Alport综合征2

IV型胶原仅存在于基底膜中，而胶原是主要的结构成分。COL4A4是形成IV型异三聚体胶原分子的6条α链中的1条（Mariyama等，1994）。

细胞遗传学位置：2q36.3
基因座标（GRCh38）：2：226,970,292-227,164,481

▼ 克隆和表达
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Butkowski等（1987）和Saus等（1988）确定了两条不同于α-1（COL1A1; 120130）和α-2（120090）链的IV型胶原α 链。这些被指定为α-3（120070）和α-4。Gunwar等（1990）进一步表征了IV型胶原的α-4链。

Mariyama等（1992）分离了COL4A4基因的部分cDNA。根据对推导的所有5条IV型胶原蛋白的肽序列的比较，Mariyama等人（1992年）得出的结论是，它们可以分为2个家族：类似于α-1的家族（COL4A1，COL4A3和COL4A5）和类似于α-2的家族（COL4A2和COL4A4）。通常在基底膜中共同发现COL4A1和COL4A2链并形成异三聚体。尽管在所有研究的基底膜中都发现了α-1（IV）和α-2（IV），但是仅在基底膜的一个子集中发现了α-3（IV）和α-4（IV）。但是，它们总是在一起找到的。

Leinonen等（1994）确定了COL4A4基因的整个序列。完整的翻译产物具有1,690个氨基酸残基，加工的多肽含有1,652个残基。有一个38个残基的推定信号肽，一个从23个残基的非胶原序列开始的1,421个残基的胶原结构域和一个231个残基的NC1结构域。详细介绍了与IV型胶原蛋白其他成分链的异同。

使用Northern blot分析，Mariyama等（1994年）发现在成年人的肾脏，骨骼肌和肺以及胎儿的肾脏和肺中高表达10kb的COL4A44转录物。在胎儿肾和肺中也检测到7.5-kb的转录本，在胎儿心脏中表达较弱。COL4A4的表达在很大程度上与COL4A3的表达重叠，表明2个转录本的表达可能是共表达的。

桃田等（1998年）确定了2个替代的第一个外显子，外显子1和1-prime，用于COL4A4转录本。两个外显子都是非编码的。从人体组织和细胞系扩增的5引物RACE产物的Southern印迹分析表明，外显子1主要在上皮细胞中表达，而外显子1引物在较低水平普遍表达。

使用正常狗肾脏产生的cDNA探针，Thorner等人（1996）比较了正常犬和人α-1型IV胶原与α-4型IV和α-6型IV（303631）链的核苷酸和推导的氨基酸序列。他们发现，犬序列与相应的人类α链在DNA水平上的同源性超过88％，在蛋白质水平上的同源性超过92％。半胱氨酸残基的位置在所有犬IV型链之间以及每个犬与人αIV链之间是保守的。

▼ 基因结构
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桃田等（1998）确定COL4A4基因包含替换的非编码的第一个外显子，称为外显子1和1-prime。外显子2包含翻译开始站点。COL4A3和COL4A4基因位于2号染色体的相对链上，并沿相反方向转录。COL4A3的第一个外显子与COL4A4的外显子1和1-prime分别隔开372和5 bp。这两个基因共享的启动子区域由密集的CpG二核苷酸，GC框，CTC框和CCAAT框组成，而不由TATA框组成。

▼ 测绘
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通过对体细胞杂种的分析和原位杂交，Mariyama等人（1992）将COL4A3和COL4A4基因定位到同一区域2q35-q37。

Mariyama等（1992）指出，COL4A1和COL4A2对应到13q34，并使用允许双向调节2条链的共同双向启动子从相反的DNA链转录。COL4A3和COL4A4基因在2q上以头对头的方式排列。

镰形等（1992年）比较了COL4A4链和其他4条IV型胶原蛋白链。他们使用人类基因组DNA片段进行原位杂交，将COL4A4基因定位到2q35-q37.1。

▼ 分子遗传学
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Mochizuki等人在7个估计为常染色体隐性遗传Alport综合征（ATS2; 203780）的家庭中（1994）证实COL4A4突变2（120131.0001 - 120131.0002）和COL4A3突变2（120070.0001）。

Lemmink等（1997）回顾了与IV型胶原的几条链的突变相关的临床光谱。他们列出了在COL4A4基因中鉴定出的3个突变：家族性良性血尿（120131.0003）中的1个突变和Alport综合征中的2 个突变，分别在14岁和18岁时出现肾衰竭。

博耶等（1998） ，其特征在于所述COL4A4基因的外显子48和检测到的在诊断为常染色体隐性遗传Alport综合征8例10个新突变（参见，例如，120131.0004 - 120131.0006）。此外，他们在胶原结构域中发现了甘氨酸到丙氨酸的替代，在所有杂合子携带者中，在所有对照个体中有11.5％的纯合子是沉默的，而在1个对照个体中，该甘氨酸替代是纯合的。以前没有发现与纯合子个体中任何明显表型无关的甘氨酸替代。

Badenas等人在4个无关家庭的良性家族性血尿中受影响的成员中。等人（2002）在COL4A4基因中鉴定了4个不同的杂合突变（参见，例如120131.0007和120131.0008）。

Alport综合征双基因遗传的证据

Mencarelli等人 使用大规模并行测序（2015年）确定了11名Alport综合征患者，这些患者在3种胶原IV基因中的2种中具有致病性突变。7例患者突变的组合在COL4A3（120070）和COL4A4，而4例有与突变相关联COL4A5 COL4A4 1或2个突变（303630）。在任何情况下都不会同时出现COL4A3和COL4A5突变。总共发现了23个独特的突变，包括COL4A3中的7个，COL4A4中的12个和COL4A5中的4个。尽管大多数错义突变（13个中的11个）影响了三螺旋胶原结构域，但该突变涉及胶原分子的所有结构域，并且11个错义突变取代了该结构域中的关键甘氨酸残基。先前已经报道了十三种突变，其中十种是新颖的。

待确认的协会

有关COL4A4基因变异与圆锥角膜之间可能存在的关联的讨论，请参见KTCN1（148300）。

▼ 动物模型
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犬X连锁遗传性肾炎是人X连锁遗传性肾炎（Alport综合征）的动物模型（301050），其特征在于IV型胶原的α-5链（303630）中存在过早的终止密码子。索纳等（1996）检查了肾脏中IV型犬胶原蛋白基因的表达。他们从正常犬肾小球中分离出IV型胶原的非胶原结构域中的α-3，α-4和α-5链，但在受影响的犬肾小球中未检测到。除了COL4A5基因表达水平显着降低（约为正常水平的10％）外，COL4A3和COL4A4基因的表达也分别降至14％至23％和11％至17％。这些发现提示索纳等人（1996） 协调这3种基底膜蛋白表达的机制。

有关人类Alport综合征的小鼠模型的描述，请参见120070。

▼ 等位基因变异体（8个示例）：
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.0001 ALPORT SYNDROME 2，常态接收
COL4A4，GLY1201SER
Mochizuki等人在常染色体隐性隐性Alport综合征（ATS2; 203780）的2个阿尔及利亚姐妹中（BE家庭）（1994）在COL4A4基因的一部分中，它代表α-4（IV）胶原结构域的3-prime三分之一的片段中的G到A过渡的纯合性。突变导致丝氨酸残基被甘氨酸残基取代，甘氨酸残基是Gly-XY胶原重复序列的一部分。作者认为变异的病原体有几个原因。无症状的近亲父母和未受影响的兄弟是该变体的杂合子。在同一北非人口的32个无亲缘关系的人中未观察到突变等位基因。在成骨不全症的COL1A1和COL1A2基因编码的原纤维胶原中观察到了类似的甘氨酸到丝氨酸取代。此外，在患有X连锁Alport综合征的患者中，在α-5（IV）链中观察到丝氨酸为甘氨酸取代（301050）。作者指出，COL4A4和COL4A5基因中的甘氨酸到丝氨酸突变都是隐性的，而原纤维胶原蛋白中的类似突变占主导。在阿尔及利亚家庭中，姐姐在14岁时发展为终末期肾脏疾病，但未发现耳聋或眼部异常。另一个姐姐在11岁时被发现患有肾病综合征，但肾功能未见下降。同样，没有发现耳聋或眼部异常。

Lemmink等人综述了IV型胶原基因的突变（1997）指出，此突变是在核苷酸3809的一个G到A转换，导致gly1201-到ser（G1201S）氨基酸替换。

.0002 ALPORT SYNDROME 2，常态接收
COL4A4，SER1238TER
Mochizuki等人在一名常染色体隐性遗传性Alport综合征（ATS2; 203780）的意大利女孩（GA家庭）中（1994）观察到在α-4（IV）的胶原结构域中A被C纯合。该突变用终止密码子取代了丝氨酸密码子，导致链过早终止，并使链缩短了453个氨基酸。父母不为近亲，但姓氏相同，起源于意大利的同一村庄。先证者的两个姐妹死于8岁和12，显然是Alport综合征。

Lemmink等人综述了IV型胶原基因的突变（1997）指出，此纯合突变是核苷酸3921处的C-to-A转换，导致了ser1238-to-ter（S1238X）无意义突变。肾衰竭发生在18岁。

.0003血红细胞，贝宁家族
COL4A4，GLY897GLU
良性家族性血尿（BFH; 141200）的特征是常染色体显性遗传，肾小球基底膜（GBM）变薄和肾功能正常。它在患有持续性镜下血尿的患者中很常见，但在临床上不能与Alport综合征的初始阶段（见203780）进行临床区分，Alport综合征是一种严重的GBM疾病，发展为肾功能衰竭。Lemmink等（1996）证明了BFH在2q35-q37处与COL4A3和COL4A4基因连锁，并进一步证明了COL4A4的897位密码子中的GGG-GAG过渡，导致谷氨酸残基被甘氨酸取代。该家族中的G-to-A突变为限制酶AluI引入了一个新位点，通过该位点筛选了该家族的成员。3代中所有受影响的家庭成员都是杂合的。该索引患者是第三代成员，在5岁时出现血尿。家族史为肾衰竭和耳聋阴性。肾活检标本的电子显微镜检查显示出Alport综合征典型的GBM畸形区域和较薄的区域。微观血尿存在于许多亲戚中，包括75岁的祖父，其血清肌酐浓度正常。索引病例的母亲与她的许多亲戚一样也有镜下血尿，这使家庭变得复杂。她没有携带gly897-to-glu突变，也没有发现其他突变。该患者在报告时为16，已发展为蛋白尿症，并且可能已从父母双方遗传了COL4A4基因突变。Lemmink等（1996年）推测，这可能是GBM组织学改变的原因，提示Alport综合征。在常染色体隐性Alport综合征中已鉴定出COL4A3和COL4A4的纯合突变。

.0004 ALPORT SYNDROME 2，常态接收
COL4A4，ARG1377TER
在一个患有常染色体隐性遗传性Alport综合征（ALS2; 203780）的家庭中，Boye等人（1998）发现受影响的个体是复合杂合子，在COL4A4基因中有2个突变：外显子44第4337位核苷酸的C到T转变，导致arg1377到ter（R1377X）无意义突变；核苷酸5131处的C到A转换，导致cys1641到ter（C1641X; 120131.0005）的无义突变。

.0005 ALPORT SYNDROME 2，常态接收
CYS1641TER，COL4A4
为了讨论COL4A4基因中的513C-A颠换导致cys164-to-Cer（C164X）取代，该现象在常染色体隐性Alport综合征（ATS2; 203780）的受影响家庭中以复合杂合状态存在博耶等（1998），请参阅120131.0004。

.0006 ALPORT SYNDROME 2，常态接收
COL4A4，PRO1572LEU
博耶等（1998）发现在常染色体隐性隐性Alport综合征（ATS2; 203780）的患者中，COL4A4基因的一个等位基因在第47外显子的第4923位核苷酸处发生了由C到T的转变，从而导致pro1572-to-leu（ P1572L）取代。在48个对照个体中未发现任何变化。

.0007血红素，贝宁家族
COL4A4、1-BP INS，3222A
在患有良性家族性血尿（BFH; 141200）的家庭的受影响成员中，Badenas等人（2002年）确定了COL4A4基因第35外显子的1 bp杂合插入（3222insA），预计会导致移码和过早终止。

.0008血红素，贝宁家族
COL4A4，GLY960ARG
在患有良性家族性血尿（BFH; 141200）的家庭的受影响成员中，Badenas等人（2002）发现了COL4A4基因的外显子32的一个杂合突变，导致gly960对arg（G960R）替换。在200条对照染色体中未发现该突变。