大脑皮层下梗塞和白质脑病1

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白脑病（CADASIL）是一种偏头痛，中风和白质损害所表现出的大脑小动脉血管的进行性疾病，某些患者因此而导致认知障碍（Kalimo等人的综述， 1999）。

有证据表明常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和1型白质脑病（CADASIL1）是由19p13染色体上的NOTCH3基因（600276）的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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史蒂文斯等（1977）报道了一个英国家庭，其发作的脑缺血性中风发作时间在39至57岁之间，导致进行性神经功能障碍和最终的痴呆。受影响的个体没有高血压，糖尿病或胆固醇升高，但神经病理学检查显示脑血管异常；作者认为这是“血管性脑病”的一种形式。低等（2007年）提供了史蒂文斯等人报道的家庭的后续行动（1977），包括通过鉴定NOTCH3基因中的致病性突变来确认CADASIL诊断（参见分子遗传学）。

Mas等人来自法国北部的一个家庭（1992年）描述了一种遗传性疾病，其特征是从成年中期开始反复发作局灶性脑功能障碍，并导致一些严重的运动障碍，并伴有假性球性麻痹和皮层下型痴呆。在临床上受影响的个体以及该家庭的一些无症状成员中，发现了白质脑病的神经影像学证据和界限清楚的病灶，并伴有较小的深层梗塞。尽管在家庭中有一次表兄弟结婚的事，Mas等人（1992）认为系谱模式表明常染色体显性遗传。连续4代的成员被认为受到了影响。男性与男性之间唯一的遗传途径是一位可能受到影响的已故父亲和一名受到神经影像学证据影响的无症状儿子。虽然马斯等（1992）认为他们的家庭代表一个独特的混乱，所有这些报告很可能都涉及相同的状况。另请参见Tournier-Lasserve等报道的大家族（1991）研究的45位受试者中，有9位受到临床影响，其他8位尽管在临床上无症状，但有MRI表现为白质脑病。

鲍德里蒙特等（1993年）报道了Tournier-Lasserve等人报道的1个受影响家庭的病理发现（1991）。先前健康的女性第一次经历巨大的癫痫发作时已经40岁。十二年后，她又经历了两次其他严重的癫痫发作，此后又发作中风以及精神病（抑郁，躁狂发作和痴呆）。在57岁的中风后，她变得四肢瘫痪并伴有严重的假性球麻痹，并于2年后死亡。病理检查显示最近发生了囊状眼球血肿，多个小的深部梗死，弥散性髓磷脂丢失和半球白质苍白，以及贯穿白质的小动脉广泛的血管病变。动脉壁显着增厚，在培养基中有广泛的非淀粉样嗜酸细胞沉积物，并且内部弹性片层重复。鲍德里蒙特等（1993）结论是这种疾病的潜在病变位于小动脉。它既不同于动脉硬化症，也不同于淀粉样蛋白性血管病，但与某些遗传性多发性梗塞性痴呆病例中所描述的相似。

Chabriat等（1995）使用MRI和遗传连锁分析研究了来自7个家庭的148位受试者。他们得出的结论是，有45位家庭成员（23位男性和22位女性）受到了临床影响。其主要特征是复发性皮质下缺血事件（占84％），进行性或逐步皮质下痴呆伴假性球麻痹（占31％），偏头痛伴先兆（占22％）以及伴有严重抑郁发作的情绪障碍（占20％）。所有有症状的受试者在MRI上均表现出明显的信号异常，并在皮质下白质和基底神经节的T2加权像上出现高强度病变。在19名无症状受试者中也有相同的发现。症状发作的平均年龄为45岁（SD = 10.6），偏头痛发作先兆的发作较早，平均年龄为38.1（SD = 8.03），然后缺血事件的平均年龄为43.9岁（SD = 10.7）。平均死亡年龄为64.5（SD = 10.6）岁。根据MRI数据，该疾病的外显率在30至40岁之间完全显现。遗传分析显示，所有7个家族均与19号染色体有很强的连锁性，表明遗传同质。

Hutchinson等（1995年）使用MRI研究了一个爱尔兰家庭的15名成员，其中10名有CADASIL证据。该家庭的五名成员患有偏瘫偏头痛。他们提出偏瘫偏头痛（141500）可能是CADASIL的等位基因疾病。但是，在该谱系中有一位36岁的女性，她没有MRI标准的CADASIL且单倍型中没有受CADASIL影响的等位基因。作者认为，由于机制不相关，这个异常个体要么是双重重组的，要么是她的偏瘫偏头痛是表型。

Verin等（1995年）研究了4个有CADASIL谱系的有症状个体的临床特征。Verin等（1995年）认为，这种谱系与以前发表的那些谱系有别，其原因是偏头痛在具有早期神经系统表现的精神病性情绪障碍中频发。他们建议可以分三个阶段查看表型的自然历史。第一阶段（20至40岁）的特征是频繁发生偏头痛样发作，以及明确描述的白质病变；第二阶段（40至60岁）表现为中风样发作，情感障碍和基底节白质腔的合并病变；第三阶段的特征是皮质下痴呆和假性球麻痹。

Glusker等（1998）介绍了一个常染色体显性遗传，非高血压，进行性脑动脉病和白质脑病的家庭的临床，影像学和神经病理学数据。临床表现的特征是进行性痴呆，步态异常以及某些帕金森样症状。7名家庭成员中出现了MRI异常，包括白质T2高信号和出现囊性T1低信号。基底神经节也显示出囊性异常。2例神经病理学检查发现大量腔隙性梗塞样病变，广泛的脱髓鞘和小动脉壁透明性透明质化，并伴有溶质和介质中的颗粒沉积。受影响的成员发生了4代。索引患者在52岁时被转诊，以评估可疑的多发性硬化症。他患有右侧偏瘫，左侧中枢面部无力，弥漫性运动迟缓，反冲，躯干性共济失调和痴呆。该指数病例的母亲在71岁时被转介。她在所有四个肢体都有轻度运动迟缓和弥漫性反射亢进。这个家庭来自中美洲。

Dichgans等（1998年）描述了29个德国和奥地利家庭中102例经活检证实的CADASIL病例的表型谱。最一致的发现是缺血性发作，通常是典型的短暂性缺血性发作或腔隙性中风，但偶尔会在几天内出现隐匿性缺陷。认知障碍者占59％，偏头痛占38％，癫痫症占10％。男性平均死亡年龄为53.2 +/- 10.9，女性为59.3 +/- 8.8岁。

Rufa等（2004年）描述了一名CADASIL患者，该患者的第一个症状是27岁时的急性单侧视力丧失。该患者被诊断为患有非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION; 258660），原因是由于局部血管损伤导致的视神经梗塞。电生理研究显示，患眼的视觉诱发电位（VEP）和视网膜电图（ERG）异常。他受影响的儿子的眼部受累程度较轻。Rufa等（2004年）指出，CADASIL中眼部急性受累并不常见。

经遗传学分析证实的5例CADASIL患者中，Rufa等人（2004）发现与对照组相比，视神经乳头，颞下，颞上血流量和体积减少。5例患者在检查时均无视觉症状，但均显示异常的视网膜电图，3例显示视网膜小动脉血管变窄。

Golomb等（2004年）报道了一个14岁的女孩，有3年的严重头痛病史，3次右偏瘫（11，12岁和14岁），伴有残留症状，持续性高血压，抑郁症和NOTCH3基因。她没有相关的家族史。尽管一些颅脑MRI研究正常，但Golomb等人（2004）建议患者有异常早起的CADASIL。

Roine等（2005年）发现，由R133C NOTCH3突变引起的25名芬兰CADASIL母亲中有12名（48％）（600276.0008）在43例怀孕中有17例发生了神经系统症状。最常见的症状是偏瘫（65％），偏瘫（36％），失语症（65％）和视力障碍（47％）。在82％的复杂妊娠患者中，症状是CADASIL的最初表现，并且在产褥期和30岁以上的患者中最常见。Roine等（2005）得出结论，CADASIL可能是复杂妊娠的危险因素，并且在神经系统复杂妊娠的鉴别诊断中应考虑使用CADASIL。

彼得斯等（2005）使用一系列评估对65个NOTCH3突变携带者和30个匹配的比较对象进行了横断面研究，包括整体认知等级，血管性痴呆评估量表的认知部分以及执行功能和注意力的特定测试。处理速度和错误监视的度量。CADASIL受试者的计时措施以及错误监控措施均明显受损。观察到口语流利性和概念实践的明显缺陷，而回忆，定向和接受性语言技能则得到了很大程度的保留。彼得斯等（2005）指出，这种认知障碍的概况是在早期出现的。

Saiki等（2006年）报道了一个日本家庭，其中6个成员患有由NOTCH3基因的杂合突变引起的CADASIL（600276.0009）。所有受影响的个体都有缺血性发作史，并有痴呆，偏瘫，尿失禁，构音障碍/吞咽困难，偏头痛和情绪障碍等多种特征。MRI研究显示腔隙性梗塞和皮质下白质改变。没有受影响的个体累及前颞叶。所有受影响的个体还具有在14至30岁之间发展的静脉曲张。来自3个个体的静脉曲张活检显示明显的内膜肥大，平滑肌层局部变薄和浸润的纤维组织。静脉平滑肌细胞呈不规则形状，并含有粒状嗜渗透性物质。Saiki等（2006年）指出，CADASIL之前未曾报道过静脉曲张。

Kim等对来自9个无关家庭的27名韩国CADASIL患者进行了一项研究（2006）发现临床特征与其他人群相似，除了偏头痛的发现相对少见，偏头痛的发生率仅为8.3％。

崔等（2006年）发现，在20例经遗传学确诊的CADASIL患者中，有5例（25％）患有颅内出血（ICH），而ICH是2例患者的最初神经系统表现。除2例出现ICH的患者外，所有患者均以高血压为危险因素，均已服用抗血小板药。然而，这些因素与没有ICH的CADASIL患者没有显着差异。脑MRI结果显示ICH的发展与脑微出血的数量之间存在显着相关性。

Pantoni等（2010年）对81名怀疑患有CADASIL的患者进行了回顾性分析，并比较了其临床特征，包括16名（20％）患有NOTCH3突变的患者和65名没有NOTCH3突变的患者。经遗传学确认的CADASIL的患者偏头痛发生率较高（73％vs 39％），亲属中60岁前中风的发生率较高（71％vs 32％），严重的白质脑病（94％vs 62％），白质改变与无突变者相比，前颞叶（93％vs 45％），外囊受累（100％vs 50％）和腔隙性梗塞的存在（100％vs 65％）。但是，两组之间的血管危险因素发生频率相似，并且两组均无特有的特征。

Chitnis和Hollmann（2012）报道了一名26岁的葡萄牙裔男子，他携带了一个从其患病母亲那里遗传的杂合的NOTCH3突变。在鉴定突变之前，他的临床表现与Balo同心性硬化症相似，这是一种罕见的疾病，与多发性硬化症等脱髓鞘疾病有关（126200）。他有亚急性发作的右侧偏瘫和功能异常，右侧伸肌足底反应和失语症。脑MRI显示在T2成像中，在中心半卵状体和日冕辐射中有多个双侧同心环状结构。脑脊液分析显示白细胞和红细胞缺乏寡克隆带。血浆置换术带来了显着改善。一年后，他的神经系统检查基本正常。Chitnis和Hollmann（2012）有人对NOTCH3突变在该患者的表现中的作用提出了疑问，这可能阐明了CADASIL和Balo同心性硬化症的发病机理。假设包括这样的想法，即Balo可能是由低氧组织损伤的易感突变引起的，CADASIL可以Balo的形式出现，而诸如NOTCH3突变等血管危险因素可能会影响原发性脱髓鞘疾病的表现。值得注意的是，患者对血浆置换反应良好，提示脱髓鞘疾病。

放射学发现

Skehan等（1995年）研究了一个大爱尔兰常染色体显性家族中10个人的MRI表现，发现了2种主要类型的异常。最引人注目的是在整个白质（尤其是颞叶的前部和枕叶的脑室周围部分）上存在的T2和质子密度加权图像上出现的高信号变化的大汇合斑块。此外，他们检测到不仅在脑室周围白质中而且在脑干，基底神经节，丘脑，外囊和胼胝体中都存在小的线性和点状腔。

Lesnik Oberstein等人在6个年龄在35岁以下的携带NOTCH3基因突变的个体中（2003年）发现与对照组相比，大脑MRI上的白质高信号增加。病变在前颞叶，额叶和脑室周围盖上表现出特征性模式。尽管这6个突变携带者没有身体或认知障碍，但先兆偏头痛比对照组更为常见。

Van den Boom等（2003年）报道了40位年龄在21至59岁之间的CADASIL患者的MRI检查结果。所有5名30岁以下的患者在临床上均无症状。所有患者，包括无症状的患者，在T2加权MRI上均显示出高强度病变。在20至30岁的患者中，通常在额叶和额颞叶上发现幕上高强度病变。约20％的年轻患者也出现了皮下腔隙性病变。30岁后，患者在下颌结构，基底神经节，丘脑以及脑室周围区域出现高强度病变和腔隙性梗塞。除了其他病变的进展外，超过40年的患者还出现了微出血，通常小于5毫米。在老年患者的脑干中发现了腔隙性梗塞。

Peters等人在2年多的时间里对76名CADASIL患者进行了连续脑成像（2006）确定脑萎缩是疾病过程的重要方面，并建立了与残疾和全球认知能力的显着相关性。脑体积损失的平均年化率为0.56％，是健康年龄匹配受试者的2倍。年龄，男性性别和收缩压升高是降低大脑容量的主要危险因素。

通过对147例CADASIL患者进行脑部MRI检查，Viswanathan等人（2007年）观察到T1加权的低位腔隙性病变与整体认知功能障碍之间的相关性。相比之下，代表皮层下白质病变的T2加权高强度病变和脑微出血对认知功能没有孤立的影响。残疾与年龄，腔隙病变的量，脑微出血和收缩压有关，而与白质过高无关。这些发现暗示腔隙性病变对CADASIL患者具有重要的临床影响。

▼ 测绘
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通过分析两个不相关的法国家庭的遗传联系，包括Mas等报道的一个家庭（1992），Tournier-Lasserve等（1993年）将疾病所在地（CASIL）定位到19q12。圣克莱尔等（1995年）在一个苏格兰谱系中的连锁研究中使用了跨越19q12区域的多态性DNA标记，该谱系具有神经病理学证实的遗传性多梗塞性痴呆；联系被排除在外。Ragno等（1995）报道了一个意大利血统，其中至少16名受试者有小血管白质脑病的有症状或无症状MRI证据。用theta = 0.05的D19S226标记进行的连锁分析得出最大lod得分为3.660。对该家族的1名患者的神经病理学检查证实其穿孔动脉广泛存在血管病变，其特征在于嗜酸性-嗜血性材料沉积，未用抗病毒蛋白，β淀粉样蛋白（104760），胱抑素C（604312），运甲状腺素蛋白（176300）的抗体染色，或HSP70（140550）。

Ducros等人在最初的两个法国大家庭中证明了CADASIL与19号染色体上12 cM间隔的连锁（1996年）增加了13个科，包括总共199个可能提供信息的基因组，并利用在较早研究中鉴定的侧翼标记D19S221和D19S215之间的8个多态性标记进行了基因分型。所有家族均与19号染色体相关。使用标记D19S841获得最高的组合lod分数（theta = 0.01时，lod最大值为37.24）。这将映射范围缩小到19p13.1上的2-cM间隔。数据强烈支持这种情况的遗传同质性，并确定了其临床和神经影像学诊断标准的价值。Sabbadini等人也发现了与19p连锁的有力证据（1995）在意大利CADASIL血统书中。Ducros等（1996年）表明，圣克莱尔等人的负面结果（1995年）不能被视为遗传异质性的证据，因为没有对许多家庭成员基于MRI建立谱系成员的评分来建立链接分析，这导致了错误分类的高风险，因此产生了错误的重组体。Ducros等（1996）指出，阵发性小脑共济失调（108500）和家族性偏瘫偏头痛（141500）对应到同一区域，19p13。

Dichgans等（1996年）确定了一个受临床影响的家庭成员的交叉，这有助于将CADASIL基因座的定位细化为D19S226和D19S222括起来的8-cM区间。从涉及家族性偏瘫偏头痛的基因的先前位置可以得出结论，这些疾病可能不是等位基因。

▼ 分子遗传学
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Joutel等（1996年）表征了人类NOTCH3基因，他们将其定位到CADASIL关键区域。此外，他们确定了CADASIL患者中NOTCH3基因的突变（例如600276.0001），该突变导致了NOTCH3的严重破坏，表明该基因的突变是导致该疾病的原因。

Filley等（1999年）报道了一个62岁的男人，他在性格改变，精神病，情绪障碍和痴呆症方面有缓慢的进行性25年病史。他表现出最小的运动障碍，以及持续注意力不足，信息处理减慢，完整识别的学习受损，轻度的视觉空间不足和额叶功能障碍。大脑的MRI显示广泛的白质脑病。右额脑活检显示白质不清。粒状材料嗜锇邻接于皮肤活组织检查和arg169到半胱氨酸突变（的电子显微血管平滑肌细胞600276.0002在NOTCH3基因的EGF结构域）（600276）建立了CADASIL的诊断。作者得出的结论是，CADASIL中发生的痴呆症与其他白质疾病中可能发生的痴呆症非常相似。

Arboleda-Velasquez等（2002年）报道了哥伦比亚人CADASIL，其特征是早发性中风（中位年龄为31岁），偏头痛伴先兆和融合性MRI高强度。他们在NOTCH3基因的外显子8中鉴定出杂合的1441T-C过渡，导致cys455-to-arg（C455R; 600276.0006）取代。该突变消除了EGF样重复序列11中的第四个半胱氨酸残基，并可能影响NOTCH3受体与其配体的相互作用。尽管中风发病较早，但所有患者在发病后20年以上均具有相对良好的认知和功能状态。

在一个患有CADASIL的英国家庭的受影响成员中（Stevens等，1977），Low等（2007）在NOTCH3基因中鉴定了杂合错义突变（R141C；600276.0018）。受影响个体的脑微血管显示NOTCH3 N端片段大量积聚。

▼ 基因型/表型的相关性
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Scheid等（2008年）报道了一个德国家庭，其中3个人的CADASIL变异相对较轻。索引患者四十多岁时发作性头痛，眩晕，感觉异常，虚弱和认知能力下降。她还患有感觉神经性听力减退和动脉高血压。脑MRI显示广泛的白质病变。两名受影响的亲戚分别为71岁和63，具有非常轻度的神经系统症状，包括眼球震颤和听力下降，与白质病变的严重程度相关。另一位无关的患者在其七十岁时患有明显的临床疾病。所有患者的NOTCH3基因均具有相同的半胱氨酸保留突变（A1020P；600276.0010），作者推测可能导致较晚症状发作和MRI改变发作的表型较轻。Scheid等（2008年）还建议感觉神经性听力损失可能是该疾病的另一种表现。

通过对2个无关家庭的临床和遗传研究，Rutten等人（2013年）提供的证据表明功能丧失的NOTCH3突变不会引起CADASIL。在第一个家庭中，发现一名55岁的男子患有多发性神经病，偏头痛和先兆，并在50至52岁之间出现缺血性中风，其NOTCH3基因（R103X）带有杂合的截短变异体。脑MRI显示旧的大血管梗塞，但与CADASIL一致的白质无变化。皮肤活检未发现NOTCH3染色，但血管壁结构正常，无该病特征的电子显微镜下沉积物。患者的50岁弟弟也携带了NOTCH3变异体，但脑部MRI正常无症状。家族史为中风和痴呆阴性。在第二个家庭 一位具有CADASIL的经典MRI表现的患者为NOTCH3基因中的tyr710-cys（Y710C）突变和基因内移码缺失的复合杂合子。Y710C突变来自他可能受影响的母亲，该母亲在40岁时手臂暂时性功能缺陷，没有可用的脑部影像学检查，而缺失则来自他未受影响的父亲，他的皮肤活检对CADASIL阴性。大多数与CADASIL相关的NOTCH3突变会改变保守的半胱氨酸残基，并被认为会引起毒性新态作用。删除来自他未受影响的父亲，父亲的皮肤活检对CADASIL阴性。大多数与CADASIL相关的NOTCH3突变会改变保守的半胱氨酸残基，并据推测会引起毒性新态作用。删除来自他未受影响的父亲，父亲的皮肤活检对CADASIL阴性。大多数与CADASIL相关的NOTCH3突变会改变保守的半胱氨酸残基，并据推测会引起毒性新态作用。Rutten等（2013年）得出结论，亚型NOTCH3突变不会引起CADASIL，这对诊断解释具有重要意义。

▼ 人口遗传学
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Mykkanen等（2004）对来自18个芬兰CADASIL家族的60例患者进行了单倍型分析，这些患者的NOTCH3基因存在arg133-cys突变（R133C；600276.0008）。作者使用10个微卫星标记，在所有18个谱系中发现了与该突变相关的相似单倍型，表明所有R133C家族都有一个共同的祖先。创始人突变的年龄分析将突变引入到1600年代末或1700年代初。

▼ 诊断
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Schroder等（1995年）证明了来自连续3代有4个受影响成员的家庭的腓肠神经活检的病理学发现。光学显微镜异常非常轻微。然而，通过电子显微镜，他们能够证明特征性的电子致密，细胞外颗粒沉积物与平滑肌细胞紧密相关，而与周细胞和内皮细胞紧密相关。他们在细胞外沉积物与平滑肌细胞表面膜之间紧密接触的部位发现了局灶性胞吞小泡，提示异常物质的胞吐作用。作者指出，这是首次证明可以通过腓肠神经活检证实CADASIL的诊断。

Joutel等（2001年）确定用对NOTCH3特异性的单克隆抗体对皮肤活检样本进行免疫染色是否可以构成可靠且易于诊断的测试的基础。他们在两组疑似患有CADASIL的患者中比较了该方法的敏感性和特异性，对完全引起突变的NOTCH3外显子进行了扫描（在39例患者中进行回顾性分析），对有限的4个突变热点的外显子进行了扫描（前瞻性系列42例患者）。在回顾性系列中，接受检查的22例CADASIL患者中有21例（96％）皮肤活检阳性，而其他所有患者均为阴性。在前瞻性研究中，42例患者中有7例皮肤活检阳性，而有限的NOTCH3扫描仅发现4例突变。他们的免疫染色技术是基于小血管内NOTCH3的异常积累，

在英国的一项研究中，马库斯等人（2002年）在48个家族中的NOTCH3基因中发现了15个不同的点突变，其中73％位于外显子4中，8％位于第3外显子中，每个6％外显子5和6中有6％。光谱建议的方案是筛选第4外显子并进行突变筛选第3、5和6外显子。皮肤活检中存在粒状渗透性物质是诊断性的，但可能是阴性的。18例皮肤活检的敏感性为45％，特异性为100％。MRI上颞前极受累被认为是有用的诊断标记。

彼得斯等（2005年）在125例经活检证实的CADASIL患者中，有120例（96％）在NOTCH3基因中发现了54个不同的突变。在这些突变中，有58.3％位于外显子4，有85.8％位于外显子2至6。在5名（4％）患者中，未发现突变，表明假阴性结果。彼得斯等（2005年）建议，如果基因检测结果为阴性，则应通过皮肤活检对临床怀疑指数较高的病例进行调查。

Tikka等人对131名芬兰，瑞典和法国的CADASIL患者进行了回顾性研究（2009年）发现皮肤活检中存在粒状渗透性物质与NOTCH3基因中的致病性突变之间存在100％的一致性。研究结果表明，足够的皮肤活检必须包括深层真皮和皮下组织之间的边界区域，该区域含有小动脉血管，其中含有沉积物，是确定谁应该通过分子诊断进一步评估的经济有效的指南。26名无NOTCH3突变的对照组的皮肤活检中没有沉积物。

▼ 历史
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Sonninen和Savontaus（1987）报道了一个家族，其中16例患者患有白质闭塞性脑血管梗死相关的成年发作性多梗塞性痴呆，而且这种情况也普遍减少。该疾病的特征是具有神经精神症状的中风复发，感染相对较年轻的男女成年人，并以常染色体显性遗传方式遗传。这可能与Davous和Fallet-Bianco（1991）所说的家族性皮层下痴呆伴动员性白质脑病相同。