女性中却没有降低这种风险。与从未使用过的雌激素相比，当前使用雌激素的女性在APOE4阴性的女性中颈动脉壁的内层和普通壁较少，而在APOE4阳性的女性中则没有。调整年龄，教育程度，种族和中风后，差异仍然存在。Yaffe等（2000年）得出结论，在没有APOE4等位基因的女性中，使用雌激素与较少的认知下降有关，而在至少具有一个APOE4等位基因的女性中，雌激素的使用与较少的认知下降相关。

科恩等（2001年）在一项为期2年的纵向研究中，检查了25位年龄在50岁以上的正常认知的健康女性，发现单个APOE4等位基因与海马体积的显着减少（每年平均减少2.3％）相关，通过与APOE4阴性组相比，MRI（每年下降0.77％）。这些结果表明，脑结构变化可能与E4基因型有关，并且这种变化可能早于认知缺陷的发展。

在一项为期6年的纵向研究中，对611位65岁或65岁以上的参与者进行了研究，Wilson等人（2002年）发现，APOE E4等位基因的存在与认知功能（尤其是情节性记忆）的更快下降有关，这是AD的早期和定义性临床特征。为了确定正常的年龄相关认知变化的决定因素，Deary等人（2002年）对 466名健康受试者进行了基因分型，他们在1932年接受了Moray House测验（MHT）来测量11岁时的认知能力，并在80岁时进行了小精神状态检查（MMSE）。发现APOE4等位基因的拥有与否无关与青年人心理能力的差异有关，但与老年人心理能力下降和青年人能力得分的变化显着相关。

Caselli等人在180名无症状个体中，平均年龄为60岁（2004年）发现，与没有E4等位基因的携带者相比，E4等位基因的携带者在33个月的中位期间表现出更大的记忆力下降。在494名有轻度认知障碍的人中，Farlow等人（2004年）发现E4等位基因与认知测试中较差的分数以及较小的海马总体积之间存在关联。在6,202名高加索中年人（47至68岁）中，Blair等人（2005年）发现，与没有E4等位基因的携带者相比，E4等位基因的携带者在6年内认知能力下降更大。1,693名非裔美国人患者的结果尚无定论。

在136例轻度认知障碍患者中，其中35例患有AD，Devanand等人（2005）发现APOE4携带者状态和AD的发展或进一步的认知能力下降之间没有关联。在控制了已知的人口统计学和临床​​危险因素后，仅在70岁以上的患者中，E4携带者的状况与转化为AD相关。

Babiloni等人使用脑电图研究了89例轻度认知障碍患者和103例AD 患者（2006年）发现，与未携带E4等位基因的患者相比，E4等位基因患者的枕骨，颞叶和边缘区域的α信号波幅较低。

卡塞利等（2009）提出的证据表明，APOE E4等位基因孤立于轻度认知障碍和痴呆症而影响与年龄相关的记忆表现。一项对815个个体的纵向研究，包括317个E4携带者（79个纯合受试者和238个杂合受试者）和498个E4非携带者，显示E4等位基因携带者从五十年代开始就与非携带者相比记忆力下降（p = 0.03）。非携带者从70年代开始就表现出记忆力下降。研究结果表明，E4等位基因携带者可能具有与年龄相关的记忆力下降和视觉空间功能下降。

van Vliet等人在一项基于人口的前瞻性研究中对来自荷兰的516名85岁的人进行了研究（2009年）发现在APOE E3 / E4携带者中高血清钙与认知功能下降之间存在关联，在E3 / E3携带者中程度较低，而在E2 / E3携带者中则没有。校正混杂因素后，APOE基因型与血清钙水平之间相互作用的p值为0.025；随着时间的流逝，APOE基因型与血清钙水平之间的相互作用与整体认知功能相关的p值为0.011。这些发现表明，APOE基因型调节老年患者血清钙与认知功能之间的关联。

在多发性硬化中的可能作用

Chapman等（2001年）报道了205例多发性硬化症患者（MS；126200），发现APOE4等位基因与残疾进展明显相关。调整性别和发病年龄后，效果显着。尽管E4等位基因与疾病发作稍早有关，但尚无支持将E4等位基因作为MS发生的危险因素。

注意到APOE4等位基因与AD的发病年龄较早，但与疾病进展无关，而与MS的疾病进展较快，但与发病年龄无关，Chapman等人（2001年）建议这些明显的影响受诊断是在疾病过程中晚期（如AD）还是在疾病过程中相对较早（如MS）做出。作者假设APOE4基因型通常通过神经元维持和修复功效的改变来影响神经元疾病，并且基因型对这两个参数的明显影响与该疾病在临床上表现出来的阈值有关。

在MS中，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）浓度的降低已被证明几乎只包含在成熟神经元中，反映出神经元的丧失，轴突的丧失和广泛的神经元功能障碍。而且，NAA的降低程度与疾病的严重程度和组织破坏的程度相关。在72例复发缓解型MS患者中，Enzinger等人（2003年）通过质子磁共振波谱（MRS）显示，与没有E4等位基因的患者相比，具有APOE4等位基因的患者具有更高的残疾程度，并且NAA：肌酸的比率显着降低。在对44例患者进行的随访中，E4携带者的NAA：肌酸比率的下降幅度更大，并伴有更高的复发次数和更快的疾病进展。Enzinger等（2003）得出结论，发现表明与APOE4等位基因相关的更广泛的轴突损伤。

Kantarci等（2004年）提出的证据表明，APOE2等位基因与MS患者的疾病严重程度较低相关，这表明更长的时间才能达到6级扩展的残疾状态量表（EDSS）评分（2004年）报道了250名MS患者中E2等位基因没有有利作用。实际上，他们发现了相反的趋势：E2航空母舰的EDSS评分达到6的时间（6.8年）比非航空母舰（10.0年）短。此外，与非载体相比，E2载体在MRI上具有更高的病变负荷。作为回应，Weinshenker和Kantarci（2004）指出Zwemmer等人的研究（2004年）与Kantarci等人报道的相比，患有更严重的原发进行性病例的人数（占受试者的22％）更高（2004年）（占受试者的6.4％），这可以解释这一差异。

Enzinger等（2004年）指出，MS患者脑部大小和容量的减少与神经轴突损伤和丢失有关，并且是组织损伤和疾病进展的有用替代指标。在一项针对99名MS患者的研究中，作者发现，携带E4等位基因的患者与没有E4等位基因的患者相比，在研究期间复发率更高，年脑容量损失率高5倍。随着时间的流逝，E4携带者在MRI上的单个病变也有所增加，称为“黑洞”。在所有基因型组中，E2等位基因患者的年度脑容量损失最低。在76位复发缓解型MS患者中，de Stefano等人（2004年）研究发现，与没有E4等位基因的MS患者相比，E4等位基因的携带者显示出较低的总脑容量。两组之间的病变体积没有差异。作者认为，E4等位基因与MS中细胞修复机制受损和严重组织破坏有关。

在125名希腊MS患者中，Koutsis等人（2007年）发现，与非承运人相比，E4承运人的言语学习缺陷相对风险增加了6倍。这种作用是特异性的，在其他认知领域没有观察到。

van der Walt等在1,006名患有复发缓解型MS或继发性进行性MS的澳大利亚患者中（2009）发现APOE等位基因状态或-219G-T（rs405509 ; 107741.0030）或+ 113C-G（rs440446）位置的启动子区域异质性与临床疾病的严重程度，认知或脑萎缩之间没有关联。

Ghaffar等（2010年）在对50名E4等位基因的MS患者和50名E4等位基因的MS患者进行比较的比较中，发现11个认知结果变量没有差异，包括注意力，处理速度，语言和视觉记忆以及执行功能关于教育和疾病的病程和病程。总体而言，认知障碍的存在率为41％。

在创伤性脑损伤恢复中的作用

在89例颅脑外伤患者中，Teasdale等人（1997）发现头部受伤后6个月，具有E4等位基因的患者（107741.0016）比没有E4等位基因的患者更有可能出现不良结果。作者讨论了apoE蛋白在应对急性脑损伤中的作用。在一项对69例头部严重钝性创伤患者的前瞻性研究中，Friedman等人（1999年）发现有APOE4等位基因的人在6个月以上的无意识中，超过7天的意识比值比为5.69，而神经功能欠佳的结果为13.93。

在110例颅脑外伤患者中，Crawford等人（2002年）测试记忆力和其他认知变量，发现APOE4等位基因患者比没有E4等位基因的匹配患者记忆困难更大。在具有E4等位基因的患者中，无论损伤的严重程度如何，其表现均较差；而在没有E4等位基因的患者中，表现为更严重的损伤。克劳福德等（2002年）指出，TBI可能导致对涉及记忆的内侧颞叶结构更大的损害，并暗示APOE蛋白在神经元修复中的作用。

在87名轻度至中度TBI患者中，Liberman等人（2002年）使用神经心理学测试来检查APOE4基因型是否影响短期恢复。在6周时，E4阳性患者的13项测试中有11项的平均得分较低，但与E4阴性组的差异小于3周时的差异。虽然Liberman等（2002年）指出，这些发现与E4阳性TBI患者延迟恢复相一致，也许是由于与β-淀粉样蛋白的相互作用，他们告诫不要将结果推广。

在60例TBI患者中，平均随访31年，Koponen等人（2004）发现E4等位基因的存在增加了痴呆的风险，但是E4等位基因与其他精神疾病的发展之间没有关联，包括抑郁症，焦虑症，精神病或人格障碍。

在其他神经系统疾病中的可能作用

桑德斯等（1993年）发现E4与其他淀粉样蛋白形成疾病（即Creutzfeldt-Jakob病（CJD；123400），家族性淀粉样变性多发性神经病和唐氏综合症（190685）没有关联。另一方面，Amouyel等（1994年）得出结论，E4是克雅氏病的主要易感因素。他们发现，至少有一个E4等位基因的受试者与没有一个E4等位基因的受试者之间的CJD相对危险范围在1.8到4.2之间，具体取决于所使用的对照组。还注意到疾病持续时间的变化，取决于apoE基因型，随着E2等位基因携带者疾病持续时间的增加。

Frisoni等（1994年）评估了51位老年对照组，23位血管性痴呆和93位阿尔茨海默氏病患者的apoE等位基因频率。与老年和青年对照组相比，阿尔茨海默氏病和血管性痴呆中E4等位基因的频率均增加。阿尔茨海默氏病和血管性痴呆患者的E2，E3和E4频率比例没有差异。Slooter等（1996年）比较了185名阿尔茨海默氏病患者和其他类型痴呆患者的E4等位基因频率。作者发现，使用APOE基因分型法将阿尔茨海默氏症患者与其他形式的痴呆患者区分开来几乎没有预测价值。相反，Mahieux等（1994）在阿尔茨海默病中发现E4升高，但在血管性痴呆中却没有升高。他们推测他们的结果与Frisoni等人的结果之间的差异（1994）可能归因于小组的规模小或他们研究的人口的平均年龄不同。

McCarron等（1999年）进行的荟萃分析表明，缺血性脑血管疾病患者中E4携带者的频率明显高于对照组（比值，1.73）。

Tabaton等（1995年）发现尽管载脂蛋白E免疫反应性与神经原纤维缠结有关，对12例进行性核上性麻痹患者进行了尸检研究（601104），但载脂蛋白E等位基因频率与年龄匹配的对照组相似。Farrer等（１９９５）证明Ｅｘｐｉｌｏｎ－４等位基因的数目与Pick病发病年龄成反比（１７２７００）。他们的结果表明，ε-4可能是痴呆的易感性因素，而不是AD的特异性因素。

梅等人（1995）发现载脂蛋白E4与散发性或常染色体显性肌萎缩性侧索硬化症的发病率或发病年龄之间没有关联（105400）。Garlepp等（1995）发现包涵体肌炎患者（147421）的ε 4等位基因频率高于其他炎症性肌肉疾病患者或普通人群。

在一项对进行尸检的精神分裂症患者的apoE基因型进行的研究中，Harrington等人（1995）发现精神分裂症与增加的E4等位基因频率有关。精神分裂症中的E4等位基因频率与阿尔茨海默氏病或​​路易体痴呆症中发现的频率没有区别（127750）。从尸检时的年龄范围（19至95岁），他们确定ε-4频率与年龄增加无关。

βrd等（1994）分析了166例法裔加拿大痴呆患者的apoE等位基因频率。路易体痴呆的E4频率最高（0.472）; 老年性阿尔茨海默氏病（0.405）; 老年性阿尔茨海默病（0.364）；和阿尔茨海默氏病与脑血管疾病（0.513）。相反，在有血管性痴呆但没有阿尔茨海默氏病变化的尸体解剖患者中，E4等位基因频率为0.079。血管性痴呆患者的E2等位基因相对频率增加了0.211，而老年对照组则为0.144。与βrd等人的发现相反（1994），Lippa等（1995）当他们小心翼翼地根据Cerat标准排除患有并发阿尔茨海默氏病的路易体病患者时，他们发现E4的频率低得多，为0.22。然而，他们的确发现，在那些具有apoE4等位基因的路易体病患者中，CA2-3的神经变性比具有E3 / 3基因型的患者稍大。Hyman等（1995）发现唐氏综合症的阿尔茨海默氏病中的老年斑异常大，而与APOE4相关的阿尔茨海默病的老年斑异常多。研究结果表明，唐氏综合症的病理是由于淀粉样蛋白的产生和沉积增加，而在APOE4中，疾病与老年斑起始的可能性增加有关。Royston等（1994）评估了老年唐氏综合症患者的apoE基因型，发现ε-2变异与寿命增加和阿尔茨海默氏型痴呆症的发生频率显着降低有关。他们指出，他们的老年唐氏患者中没有一个对ε-4等位基因纯合的。

在与唐氏综合症相关的阿尔茨海默病中apoE基因型的病例对照研究中，van Gool等人（1995年）表明，与老年匹配的唐氏综合症对照相比，阿尔茨海默氏病唐氏综合症患者的apoE 2、3或4型频率无显着差异。迄今为止，阿尔茨海默氏病唐氏综合症患者的apoE4频率显着低于迄今为止研究的任何其他阿尔茨海默氏病人群，这表明apoE4不会显着影响唐氏综合症患者阿尔茨海默氏病的发病机理。

Kehoe等（1999）表明，APOE ε-2 / ε-3基因型与男性亨廷顿病发病年龄（143100）明显相关，而与女性发病年龄明显相关。对于任何其他APOE基因型，这种性别差异均不明显。

Greenberg等（1995）发现载脂蛋白E4的存在显着增加了中度或重度脑淀粉样血管病（CAA；见605714）的比值比，即使控制了阿尔茨海默氏病的存在。山田等（1996年）报道日本老年患者中E4等位基因与CAA之间缺乏关联。Nicoll等（1996年，1997年）未发现E4等位基因与CAA相关的出血之间存在关联。但是，他们确实发现了CAA相关性出血患者的E2等位基因频率很高，无论是否存在AD。作者建议，E2等位基因患者可以免受实质性AD的侵害，但可能易患淀粉样血管破裂。

在验尸研究中，Greenberg等人（1998）发现载脂蛋白E2和脑淀粉样血管病的血管病变之间存在关联。在用淀粉样蛋白完全替换血管壁的75个大脑中，只有23个伴有血管壁裂缝出血的迹象。血管病变组中载脂蛋白E2的频率明显更高。作者认为，载脂蛋白E2和E4可能通过不同的机制促进出血：E4通过增强淀粉样蛋白沉积和E2通过促进破裂。

O'Donnell等（2000）确定特定的载脂蛋白E基因型是脑淀粉样血管病早期复发的危险因素：与具有E3 / E3的个体相比，E2（107741.0001）或E4（107741.0016）等位基因携带者的早期复发风险更高。107741.0015）基因型。

胎儿碘缺乏症（FIDD ; 228355）是地方性克汀病的主要形式，也是世界上可预防的精神缺陷的最常见原因。并非每个人都有发展FIDD的危险，家族聚集是常见的，提示可能涉及遗传因素。APOE基因编码具有甲状腺激素结合结构域的脂蛋白，而APOE基因型可能会影响在胎儿发育的前三个中期甲状腺激素影响神经元细胞生长的效率。因此，Wang等（2000年）比较了91个FIDD病例的APOE基因型与154个来自中国中部3个缺碘地区的本地对照对象的APOE基因型。他们还对42个FIDD家庭病例和158个来自当地对照家庭的正常个体和来自上海的375个人口对照进行了基因分型。在三个缺碘地区的每个地区，FIOE先证者中APOE4基因型显着丰富。E4等位基因频率为16％，而对照组为6％。他们认为，与白人人群相比，这种现象可能会影响人群选择并导致中国APOE4等位基因频率偏低。

Kadotani等人对791名中年成年人进行了夜间多导睡眠监测（2001年）发现，患有apoE4的人中度至重度睡眠呼吸困难（呼吸暂停/呼吸不足）的可能性显着更高，与年龄，性别，体重指数和种族无关。参见睡眠呼吸暂停（107650）。

在对1,775个人的研究中，Gottlieb等人（2004年）发现E4等位基因与阻塞性睡眠呼吸暂停之间存在年龄相关性。小于65岁的E4携带者睡眠呼吸暂停的优势比为3.08，而65岁或65岁以上的E4携带者的优势比为1.25。在患有高血压或心血管疾病的患者中，这种关联更强。

O'Hara等人在18位患有阻塞性睡眠呼吸暂停的老年成人APOE4携带者中（2005）发现更多的呼吸事件和较低的记忆表现之间的关联。在18名患有睡眠呼吸暂停的老年非携带者中未发现关联。作者认为，睡眠呼吸暂停可能部分解释了居住在社区中的老年人中E4等位基因与认知能力下降的关系，并假设低氧可能是神经元对氧化应激的易感性。

在一项针对79名帕金森病患者的研究中，其中22名患有痴呆症（1994年）发现，没有痴呆的患者的E4等位基因频率为0.13，患有痴呆的患者为0.068，而对照值为0.102。作者得出的结论是，帕金森病痴呆症的生物学基础与阿尔茨海默病不同。

Zareparsi等（2002年）使用来自俄勒冈州和华盛顿州运动障碍诊所的521名不相关的白种人患有特发性帕金森病的白种人患者，研究了APOE基因型对帕金森病发病年龄的影响。他们发现，E3E4 / E4E4患者（平均发病56.1岁）的发病年龄明显早于E3E3患者（平均发病59.6岁）的发病年龄（p = 0.003）。这种早期发作不受帕金森病发作的募集部位，家族史或性别的影响。

Li等（2004年）提出的证据表明，E4等位基因增加了家族性PD的疾病风险，并且与疾病发作的早期年龄相关，而与认知障碍无关。但是，其效果不如在AD中观察到的强。在对22项研究的回顾和荟萃分析中，Huang等人（2004年）得出的结论是，E2等位基因（而非E4等位基因）与散发性帕金森病呈正相关。

Frikke-Schmidt等（2001年）基因型超过9,000个人，并发现APOE基因型与缺血性脑血管疾病之间没有关联，缺血性脑血管疾病定义为局灶性神经系统症状的突然发作。然而，他们确实发现基因型E4E3与“其他痴呆症”之间存在关联，其中包括血管性痴呆，酒精引起的痴呆和无法分类的痴呆。他们证实了先前研究的发现，即APOE基因型E4E3和E4E4是AD的重要危险因素。所有痴呆症风险的增加均与血浆脂质和脂蛋白水平无关。

Broderick等（2001年）检查了来自组织纤溶酶原激活剂（t-PA；173370）试验的数据，得出的结论是，静脉输注t-PA在急性缺血性脑卒中患者的疗效（以3个月的有利结局衡量）可能会增强APOE E2表型。

Verpillat等（2002）中确定的ApoE基因型频率在94名无关患者额颞叶痴呆（600274）和392名年龄和性别匹配的对照没有认知缺陷或行为障碍（不含6例常染色体显性遗传和突变在MAPT基因之后）。E2E2基因型的纯合性与额颞叶痴呆显着相关（优势比= 11.3，P = 0.033，精确检验），但基于的受试者很少（3名患者和1名对照）。在家族史阳性的组中结果更为显着（比值比= 23.8，P = 0.019，精确检验）。对于额颞叶痴呆的APOE基因多态性的荟萃分析，Verpillat等人（2002年）收集了10个具有可用基因型或等位基因信息的病例对照研究（总共364例患者和2,671名对照），但是E2E2基因型没有统计学意义。由于异质性，Verpillat等人（2002）一方面分析了神经病理学证实的研究，另一方面对基于临床的研究进行了分析。在神经病理学确诊的患者中，E2等位基因频率显着增加，异质性消失（Mantel-Haenszel统计）。作者得出结论，APOE E2等位基因可能是额颞叶痴呆的危险因素，但由于E2E2基因型的罕见性，应谨慎解释数据。

松本等（2003年）提供的证据表明，具有APOE4基因型的原发性肌张力障碍患者的发病年龄要比非肌张力障碍的APOE4非携带者早，他们认为这部分是由APOE4等位基因患者神经元修复缺陷引起的。

在一项针对9,294名法国人的大型人群研究中，Dufouil等人进行了研究（2005年）发现使用降脂药并维持正常血脂水平的非AD痴呆症患病风险降低。高脂血症患者非AD痴呆的几率增加。该发现未因APOE基因型而改变。

在32名临床诊断为额颞叶痴呆的患者中，包括15名原发性进行性失语症患者，Acciarri等人（2006年）发现与87个对照个体相比，E2和E4等位基因的频率增加，而E3等位基因的频率显着降低。E2E4基因型尤其与原发进行性失语症显着相关。

在87例患有医学上难治的颞叶癫痫的患者中，需要进行颞叶切除术（2007年）发现，在癫痫病持续时间较长（大于22岁）的人群中，尤其是在发病年龄较早的人群中，E4等位基因的存在与口语和非语言记忆的显着降低有关。布希等（2007）提出医学上难治性癫痫发作与脑外伤相似，癫痫发作后的神经元恢复可能会因E4等位基因的存在而受到损害。手术对结果无明显影响。

在一项包括8项已发表研究的荟萃分析中，包括696例蛛网膜下腔出血患者，Lanterna等人（2007年）发现，与没有等位基因的患者相比，具有E4等位基因的患者发生阴性结果和延迟缺血的风险增加了约2倍。

Gozal等（2007）发现E4等位基因在阻塞性睡眠呼吸暂停的非肥胖儿童中比对照组更常见（107650），特别是在那些出现神经认知缺陷的儿童中。

在对1,500例精神分裂症患者与2,702例对照进行的荟萃分析中，Allen等人（2008年）发现APOE4与APOE3基因型的比值比为1.16（95％CI，1.00-1.34； p = 0.043）。

Silva等（2013）总共研究了44个不相关的FMR1突变（309550.0004）携带者，22个脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS; 300623）和22个不携带FMR1突变的携带者，并对它们进行ApoE基因座基因分型。检测到的所有ApoE4纯合基因型携带者中，有7个ApoE4 / 3基因型携带者中有6个（占85.7％）是FXTAS患者，而ApoE3 / 3基因型携带者中只有40％属于FXTAS组。这些结果表明，ApoE4等位基因的存在增加了发生FXTAS的风险（OR = 12.041； p = 0.034）。Silva等（2013年）得出的结论是，至少有1个ApoE4等位基因的存在是导致个体发展FXTAS的遗传因素。

眼疾的可能作用

原发性开角型青光眼（POAG; 137760）是一种视觉神经病，在全球范围内普遍流行，并且显示出复杂遗传的有力证据。肌纤蛋白基因（MYOC; 601652）已显示在POAG患者中具有突变。载脂蛋白E在脂质代谢中起着至关重要的作用，并且APOE基因已经参与了阿尔茨海默病中发生的神经元变性。Copin等（2002年）报告指出，以前与阿尔茨海默氏病有关的2个APOE启动子单核苷酸多态性（SNP）也修饰了POAG表型。APOE（-219G）与视神经损伤增加有关，这可通过杯碟比例增加和视野改变来反映。此外，APOE（-491T）与MYOC启动子MYOC（-1000G）中的SNP高度显着相互作用，与眼内压（IOP）升高和降低IOP的治疗效果有限相关。 POAG。在一起，这些发现确立了APOE作为POAG的有效修饰剂，这可以解释与以前通过对该基因组进行基因组扫描观察到的19q染色体的联系（Wiggs等人，2000年），以及阿尔茨海默氏病患者青光眼的发生率增加疾病（Bayer等，2002）。这些发现也为POAG中视神经损伤和IOP调节的潜在机制提供了新的思路。Bunce等（2003年）批评Copin等人使用的统计方法（2002年）并得出结论，没有临床证据的支持，缺乏证据表明APOE SNP与更严重的表型相关或与MYOC启动子中的SNP相互作用高度显着。

Zetterberg等（2007）研究了242例POAG患者和187例对照者的AD相关APOE基因多态性。他们发现患者和对照组在APOE基因型方面没有差异。

由于临床研究表明青光眼与AD之间存在关联（Bayer等，2002），这也是一个复杂的特征，Ressiniotis等（2004年）检查了来自137名POAG无关患者和75名对照受试者的DNA。在这一队列中，即使在正常张力性青光眼患者中，APOE基因型也不构成发展POAG的危险因素。作者得出结论，APOE多态性似乎与POAG无关。

特定的ApoE等位基因的遗传与年龄相关性黄斑变性的发生率相关（ARMD；请参见603075）。ApoE似乎是玻璃膜疣的无处不在的成分，无论临床表型如何，ApoE都是ARMD的标志。安德森等（2001年）发现ApoE位于玻璃疣所在的解剖位置，并表明视网膜色素上皮是该部位最可能的ApoE本地生物合成来源。他们得出结论，与年龄有关的脂蛋白生物合成和/或在视网膜色素上皮和/或Bruch膜水平的加工变化可能是玻璃疣形成和ARMD发病机理的重要因素。

舒尔茨等（2003年）没有发现证据支持大中型ARMD与ApoE的E4或E2等位基因之间的关联。他们还没有发现一组无关的ARMD患者中ApoE多态性相关的证据。但是，他们确实发现了一组具有ARMD家族史的无关患者中与ApoE4相关的ARMD风险降低的趋势。

Baird等（2006年）研究了来自单个中心的238名患者队列中ARMD的进展。与具有E4基因型（388T-C; 107741.0016）的个体相比，具有APOE基因E2基因型（526C-T; 107741.0001）的个体表现出与疾病的强烈关联，相对风险显着增加4.8倍（优势比为4.8 ），与具有E3（107741.0015）基因型的个体相比，相对风险增加了近3倍。该发现仅存在于患有ARMD的女性中，这表明具有E2等位基因的个体在ARMD的进展中可能存在特定性别的作用。

Bojanowski等（2006）研究了133个经过临床筛查的对照，94个平均年龄较年轻的志愿者，120个晚期ARMD患者和40个存档的眼部ARMD载玻片中apoE2（158C），apoE3和apoE4（112R）变体与ARMD之间的关联。他们还测试了重组apoE变体对趋化因子（CCL2; 158105），趋化因子受体（CX3CR1; 601470）和细胞因子（VEGF; 192240）表达的影响）培养的人视网膜色素上皮（RPE）细胞中，并分析了临床筛查受试者的血清胆固醇谱。apoE4分布在ARMD患者和对照组之间存在显着差异。在ARMD组中，arg112等位基因频率为10.9％，相比之下，年轻对照为16.5％，临床筛查对照为18.8％。经病理诊断的存档ARMD病例的最低等位基因频率为5％。各组之间未观察到apoE2分布的显着差异。对包括4,289名受试者在内的8个队列进行的荟萃分析显示，ARMD与112R之间有很强的关联，但158C与否。体外研究发现重组apoE抑制RPE细胞中的CCL2和VEGF表达。但是，在两种情况下，E4同工型均显示出比E3更多的抑制作用。Bojanowski等（2006年）得出结论，这些结果进一步证实了apoE4与ARMD发生风险降低之间的关联。他们认为潜在的机制可能涉及apoE亚型对CCL2和VEGF的差异调节。

在其他疾病中的可能作用

Infante-Rivard等（2003）研究了3个APOE等位基因从杂合子父母到宫内生长受限（IUGR）的新生儿的遗传，根据加拿大的标准，IUGR定义为胎龄和性别的出生体重低于10个百分点。他们发现E2等位基因的传递明显减少。E2等位基因的患心血管疾病的风险较低，据报道，出生受限的婴儿在以后的生活中罹患心血管疾病的风险较高；数据似乎使这两个观察结果一致。

为了研究APOE和TGFB1（190180）与肥胖的关系，Long等（2003年）分析了来自405个白人家庭的1,873名受试者中每个基因的几个SNP，以测试与4种肥胖症表型的联系或关联，包括BMI，脂肪质量，脂肪质量百分比（PFM）和瘦体重，其中后3种通过双重能量x进行测量射线吸收光度法。除TGFB1中的SNP5和SNP6外，每个基因内的SNP对之间均存在显着的连锁不平衡（p小于0.01）（p大于0.01）。在APOE基因中，SNP1和PFM（p = 0.001）以及CGTC单倍型与脂肪量（p = 0.012）和PFM（p = 0.006）都发现了家庭内部的联系。对于TGFB1基因，在瘦体重和SNP5（p = 0.003），单倍型C + C（p = 0.12）和单倍型T + C（p = 0.012）之间发现了家庭内部的联系。Long等（2003年） 结论是，庞大的研究规模，分析方法和瘦肉质量表型的纳入提高了他们的研究能力，并解释了先前研究中的差异，并且APOE和TGFB1均与其人群中的肥胖表型有关。

在对人类寿命遗传决定因素的综述中，Christensen等人（2006）指出，一直以来发现APOE基因的多态性与生存和长寿有关（Gerdes等，2000）。

Price等（2006）指出，丙型肝炎病毒（HCV;参见609532）RNA与低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白相关，并且抗LDOB和抗APOE可以阻止LDLR吸收HCV。他们评估了420名北欧人中APOE的基因型，并证实其暴露于HCV。APOE2和APOE4等位基因均与慢性感染的可能性降低相关，并且没有APOE2纯合子是HCV血清阳性的。Price等（2006年）得出结论，APOE2和APOE4等位基因支持HCV清除。

Burt等（2008年）检查了一大批人类免疫缺陷病毒（HIV；见609423）阳性的欧洲和非裔美国人受试者，发现与那些纯合子的APOE3相比，那些纯合子的APOE4的病程加快，甚至死亡。风险增加与CD4（186940）阳性T细胞计数，迟发型超敏反应性以及CCL3L1（601395）-CCR5（601373）无关）类型。APOE4等位基因与较高的病毒载量显示弱关联。没有观察到与APOE4纯合子和与HIV相关的痴呆症或增加感染HIV风险的关联。重组APOE4或APOE3在也表达CD4和CCR5的HeLa细胞中的表达表明，APOE4的存在增强了R5（嗜巨噬细胞）和X4（嗜T淋巴细胞）HIV菌株的HIV融合/细胞进入。Burt等（2008年）得出结论，APOE4是艾滋病发病机制的决定因素。

▼ 动物模型
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由于载脂蛋白E是清除乳糜微粒和极低密度脂蛋白残留物的受体的配体，因此预期缺乏载脂蛋白E会导致血浆中富含胆固醇的残留物积聚，而胆固醇的残留物应长期循环以致动脉粥样硬化。张等（1992年）证明确实是这样：通过基因靶向产生的apoE缺陷型小鼠（Piedrahita等人，1992年）的血浆胆固醇水平是正常人的5倍，到3个月大时，其近端主动脉中就形成了富含泡沫细胞的沉积物。这些自发性病变进展并在8个月内导致冠状动脉口严重阻塞。Plump等（1992）在ES细胞中通过同源重组产生的apoE缺陷型小鼠中，他们孤立地发现了同样的情况。小鼠模型中的发现与3个具有遗传apoE缺陷的人类亲属的发现相当（Ghiselli等，1981；Mabuchi等，1989；Kurosaka等，1991）。评论Plump等人的文章（1992）和Zhang等（1992），布朗和戈德斯坦（1992）指出，分子遗传学使我们有机会满足科赫关于多因素代谢疾病的假设。Linton等人进一步研究了靶向apoE基因的小鼠（1995），他的研究表明这些小鼠的严重高脂血症和动脉粥样硬化可以通过骨髓移植来预防。尽管血浆中的大多数apoE都来自肝脏，但该蛋白质是由多种细胞类型（包括巨噬细胞）合成的。由于巨噬细胞来自造血细胞，骨髓移植似乎是一种可能的治疗方法。接受了正常骨髓移植的ApoE缺陷小鼠的血清中显示apoE，并且血清胆固醇水平正常化。此外，他们显示出对饮食引起的动脉粥样硬化几乎完全的保护。

为了揭示体内载脂蛋白E和载脂蛋白C1之间的代谢关系，范瑞等人（1995）产生了两种载脂蛋白都缺乏的小鼠。这样就可以在无效背景下，以正常和突变apoE和apoC1的可变比例生产转基因小鼠。他们发现小鼠中ApoE和ApoC1（107710）基因座的双重失活以及这些基因座中的任何一个的单倍失活也影响Apoe-c1-c2簇其他成员的RNA表达水平。纯合Apoe-c1基因敲除小鼠属于高胆固醇血症，血清胆固醇水平超过对照值的4倍，类似于仅缺乏apoE的小鼠。

Kashyap等（1995年）指出，载脂蛋白E缺陷型小鼠是通过同源重组产生的胚胎干细胞中的靶向基因破坏而产生的，其小鼠出现了明显的高脂血症和动脉粥样硬化。Kashyap等（1995）发现，静脉内输注含有人APOE基因的重组腺病毒可导致脂质和脂蛋白谱正常化，总胆固醇，VLDL，IDL和LDL显着降低，HDL升高。一个月后观察到主动脉粥样硬化程度明显降低。

Plump等（1992）和Zhang等（1992）通过基因定位在胚胎干细胞中创造了apoE缺陷型小鼠。这些小鼠即使在低脂，低胆固醇饮食下也表现出严重的高胆固醇血症。许多肝脏外组织都合成了富含胆固醇的脂蛋白代谢的关键调节剂apoE。例如，它是在巨噬细胞中合成的。为了评估巨噬细胞衍生的apoE对肝脏清除血清胆固醇的作用，Boisvert等（1995）在高胆固醇血症的apoE缺陷型“敲除”小鼠上进行了骨髓移植。在骨髓治疗的小鼠中，血清胆固醇水平急剧下降，这主要是由于VLDL胆固醇的降低。在治疗小鼠中的动脉粥样硬化程度也大大降低。在处理过的小鼠的肝脏，脾脏和大脑中检测到野生型apoE mRNA，表明通过骨髓移植成功实现了基因转移。Masliah等（1995年）观察到年龄依赖性的apoE缺陷（剔除）小鼠的新皮层和海马中突触素免疫反应性神经末梢和微管相关蛋白2免疫反应性树突的丢失。他们认为，apoE可能在维持突触树突状设备的稳定性中起作用。

Sullivan等（1997）发现，当转基因小鼠中的小鼠载脂蛋白E基因被人类APOE3基因替代时，饮食诱导的高胆固醇血症和动脉粥样硬化显着增强。

为了评估人APOE同工型对体内淀粉样β蛋白沉积的影响，Holtzman等人（1999）将星形胶质细胞表达人APOE的apoE3和apoE4半合子（+/-）转基因小鼠繁殖为纯合子（+ / +）的突变淀粉样前体蛋白V717F（104760.0003），转基因可发展出年龄依赖性的阿尔茨海默病神经病理学。所有小鼠均具有小鼠apoE无效（-/-）背景。到9个月大时，人V717F突变体杂合的小鼠已经形成了淀粉样β蛋白的沉积，但是淀粉样β的沉积量明显少于表达小鼠apoE的杂合小鼠。与小鼠apoE的作用相反，即使与缺乏apoE的小鼠相比，相似水平的人apoE3和apoE4在9个月大时仍能明显抑制V717F杂合转基因小鼠早期淀粉样β沉积。这些发现表明，相对于小鼠apoE或不存在apoE的环境，人类APOE亚型可降低淀粉样蛋白β的聚集或增加淀粉样蛋白β的清除率。

为了确定APOE对淀粉样β沉积和阿尔茨海默氏病病理的影响，Holtzman等人（2000年）比较了表达小鼠，人或无APOE的APP（V717F）转基因小鼠。在表达小鼠或人APOE的转基因小鼠中出现了严重的，斑块相关的神经营养不良。尽管APP（V717F）完全缺乏APOE的转基因中也发生了大量淀粉样蛋白β沉积，但实际上不存在神经变性。敲除APOE的APP（V717F）转基因中APOE3和APOE4的表达导致15个月大时出现纤维状淀粉样β沉积物和神经噬菌斑，在表达APOE4的APP（V717F）中观察到的纤维状沉积物超过10倍）转基因小鼠。数据表明，APOE在神经性斑块形成过程中起着关键的和同工型特异性作用，这是阿尔茨海默病的病理学特征。

Raber等（2000）测试了携带人类形式的淀粉样蛋白前体蛋白和apoE3或apoE4的转基因小鼠的空间记忆，发现即使apoE4的小鼠大脑中β淀粉样蛋白的水平受到损害，但apoE4的小鼠却没有受损。是可比的。由于在6个月大的APP和APP / apoE小鼠中均未检测到噬菌斑，Raber等（2006年）发现（2000年）得出结论，载脂蛋白E亚型对人类淀粉样蛋白前体蛋白/淀粉样β诱导的认知障碍的差异作用与斑块形成无关。雌性小鼠的学习缺陷比雄性小鼠更为明显。这些与性别有关的差异可能与妇女对APOE4相关的认知缺陷的易感性增加有关。

Mitchell等（2000）研究了在ApoE基因敲除小鼠中肝脏再填充的治疗效果。敲除小鼠移植有组成型表达ApoE的Fas / CD95抗性肝细胞，随后每周接受非致死剂量的Fas激动剂抗体Jo2注射。治疗8周后，小鼠的血浆ApoE含量高达正常水平的30％。ApoE分泌伴随着总血浆胆固醇的显着和显着降低以及动脉粥样硬化的进展明显减少。

不论年龄或性别，纯合人类APOE2的小鼠（107741.0001）都会发生III型高脂蛋白血症（HLP; 606945.0001），而纯合性导致APOE2的小鼠中HLP的比例不超过10％，主要是成年男性。通过产生对人APOE2纯合的小鼠和对人LDLR和小鼠Ldlr杂合的小鼠，Knouff等（2001年）检测到肝脏中mRNA稳定性的提高与LDLR的3-prime-UTR的缩短有关。LDLR杂合子的血浆脂蛋白水平正常。Knouff等（2001年）得出结论，LDLR的中度和受控过表达完全改善了APOE2纯合小鼠的III型HLP表型。

Tangirala等（2001）确定在Ldlr无效的小鼠表达的人APOE3在动脉壁积累。表达诱导晚期已存在的动脉粥样硬化病变的显着消退。病变的消退伴随着巨噬细胞源性泡沫细胞的丢失和病变细胞外基质增加的趋势，但血浆总胆固醇水平或脂蛋白组成没有变化。通过减少尿液，低密度脂蛋白和动脉壁中异前列腺素的含量来衡量，APOE还具有抗氧化性能。

Lesuisse等（2001）研究了apoE的增加表达是否可以以显性方式影响淀粉样蛋白的沉积。他们通过小鼠病毒蛋白启动子表达人apoE4，导致星形胶质细胞和神经元均高表达。只有星形胶质细胞才能有效分泌人apoE4（比内源性细胞至少多5倍）。高表达人apoE4的小鼠正常发育，并正常生活。人apoE4与突变APP或突变APP和突变早老素的共表达不会导致淀粉样β沉积物的出现年龄，相对负担，特征或分布成比例的变化。作者得出的结论是，apoE影响淀粉样β沉积的机制可能涉及其正常功能的一个方面，该方面不会因过表达而增强。

Yamauchi等（2003）用携带转基因的脂联素球状结构域的小鼠越过ApoE缺陷型小鼠（605441）。当在缺乏ApoE的背景上表达时，即使血浆葡萄糖和脂质水平保持不变，脂连蛋白的球状结构域也会减少动脉粥样硬化病变。防止动脉粥样硬化与降低A类清道夫受体的表达（见153622）和肿瘤坏死因子α（191160）有关。

Chen等（2001）确定ApoE在小鼠肾脏中表达，特别是在肾小球系膜细胞中表达，并在肾小球上皮细胞中较低水平表达。他们发现，与野生型小鼠相比，无ApoE的小鼠肾小球系膜细胞增殖和基质形成增加。无ApoE的小鼠的肾小球系膜基质的主要硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）的perlecan（142461）水平也降低了。向培养的分离的小鼠系膜细胞中添加ApoE3完全阻断了血清，PDGF（190040）或LDL 刺激的系膜细胞增殖。ApoE3还诱导HSPG形成并抑制由氧化的LDL诱导的系膜细胞凋亡。ApoE2和ApoE4效果较差。

为了研究脂蛋白的代谢，Magoori等人（2003）生成了缺乏apoE和Lrp5的小鼠（603506）。在正常饮食下，大于4个月大的双基因敲除小鼠的血浆胆固醇水平比单独apoE缺乏症所观察到的水平高60％。单独的LRP5缺乏对血浆胆固醇水平无明显影响。分析表明，双敲除小鼠的VLDL和低LDL分数明显增加。6个月大的双基因敲除小鼠的动脉粥样硬化病变严重，内部弹性板层被破坏。

黄等（2001年）发现apoE在AD大脑和培养的神经元细胞中发生蛋白水解裂解，导致apoE的C端截短片段被积累，具有神经毒性。哈里斯等（2003年）结果表明这种片段化是由胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶对apoE的蛋白水解所引起的，该酶比apoE3更有效地切割apoE4。他们发现，在脑中高水平表达C末端裂解产物apoE4（del272-299）的转基因小鼠在2-4个月大时死亡。这些小鼠的皮质和海马表现出AD样神经退行性改变，包括异常磷酸化的tau和银阳性神经元，其中包含直径为15至20 nm的胞质直丝，类似于神经原纤维缠结。表达较低水平的截短的apoE4的转基因小鼠存活时间更长，但在6至7个月大时却显示出学习和记忆受损。因此，出现在AD大脑中的apoE4的C端截短片段，哈里斯等（2003年）得出的结论是，抑制它们的形成可能会抑制与apoE4相关的神经元缺陷。使用各种截断和突变体构建，Chang等（2005）证明与ApoE4片段有关的神经毒性由跨氨基酸241-172的脂质结合区和跨氨基酸135-150的受体结合区介导，这引起线粒体功能障碍和神经毒性。

隆德等（2004年）发现在Apoe无效小鼠中，在动脉粥样硬化发作之前，异常的DNA甲基化模式。在4周龄突变小鼠的主动脉和外周血单核细胞中均发现了高甲基化和低甲基化，均未发现动脉粥样硬化病变。60种白细胞多态性的测序和表达分析表明，表观遗传变化涉及转录的基因以及重复的散布元素。此外，隆德等（2004）显示，动脉粥样硬化脂蛋白促进人类单核细胞系中的整体DNA超甲基化。

Ricci等（2004年）表明，易患动脉粥样硬化的ApoE无效小鼠同时缺乏Jnk2（602896）（ApoE-/-Jnk2-/-小鼠），但缺乏ApoE-/-Jnk1（601158）-/-小鼠，动脉粥样硬化的发生率低于无载脂蛋白E的小鼠。Jnk活性的药理抑制作用可有效减少斑块形成。缺乏Jnk2的巨噬细胞显示出由于修饰的脂蛋白的摄取和降解缺陷而导致的泡沫细胞形成受到抑制，并显示出修饰的脂蛋白结合和内在化清除剂受体A的量增加（参见153622），其磷酸化明显降低。巨噬细胞限制的Jnk2缺失足以减少动脉粥样硬化的发生。因此，Ricci等（2004年） 结论认为，依赖JNK2的SRA磷酸化促进巨噬细胞中脂质的摄取，从而调节泡沫细胞的形成，这是动脉粥样硬化形成的关键步骤。

DeMattos等（2004）产生了具有淀粉样前体蛋白（APP）（V717F; 104760.0003）突变的转基因小鼠，这些突变对于apoE和apoJ也无效（185430），或者对于两个载脂蛋白基因都为null。与其他小鼠相比，双apo基因敲除小鼠从6个月大时开始出现早发性β-淀粉样蛋白沉积，淀粉样蛋白沉积显着增加。淀粉样斑块致密且弥散，硫黄素S阳性（表示真正的原纤维淀粉样蛋白），并分布在整个海马和皮质的某些部位，有助于形成神经斑。这些发现表明淀粉样蛋白原纤维形成不需要apoE和apoJ。与其他小鼠相比，双apo基因敲除小鼠的细胞内可溶性β-淀粉样蛋白水平也有所提高。不溶性β-42与无apoE的小鼠相似，表明ApoE对β-42具有选择性作用。DeMattos等（2004）发现无载脂蛋白E和无载脂蛋白/无载脂蛋白J的小鼠在脑脊液和间隙中的β-淀粉样蛋白水平增加，表明载脂蛋白E，也许还有载脂蛋白J在孤立于细胞外中枢神经系统β-淀粉样蛋白清除中起着作用。 β-淀粉样蛋白合成。数据表明，在小鼠中，apoE和apoJ协同抑制β-淀粉样蛋白沉积。

Steffens等（2005）研究了Δ-9-四氢大麻酚（THC）在已建立的动脉粥样硬化小鼠模型中的作用。口服THC（每天1 mg / kg（-1））导致显着抑制疾病进展。该有效剂量低于通常与THC的精神治疗作用有关的剂量。此外，Steffens等（2005年）在人和小鼠的动脉粥样硬化斑块中检测到CB2受体（605051）（免疫细胞上表达的主要大麻素受体）。从THC处理的小鼠中分离出的淋巴样细胞显示出增殖能力降低和干扰素-γ降低（147570）分泌物。THC也可抑制巨噬细胞的趋化性，这是动脉粥样硬化发展的关键步骤。所有这些作用均被特定的CB2受体拮抗剂完全阻断。Steffens等（2005）得出的结论是，通过对淋巴细胞和髓样细胞的多效免疫调节作用，低剂量的THC口服治疗可抑制载脂蛋白E基因敲除小鼠模型中的动脉粥样硬化进展，并且THC或对CB2受体具有活性的大麻素可能是有价值的靶标治疗动脉粥样硬化。

在培养的大鼠神经母细胞瘤细胞中，Ye等（2005年）发现，与Apoe3相比，由于Apoe4对APP回收的刺激作用更加明显，因此，脂少的Apoe4比脂少的Apoe3更大程度地增加了β-淀粉样蛋白的产生。通过阻断LDL受体（606945）蛋白质途径，消除了β-淀粉样蛋白产生的差异。这些发现表明ApoE对β-淀粉样蛋白的产生具有同工型特异性作用。

Dodart等（2005）生成了携带APP V717F突变的小鼠（104760.0003），发现与缺少人ApoE E3的类似小鼠相比，在缺乏小鼠Apoe的V717F突变小鼠中，人海马中人ApoE E4基因的脑内海马递送导致β-淀粉样蛋白沉积增加。或E4。在表达小鼠Apoe的V717F突变小鼠中，施用人ApoE E4不会导致增加的β-淀粉样蛋白负担，而施用人ApoE E2则导致减少的β-淀粉样蛋白负担，反映了人E2亚型的主要作用。Dodart等（2005年）指出，这些发现与依赖ApoE亚型的人类神经病理学发现一致。然而，用于递送ApoE同工型的慢病毒载体似乎导致海马颗粒神经元的丧失，表明具有神经毒性作用。

Malek等（2005）描述了一种结合了3种已知ARMD（603075）危险因素：高龄，高脂肪高胆固醇（HF-C）饮食和apoE基因型。表达人apoE2，apoE3或apoE4并维持HF-C饮食的老年靶向性替代小鼠的眼睛显示出严重程度不同的apoE异构体依赖性病理：apoE4小鼠受影响最严重。他们开发了一系列变化，这些变化模仿了与人类ARMD相关的病理。这些改变包括弥漫性视网膜下色素上皮沉积物，类疣肾上腺沉积物，布鲁赫膜增厚以及视网膜色素上皮萎缩，色素沉着和色素沉着过度。在极端情况下，apoE4小鼠还会发生脉络膜新血管形成，这是渗出性ARMD的标志。年龄和HF-C饮食都不足以引起这些变化。

Seitz等（2005）报道，除了转录物（ApoE S1）翻译成ApoE外，小鼠中还有3种转录物。这些转录物中的两个，ApoE S2和ApoE S3，被认为是跨膜蛋白，是从有义链上转录的。ApoE AS1从反义链转录而来，与ApoE S1的第4外显子互补。反义转录物落在人类APOE * E4等位基因的区域内，该区域已与家族性阿尔茨海默氏病的发作有关。尽管在ApoE基因敲除小鼠中转录了ApoE S3和ApoE AS1，但ApoE S1和ApoE S2没有被转录。与正常水平相比，在脊髓损伤的C57BL / 6小鼠中，ApoE S1和ApoE S3转录本均被上调了10倍，反义ApoE AS1被上调了100倍。Seitz等（2005）建议这些替代转录本可能参与中枢神经系统疾病的分子发病机制，也许一般参与ApoE的表达，因为ApoE S2和AS1也在人类转录。

在小鼠杂种细胞和体外培养的大鼠海马细胞中，Wang等（2006年）发现ApoE表达受到雌激素受体（ESR）-α（ESR1; 133430）和ESR-β（ESR2; 601663）的差异调节。ESR1的药理激活显着上调了ApoE mRNA和蛋白表达，而ESR2激活导致了显着下调。在去卵巢的大鼠海马体内观察到相似的结果。

Bell等人使用不同的Apoe转基因小鼠，包括具有消融和/或抑制亲环素A的小鼠（CypA；123840）（2012）表明APOE4的表达和缺乏鼠APOE的，但不是APOE2和APOE3，导致血-脑屏障的破坏通过激活促炎的CypA-NFKB（164011）-Mmp9（120361中周细胞）途径。反过来，这会导致神经元摄取多种血液来源的神经毒性蛋白，并减少微血管和脑血流量。贝尔等（2012年）结果表明，Apoe缺陷型和Apoe4表达小鼠的血管缺损先于神经元功能障碍，并可以引发神经退行性改变。星形胶质细胞分泌的Apoe3，但不是Apoe4，通过脂蛋白受体抑制了周细胞中的CypA-Nfkb-Mmp9途径。贝尔等（2012年）得出结论，CypA是治疗APOE4介导的神经血管损伤以及由此引起的神经元功能障碍和变性的关键靶标。

Dutta等（2012）表明，在心肌梗塞或中风后，Apoe-null小鼠出现了较大的动脉粥样硬化病变，形态更为先进。这种疾病的加速持续了许多周，并且与单核细胞募集明显增加有关。寻找斑块中多余单核细胞的来源，Dutta等人（2012）发现心肌梗塞通过交感神经系统信号从骨髓壁释放出造血干细胞和祖细胞。然后祖细胞播种脾脏，单核细胞产量持续增加。

Shi等（2017）生成的P301S（157140.0012）在人类ApoE基因敲入或ApoE基因敲除（KO）背景下的tau转基因小鼠，与P301S / E2相比，P301S / E4小鼠在3个月大时大脑中的tau水平显着升高，并且体树突状tau重新分布程度更高，P301S / E3和P301S / EKO小鼠。到9个月大时，具有不同ApoE基因型的P301S小鼠表现出不同的磷酸化tau蛋白（p-tau）染色模式。与P301S / E2或P301S / E3小鼠相比，P301S / E4小鼠明显发展出更多的脑萎缩和神经炎症，而P301S / EKO小鼠在很大程度上不受这些变化的影响。在体外，表达E4的小胶质细胞在脂多糖处理后表现出更高的先天免疫反应性。191160）分泌，与神经元/ E2和神经元/ E3共培养相比，神经元活力显着降低。与EKO胶质细胞共培养的神经元显示最大的生存力，而分泌的TNFA最低。与不存在ApoE相比，用重组ApoE（E2，E3，E4）治疗P301S神经元也导致了一些神经元损伤和死亡，其中ApoE4加剧了这种作用。在散发性原发性牛磺酸病的个体中，ApoE4等位基因的存在与更严重的区域神经变性有关。在患有症状性阿尔茨海默氏病的淀粉样β病理阳性的人（通常患有tau病理）中，E4携带者表现出更高的疾病进展速度。Shi等（2017）结论认为，ApoE孤立于淀粉样蛋白β病理学影响tau发病机理，神经炎症和tau介导的神经变性。ApoE4发挥毒性作用，而缺少ApoE具有保护作用。

▼ 历史
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Utermann等（1979年）发现apoE（n）的纯合性会导致原发性dysβ脂蛋白血症，但只有一些人会出现严重的高脂血症（III型高脂蛋白血症；617347）。由于apoE（d）基因的高频率，垂直遗传是伪主导（Utermann et al。，1979）。dysβlipoproteinemia已在儿童时期表达。Utermann等（1979）得出结论，原发性dysβlipoproteinemia是脂蛋白代谢的常见单基因变异，但不是疾病。该脂蛋白血症的基因与家族性高脂血症的单基因或多基因形式的任何基因的同时发生会导致III型高脂蛋白血症。

▼ 等位基因变异体（34个示例）：
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.0001高脂蛋白血症，III型，由于APOE2，常染色体显性
APOE，ARG158CYS
载脂蛋白E（APOE2）的E2同工型与APOE3和APOE4同工型的不同之处在于，其残基158上存在一个半胱氨酸而不是精氨酸（Rall等，1982；Gill等，1985）。拉尔等（1982）指出，在等电点聚焦的纯合E2表型内有不止一种基因型。在等电聚焦下在E2位置产生能带的其他同工型包括E2（lys146-gln）（107741.0011）和E2（arg145-cys; 107741.0004）。III型高脂蛋白血症通常与载脂蛋白E2从arg158变为cys的纯合性有关。

Emi等人在100个E2等位基因中有98个发现了携带arg158-cys（R158C）的常见E2亚型（1988）。

Sullivan等人通过在胚胎干细胞中进行靶向基因置换，生成了具有人类APOE * 2等位基因的小鼠来代替小鼠Apoe基因（1998）证明APOE蛋白中的单个氨基酸差异（R158C）足以引起III型高脂蛋白血症和小鼠自发性动脉粥样硬化。表达人APOE2（2/2）的小鼠实际上具有III型高脂蛋白血症的所有特征。他们的血浆胆固醇和甘油三酸酯水平是正常血脂小鼠的2至3倍，该小鼠表达以相同方式产生的人APOE3（3/3）。2/2小鼠在清除β迁移的VLDL颗粒方面存在明显缺陷，即使在常规饮食下也能自发形成动脉粥样硬化斑块。脂肪和胆固醇含量高的致动脉粥样化饮食会加剧2/2小鼠的动脉粥样硬化和黄瘤的发展。

Evans等人在72位III型高脂血症患者（617347）和APOE 2/2基因型中（2005年）发现患者中至少1个APOA5 -1131T-C和S19W（606606.0002）SNP的次要等位基因的频率明显高于对照组（分别为53％和19.7％； p = 0.0001）。Evans等（2005年）得出结论，APOA5基因的遗传变异是III型高脂血症发展的重要辅助因素。

.0002与APOE5相关的高脂蛋白血症，III型和动脉粥样硬化
APOE，GLU3LYS
山村等（1984）和山村等（1984年）确定了来自3个日本家庭的高脂血症和/或动脉粥样硬化患者，在等电聚焦方面，其载脂蛋白VLDL产生比APOE4位置更碱性的谱带。他们将此乐队指定为APOE5。田岛等（1988）对APOE5等位基因进行了DNA测序分析，并在该基因的第三个外显子中发现了G-to-A取代，从而在成熟的APOE中产生了glu3-to-lys（E3K）取代。其余序列与通用APOE3相同。

Matsunaga等人使用等电聚焦和免疫印迹技术研究了1,269名日本受试者的血液样本（1995）发现ε-5等位基因的频率为0.001。

.0003 IIIAP型高脂蛋白血症，归因于APOE2-CHRISTCHURCH
APOE，APOE2和ARG136SER
Wardell等人描述了这种变体（1987）和Emi等（1988）。Wardell等（1987年）在等电聚焦下研究了7位具有apoE2 / E2表型的III型高脂蛋白血症（617347）患者的apoE一级结构。其中六名患者具有相同的二维胰蛋白酶肽图。这些与正常的不同之处在于单个肽的迁移率发生了变化。氨基酸分析和测序表明，这些患者具有最常见的apoE2形式（R158C; 107741.0001）。第七位患者具有独特的肽图，其中新肽是由精氨酸136取代为丝氨酸（R136S）产生的。为此，他和导致APOE2的常见R158C突变是杂合的。Wardell等（1987）指定携带R136S的等位基因APOE2-基督城。

.0004与APOE2相关的III型高脂蛋白血症
APOE，ARG145CYS
该变体由Rall等人描述（1982）和Emi等（1988）。拉尔等（1982）在III型高脂蛋白血症中证实了异质性（617347）。他们研究了3个在表型上对apoE2纯合但在与成纤维细胞受体结合活性上存在显着差异的受试者。与apoE2结合最差的受试者在基因型上对apoE等位基因是纯合的（ε2）。在站点A和B处发现半胱氨酸。与apoE2结合最活跃的受试者在基因型上与apoE等位基因（ε2 *）纯合。在位点A和新位点C处发现半胱氨酸残基145，其在apoE2中具有精氨酸。此外，ε 2 *指定在位点B（残基158）带有精氨酸的蛋白质。第三位受试者，其apoE2显示出结合活性介于其他2位之间，是基因型杂合的，具有1个ε 2等位基因和1个ε 2 *等位基因。

.0005 III型高脂蛋白血症与APOE缺乏症相关
APOE，IVS3AS，AG，-1
克拉达拉斯等（1987年）表明一种形式的家族性apoE缺乏症（617347）是由APOE基因第3个内含子的3个prime剪接点中的点突变引起的。第三内含子倒数第二个3-prime核苷酸中的A-to-G取代这一变化消除了正确的3-prime剪接位点，从而产生了2个异常剪接的mRNA形式。两种mRNA在内含子序列内均包含链终止密码子。Ghiselli等描述了患者的临床特征（1981）和Schaefer等（1986）。

.0006 III型高脂蛋白血症与APOE3-LEIDEN相关
APOE，21-BP DUP，密码子121-127
Havekes等（1986）发现一个家族中具有显性谱系模式的III型高脂蛋白血症（617347），该家族带有一个被称为E3（Leiden）的E3变体。通过等电聚焦，受影响的人似乎对正常的apoE3是纯合的，但是变体E3显示与LDL受体的结合有缺陷，在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳上显示的迁移率介于正常E3和正常E2之间。母亲和8个同胞中的5个具有III型HLP；5人中有4人患有黄瘤病。受影响的人是杂合子E3 / E3（Leiden）。Wardell等（1989）证明了7-氨基酸插入，其是残基121-127的串联重复。在对家族性dysβ脂蛋白血症的患者进行筛查时，de Knijff等人（1991）发现5个先证者显示APOE * 3-Leiden等位基因具有杂合性。家谱研究表明，这些先证者在17世纪有着共同的血统。在3个世代的1个大家族中，又检测到37个杂合子。尽管严重程度有所不同，但所有携带者均表现出dysβ脂蛋白血症的特征，例如：（a）VLDL和IDL组分中胆固醇水平升高；（b）这些密度分数中的胆固醇水平相对于甘油三酸酯总血浆水平的比率升高；（c）血浆apoE水平大大增加。多元线性回归分析表明，APOE * 3-Leiden等位基因携带者的家族性dysβ脂蛋白血症表达的大多数变异可以通过年龄来解释。

在讨论动脉粥样硬化的小鼠模型时，Breslow（1996）提到了携带APOE-Leiden突变的转基因小鼠的发展。当喂食含有胆酸的高胆固醇饮食时，这些小鼠的胆固醇水平为1600至2,000 mg / dl，并会出现脂肪条纹和纤维斑块病变。

.0007 APOE7引起的高脂蛋白血症，III型和动脉粥样硬化
速卖通
APOE，GLU244LYS和GLU245LYS
在等电聚焦下，血浆中的VLDL颗粒与APOE3相比，其血浆VLDL颗粒显示出4个额外的正电荷（1989）和Tajima等（1989）发现2个连续的谷氨酸残基，glu244和glu245，被改变为赖氨酸残基，lys244和lys245。这涉及从GAC-GAG到AAC-AAG的转变。该同工型被命名为APOE7。

Matsunaga等人使用等电聚焦和免疫印迹技术研究了1,269名日本受试者的血液样本（1995）发现ε-7等位基因（E7）的频率为0.007。

该变体也被称为APOE-SUITA。山村等（1984）已在4位无关的高脂血症和/或动脉粥样硬化患者中鉴定出apoE-Suita亚型。

.0008与APOE3相关的III型常染色体显性增生蛋白
APOE，APOE3，CYS112ARG和ARG142CYS
在Havel等人报道的一个家庭中（1983），Rall等（1989）发现III型高脂蛋白血症的成员（617347）是2个不同APOE3等位基因的复合杂合子，一个编码正常的APOE3，一个编码先前未描述的变体APOE3，有2个变化：精氨酸取代残基112处的半胱氨酸和半胱氨酸取代残基142处的精氨酸。变体APOE3在与脂蛋白受体结合的能力上存在缺陷，这种功能缺陷可能有助于这种HLP的III型表达。III型HLP通常与载脂蛋白E2（arg158到cys）的纯合性相关；参见107741.0001。与apoE表型E3 / 3相关的III型HLP的主要表达是由常见apoE变体apoE3（cys112-arg； arg142-cys）的杂合性引起的。为了确定变体蛋白的功能特征，Horie等（1992）使用重组DNA技术在细菌中产生变异体。他们还产生了一个非天然变异体apoE（arg142cys），该变异体仅在残基142处取代了半胱氨酸。他们证明了cys142变异体是与脂蛋白受体结合缺陷的原因，因为两者都显示出相同的缺陷。arg112，cys142变异体比正常apoE3占3：1，这是来自患病受试者的血浆中非常低密度的脂蛋白。Horie等（1992） 得出的结论是arg112，cys142变体的独特性质为其与III型HLP的显性表达相关提供了解释。

.0009由于APOE1而引起的脂蛋白过高
APOE，GLY127ASP和ARG158CYS
Weisgraber等（1984年）在芬兰的高甘油三酯血症受试者中发现了apoE的电泳变体。该变体命名为E1（从gly127到asp，从arg158到cys）。家庭研究显示“垂直遗传”。E1与高甘油三酯血症的关系尚不清楚。

.0010由于APOE1-HARRISBURG而引起的III型高脂蛋白血症
APOE，LYS146GLU
曼等（1989）描述了APOE基因的此突变的杂合性（K146E）作为家庭的5个受影响的成员的家族性dysβ脂蛋白血症（617347）的基础。该突变导致5型中的4型引起III型高脂蛋白血症。该突变称为APOE1-Harrisburg。

据Moriyama等报道，由于相同的突变，第二个家族患有III型高脂蛋白血症（1992）。曼等（1995年）确定了由该突变引起的ApoE-1分子的结构缺陷，并在原始先证者和正常受试者中进行了体内动力学研究，并利用了与人成纤维细胞和蛋白聚糖肝素的体外结合测定法，研究了其功能含义。他们得出结论，突变的功能优势来自异常的体外结合特征和突变蛋白的体内代谢改变。

.0011由于APOE2而导致的III型高脂蛋白血症
APOE，APOE2，LYS146GLN
如在APOE1-Harrisburg中一样，APOE基因中第146位（K146Q）处的杂合突变导致dysβ脂蛋白血症（617347），这表明该残基在体内去除乳糜微粒和VLDL中起着至关重要的作用。参见Rall等（1983）。在荷兰，Smit等人（1990）研究发现，所有40例家族性血脂蛋白异常和E2E2表型患者均为E2（arg158-cys）突变纯合子。另一方面，由于APOE基因核苷酸3847处的A至C取代，所有3位具有E3E2表型的无关患者均显示出罕见的E2（lys146至gln）突变。在随机样本中有13名具有E2E2表型的正常血脂病患者或120名具有E3E2表型的正常血脂病患者中未发现此突变。家庭研究表明，III型高脂蛋白血症易患病。因此，这是该疾病的高度渗透性显性形式。E2（arg158-cys）是一种低渗透，隐性形式。在E1（哈里斯堡），E3（莱顿）和E3（cys112-arg； arg142-cys）中也观察到了显性遗传。

.0012 APOE2-DUNEDIN
由于APOE2-DUNEDIN而导致的IV / V型高脂蛋白血症
APOE，APOE2，ARG228CYS
Wardell等人在具有E2 / 2表型但IV / V型高脂蛋白血症的同卵双胞胎中（1990年）发现arg158到cys突变和第二个异常突变（第228位的半胱氨酸替换为精氨酸）具有复合杂合性，表示为APOE2（228Arg-Cys）。

.0013由于APOE4-PHILADELPHIA而引起的III型高脂蛋白血症
APOE，GLU13LYS和ARG145CYS
Lohse等在一名患有严重的III型高脂蛋白血症的24岁白人女性中（617347）（1991）发现APOE基因中的2个稀有点突变。一种是C到T突变，它将成熟蛋白第145位的精氨酸（CGT）转化为半胱氨酸（TGT），从而产生了APOE2 * 同工酶（参见107741.0004）），比APOE3酸性更高。氨基酸13上的第二个G-to-A取代导致赖氨酸（AAG）交换为谷氨酸（GAG），从而向APOE3蛋白添加2个正电荷单元并产生APOE5同蛋白。继承在同一个等位基因上的两个取代在一起，导致了一个同种蛋白集中在APOE4位置。两种突变均导致限制酶切割位点的丢失。该先证者对于两个突变都是纯合的。Lohse等（1992）扩展了他们的分析范围，包括费城血统亲属的9个其他成员，这些成员跨越了4代。DNA和蛋白质分析表明，最初描述的proposita，即他们的propositus，是载脂蛋白E4（Philadelphia）等位基因的真正纯合子，并且9个家族成员中的6个是突变等位基因和正常E3等位基因的杂合子，或者1例，E4等位基因。杂合性导致表达中等形式的III型HLP，而没有临床表现。未受影响的人，杂合子和纯合子的同时存在使得可以推断该突变显示出不完全的优势。

.0014与APOE缺乏症相关的III型高脂蛋白血症
与APOE3（华盛顿州）相关的III型高脂蛋白血症
APOE，TRP210TER
Lohse等（1992年）研究了一种载脂蛋白E缺乏症的亲属（617347）和一个截短的低分子量apoE突变体，命名为apoE-3（华盛顿）。凝胶电泳显示完全没有正常的apoE异蛋白，并且有少量的较低分子量的apoE。先证者中的血浆apoE水平约为正常水平的4％。这种明显的apoE缺乏会导致肝脏对乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）残留物的摄取延迟，血浆胆固醇水平升高，轻度高甘油三酯血症和III型高脂蛋白血症的发展。序列分析证明了从G到A的转变，该转变将成熟蛋白的色氨酸（TGG）的氨基酸210转换为早熟的链终止密码子（TAG），从而导致合成了209个氨基酸的截短的E载脂蛋白分子量为23.88 kD。核苷酸取代还导致MaeI的新限制位点的形成。使用这种酶，他们能够确定先证者是纯合子，而她的两个后代是杂合子。他们说，以前只报告过一个患有apoE缺乏症的亲属。那是由Ghiselli等（1981），并在分子水平上由Cladaras等人阐明（1987）；看到107741.0005。

.0015 APOE3 ISOFORM
APOE，CYS112和ARG158
Weisgraber等（1981）和Rall等（1982年）确定了3种主要载脂蛋白E亚型之一，载脂蛋白E3。该变体具有cys112和arg158。这是最常见的变体，在各种人群中的频率为40％至90％。

.0016由于APOE4 ISOFORM导致的ALZHEIMER疾病2
APOE，CYS112ARG
Weisgraber等（1981），Das等（1985）和Paik等（1985）确定了载脂蛋白E4（apoE4）同工型，其中有一个cys112-to-arg（C112R）取代。在6至37％的不同人群中发现了这种变异。携带载脂蛋白E4等位基因的个体表现出低水平的载脂蛋白E和高水平的血浆胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，脂蛋白（a），并且与其他个体相比，患冠心病的风险更高。

桑德斯等（1993）报道了与配偶对照相比，在杜克大学记忆障碍门诊就诊的一小部分可能的AD患者中，E4等位基因的频率增加。Corder等（1993）发现APOE * E4等位基因与迟发性家族性和偶发性阿尔茨海默氏病有关。在42个具有晚发型形式的阿尔茨海默病（AD2; 104310）的家庭中，该基因已被定位到与APOE基因相同的19号染色体区域。Corder等（1993）研究发现，随着APOE * E4等位基因数目的增加，AD的风险从20％增加到90％，平均发病年龄从84岁降低到68岁。APOE * E4的纯合性实际上足以在80岁之前引起AD。

Myers等（1996年）在Framingham研究队列中研究了1,030名老年人中载脂蛋白E4与阿尔茨海默氏病和其他痴呆的关系。他们发现，对于E4纯合或杂合的患者，患阿尔茨海默氏病和其他痴呆症的风险增加。但是，他们指出，大多数apoE4携带者不会发展为痴呆症，约有一半的阿尔茨海默氏病与apoE4不相关。

唐等（1996）在纽约社区3个种族的病例和对照中比较了APOE基因型的相对风险。在所有种族中，与APOE4纯合子相关的阿尔茨海默氏病的相对风险均增加了：非裔美国人RR = 3.0；白种人RR = 7.3；西班牙裔RR = 2.5（与具有APOE3纯合子的RR相比）。APOE4杂合性高加索人和西班牙裔的风险也增加了，但非裔美国人则没有。APOE4纯合子和APOE4杂合子个体的无AD的白种人和西班牙裔比例的年龄分布始终低于具有其他APOE基因型的个体。在非裔美国人中，仅在APOE4纯合子中观察到这种关系。

在对55名阿尔茨海默氏病患者的纵向研究中，Mori等人（2002）确定APOE4等位基因的海马萎缩率明显更高，并且随着E4等位基因数目的增加，海马萎缩的程度变得更加严重。但是，他们的数据不支持以前的研究结果，即E4等位基因与认知能力下降的速率增加相关。

Caselli等人在180名无症状个体中，平均年龄为60岁（2004年）发现，与没有E4等位基因的携带者相比，E4等位基因的携带者在33个月的中位期间表现出更大的记忆力下降。在494名有轻度认知障碍的人中，Farlow等人（2004年）发现E4等位基因与认知测试中较差的分数以及较小的海马总体积之间存在关联。在6,202名高加索中年人（47至68岁）中，Blair等人（2005年）发现，与没有E4等位基因的携带者相比，E4等位基因的携带者在6年内认知能力下降更大。1,693名非裔美国人患者的结果尚无定论。

Enzinger等（2004）指出，多发性硬化症患者的大脑大小和体积的减少（126200）与神经轴突损伤和丢失有关，是组织损伤和疾病进展的有用替代标志。在一项针对99名MS患者的研究中，作者发现，携带E4等位基因的患者与没有E4等位基因的患者相比，在研究期间复发率更高，年脑容量损失率高5倍。随着时间的流逝，E4携带者在MRI上的单个病变也有所增加，称为“黑洞”。在所有基因型组中，E2等位基因患者的年度脑容量损失最低。在76位复发缓解型MS患者中，de Stefano等人（2004年）研究发现，与没有E4等位基因的MS患者相比，E4等位基因的携带者显示出较低的总脑容量。两组之间的病变体积没有差异。作者认为，E4等位基因与MS中细胞修复机制受损和严重组织破坏有关。

在89例颅脑外伤患者中，Teasdale等人（1997）发现头部受伤后6个月，具有E4等位基因的患者比没有E4等位基因的患者更有可能出现不良结果。作者讨论了apoE蛋白在应对急性脑损伤中的作用。在一项对69例头部严重钝性创伤患者的前瞻性研究中，Friedman等人（1999年）发现有APOE4等位基因的人在6个月以上的无意识中，超过7天的意识比值比为5.69，而神经功能欠佳的结果为13.93。

在110例颅脑外伤患者中，Crawford等人（2002年）测试记忆力和其他认知变量，发现APOE4等位基因患者比没有E4等位基因的匹配患者记忆困难更大。在具有E4等位基因的患者中，无论损伤的严重程度如何，其表现均较差；而在没有E4等位基因的患者中，表现为更严重的损伤。克劳福德等（2002年）指出，TBI可能导致对涉及记忆的内侧颞叶结构更大的损害，并暗示APOE蛋白在神经元修复中的作用。

在87名轻度至中度TBI患者中，Liberman等人（2002年）使用神经心理学测试来检查APOE4基因型是否影响短期恢复。在6周时，E4阳性患者的13项测试中有11项的平均得分较低，但与E4阴性组的差异小于3周时的差异。虽然Liberman等（2002年）指出，这些发现与E4阳性TBI患者延迟恢复相一致，也许是由于与β-淀粉样蛋白的相互作用，他们告诫不要将结果推广。

在60例TBI患者中，平均随访31年，Koponen等人（2004）发现E4等位基因的存在增加了痴呆的风险，但是E4等位基因与其他精神疾病的发展之间没有关联，包括抑郁症，焦虑症，精神病或人格障碍。

.0017 III型高脂蛋白血症，伴APOE缺乏症，常染色体反应性
APOE，1-BP DEL，2919G
Feussner等（1992）在德国受试者中发现常染色体隐性遗传性家族性dysβlipoproteinemia（617347）在外显子3的2919位置的第30密码子的最后一个核苷酸（或在2920或29位的第31个密码子的前两个核苷酸）出现了一个1 bp的缺失（G） 2921）。这种移码突变（称为APOE0）在60号密码子处终止，导致蛋白质被截断。此突变杂合的个体显示血浆载脂蛋白E水平降低。该等位基因纯合的受试者血浆中载脂蛋白E水平未检出，并伴有严重的家族性dysβ脂蛋白血症。

.0018由于APOE3（-）-KOCHI而引起的III型高脂蛋白血症
APOE，ARG145HIS
Suehiro等在日本患有家族性dysβ脂蛋白血症（617347）的受试者中发现了APOE基因中的arg145到his氨基酸变化（1990）。该变体被命名为E3（-），因为它比载脂蛋白E3（107741.0015）酸性更高。该变体被命名为APOE3（-）-Kochi。

.0019由于APOE2-FUKUOKA而引起的III型高脂蛋白血症
APOE，ARG224GLN
Moriyama等人在一名患有III型高脂蛋白血症的日本妇女中（107741）（1996年）确定外显子4 G到A过渡导致从精氨酸224变为谷氨酰胺的杂合性。与APOE3相比，这种取代产生的蛋白质具有1个额外的负电荷单元。携带R224Q变体的同工型被命名为APOE2-福冈。

.0020 APOE5变量
APOE，GLU13LYS
Mailly等人在2个看似无关的加拿大加拿大人中，他们没有III型高脂蛋白血症，其VLDL组分在等电聚焦下比apoE4的阴极迁移更多（1991年）确定了APOE基因的杂合变体：G到A过渡导致glu13到lys取代。携带突变的同工型被命名为apoE5。

.0021与APOE2相关的III型高脂蛋白血症
APOE，APOE2，VAL236GLU
van den Maagdenberg等在荷兰患有高甘油三酸酯血症的受试者中（617347）（1993）鉴定了APOE2基因中的突变：常见的APOE2变体arg158-cys（107741.0001）和从T-A过渡导致在APOE2等位基因中谷氨酸取代缬氨酸-236。

.0022与APOE3相关的III型高脂蛋白血症
APOE，CYS112ARG和ARG251GLY
Van den Maagdenberg等（1993）在荷兰受试者中发现了高甘油三酸酯血症（617347）在APOE3等位基因中的2个替代：cys112arg和arg251gly。作者指定了等位基因APOE3（Cys112-Arg; Arg251-Gly）。

.0023 APOE4（-）-FREIBURG
APOE，LEU28PRO和CYS112ARG
Wieland等（1991年）在高加索人受试者中发现了载脂蛋白E4变异与高脂血症无关。该变体被命名为E4（-），因为它的酸性比E4（107741.0016）略高。该变体具有leu28-pro取代（CTG-CCG）。

.0024 APOE3（-）-FREIBURG
APOE，THR42ALA
在德高加索人中，Wieland等人（1991）鉴定了载脂蛋白E3变体，命名为E3（-），其酸性比E3略强。该变体具有thr42到ala取代（ACA到GCA），并且与高脂血症无关。

.0025 APOE5变量
APOE，PRO84ARG和CYS112ARG
在Ordovas等人报道的欧洲人后裔中（1987），Wardell等（1991）确定了载脂蛋白E5变异与高脂血症无关。该变体具有pro84-arg替代（CCG-CGG），并命名为APOE5（84Pro-Arg； 112Cys-Arg）。

.0026 APOE3变量
APOE，ALA99THR和ALA152PRO
在美国的一门学科中，McLean等人（1984年）确定了载脂蛋白E3变异与高脂血症无关。此变体具有ala99到thr和ala152到pro取代（分别为GCG到ACG和GCC到CCC）。

.0027 APOE2变量
APOE，ARG134GLN
De Knijff等（1994）引用了未发表的数据，该数据在没有高脂血症的荷兰受试者中鉴定了载脂蛋白E2变体。此变体具有arg134到gln的替换（CGG到CAG）。突变位于受体结合结构域。

.0028 APOE4变量
APOE，ARG274HIS
van den Maagdenberg等人在一个荷兰人（PD）中（1993年）确定了载脂蛋白E4变异与高脂血症无关。该变体具有从arg274到his的取代，并被命名为APOE4-（Cys112-Arg； Arg274-His）。E4-表示与标准E4频段相比，聚焦在稍稍阴极位置的异常等电带。

.0029 APOE4（+）
APOE，SER296ARG
van den Maagdenberg等人在一个荷兰人（HG）中（1993年）确定了载脂蛋白E4变异体，其中Ser296到arg取代（AGC到CGC），APOE4 +（Ser296-Arg）与高脂血症无关。将该变体命名为E4（+），因为它比E4稍微更基本。

.0030冠状动脉疾病，严重，易感
APOE -219G-T（rs405509）
Lambert等人在一项大型多中心心肌梗死病例对照研究中，使用567例病例和678例对照（2000年）发现携带-219T等位基因（启动子多态性）的患者发生心肌梗塞的风险增加。优势比为1.29，95％置信区间为1.09至1.52，P值小于0.003。等位基因的作用与其他启动子多态性或突变（包括APOE ε-2 / ε-3 / ε-4多态性）的存在无关。此外，-219T等位基因以剂量依赖的方式大大降低了APOE血浆浓度（P小于0.008）。兰伯特等（2000年）结论认为，APOE调控区的-219G-T多态性是心肌梗死的遗传易感性危险因素，并且是神经退行性疾病和心血管疾病的另一个常见危险因素。

Ye等人在一大批有血管造影记录的冠状动脉疾病的患者中（2003）发现APOE -219T等位基因和E4等位基因对CAD的严重程度具有孤立的影响。E4等位基因和-219T等位基因的频率均随患病血管数目的增加而线性增加。-219T / T基因型的比值比为1.598，有利于疾病严重程度的提高； -219T / T基因型与E4单体型的结合比值为1.488。研究结果表明，可能分别影响apoE数量和质量的-219T和E4多态性对CAD的严重程度具有孤立的影响，并可能具有累加作用。

.0031海蓝组织细胞疾病
APOE，3-BP DEL，499CTC
Nguyen等（2000年）报道了2个亲属，其中在没有严重血脂异常的情况下，海蓝色组织细胞综合征（269600）与apoE变异体相关。两名患者均出现轻度高甘油三酯血症和脾肿大。脾切除术后两名患者均出现严重的高甘油三酯血症。脾脏的病理评估表明存在海蓝色组织细胞。发现了APOE突变：3 bp的缺失导致APOE受体结合区（δ149 leu）中亮氨酸149的丢失。尽管先证者没有亲戚关系，但他们是加拿大加拿大血统，表明可能有创始者的影响。

在两个患有脾肿大，血小板减少和高甘油三酯血症的兄弟中，Faivre等人（2005年）确定了APOE基因中的δ149 leu突变。他们的母亲也有这种突变，只患有高甘油三酸酯血症。一位兄弟的VLDL级分中有一个较大的β谱带，并且VLDL胆固醇与血浆甘油三酯的比率升高；Faivre等（2005）建议，更严重的表型可能是由于该患者中存在APOE2等位基因（107741.0001）所致。

.0032脂蛋白糖蛋白病
APOE，ARG145PRO
在3例日本脂蛋白肾小球病（LPG; 611771）中，Oikawa等人（1997年）确定了APOE基因第4外显子的G到C转换的杂合性，从而导致脯氨酸取代了第145位密码子的精氨酸（R145P）。其中两名患者是父母和子女。第三位病人与他们无关。大井川等（1997年）被称为先证者的起源城市的突变“ APOE仙台”。

石垣等（2000年）使用腺病毒介导的基因转移将APOE仙台引入ApoE缺陷型高胆固醇血症小鼠中，观察到高胆固醇血症的校正不足和血浆甘油三酯水平的明显诱导。体外结合研究表明，APOE-Sendai对低密度脂蛋白受体（LDLR; 606945）的亲和力降低，表明LPG中的脂蛋白脂蛋白异常是由APOE突变引起的。组织学检查显示含APOE脂蛋白的肾小球内明显沉积。

.0033脂蛋白糖蛋白病
APOE，ARG25CYS
Matsunaga等人在一名患有脂蛋白肾小球病（LPG；611771）的日本男子中（1999年）检测到APOE基因第3外显子的杂合C到T过渡，导致成熟蛋白（R25C）密码子25上的半胱氨酸被精氨酸取代。作者将突变命名为APOE Kyoto。先证者的母亲，也携带突变，在临床上未受影响。

Rovin等（2007年）在2名欧洲裔具有LPG的美国裔男性中确定了APOE Kyoto。

.0034由于APOE3-CHRISTCHCHCH引起的抗阿尔茨海默病3，防护（1例患者）
APOE，APOE3，ARG136SER
在从非常大的哥伦比亚家庭一个女人引起的glu280到ALA在PSEN1基因突变早发性阿尔茨海默病（E280A; 104311.0009）谁进行的是基因突变，但谁没有发展轻度认知功能障碍，直到她七十年代，阿尔博莱达-Velasquez等（2019）在APOE的APOE3等位基因的136位氨基酸（R136S）处检测到精氨酸到丝氨酸取代的纯合性。通过全外显子组测序检测突变，并通过Sanger测序确认。APOE中的R136S突变称为基督城突变（另请参见107741.0003）; 作者将这个个体中的APOE等位基因称为APOE3ch。与这个家庭的1,200多名成员在中位数44岁时表现出轻度认知障碍，在49岁时表现出轻度认知障碍不同，此人在70多岁时仅出现轻度认知障碍。发现她脑淀粉样蛋白负担高，但tau负担有限，神经变性测量值有限。广泛的分析表明，APOE3ch的纯合性是最可能的遗传修饰子。对亲属的117个其他成员的事后分析显示，没有其他纯合的APOE3ch携带者。四个密切相关的家族成员携带了带有1个APOE3ch的PSEN1变体。到45岁时，所有患者均发展为轻度认知障碍。