原发性开角青光眼1A

有证据表明一种名为GLC1A的原发性开角型青光眼（POAG）是由1q号染色体上的MYOC基因（601652）的杂合突变引起的。

CYP1B1基因（601771）中的杂合突变也可能是通过双基因遗传来影响表型的。

有关POAG的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见137760。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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斯托克斯（1940），艾伦（Allen）和阿克曼（Ackerman）（1942）等人报告了令人印象深刻的青少年青光眼血统书。在一个定居在弗吉尼亚州的苏格兰家庭中，考特尼和希尔（Courtney and Hill，1931年）描述了5代18例（男10例，女8例），其中第三代出现2例外显力衰竭。发病通常在第二个或第三个十年，病程迅速。

Crombie and Cullen（1964）在5个世代的11个成员中描述了青少年开角型青光眼（有关该亲属的MYOC基因中gln337-arg突变的描述，请参见601652.0009）。哈里斯（1965） 3代观察了16例。其中8例的发病年龄平均为26岁。1名患者在病情进展早期进行了角膜镜检查时，前房的角度是开放的。

Sheffield等人研究的亲属中存在的青光眼（1993）和Richards等（1994年）是开角型青光眼的一种罕见形式，通常在儿童期或成年早期就认识到，并且经常表现出很强的家族史。约翰逊等（1993）发现诊断时的平均年龄为18岁。受影响的家庭成员倾向于近视，但缺乏其他眼部或全身异常。首次检查时，受影响个体的眼内压通常超过50 mm Hg。角膜镜检查显示张开的角度，没有异常的色素沉着，虹膜突起或胚胎组织。外用药物最初可有效控制眼内压，但长期控制压力通常需要手术。

Wiggs等（1995）报道了5个家系的临床特征，其中原发性青光眼显示与1q21-q31相关。在这23名患者中，平均诊断年龄为18.5岁（5至30岁），平均初始眼压为38.5毫米汞柱（30至53毫米汞柱）。在87％的受影响个体中存在近视，而83％的青光眼需要手术治疗。在携带受影响的单倍型的一对单卵双胞胎中观察到表型表达的差异。在一对双胞胎中，严重青光眼的诊断是在19岁时进行的。由于这一诊断，他的双胞胎兄弟被检查并发现眼内压有所升高，但视神经退化和全视野最小。与2q-qq-qq的联系在另外2个患有青光眼的家庭中被排除在外。这些家庭之一是非裔美国人。在另一个家庭中，尽管眼内压只有中等程度的升高，但该病的早发与10岁之前严重的视神经退化有关。

Lotufo等（1989）发现在非洲裔美国人中，青少年发作性开角型青光眼更为常见。约翰逊等（1996）等人描述了以前未发表过的家族中与1q连锁的少年发作性原发性开角型青光眼的临床表型。该家庭包括22位5代以上的受影响个人，其中12人仍在世。活着的受影响个体的平均诊断年龄为26岁。在该家族中观察到近视与青光眼之间的关联，但是青光眼与虹膜突或其他结构异常无关。临床过程和对治疗的反应与其他患有该疾病的家庭相似。该表型的范围从轻度高眼压到失明，诊断年龄为6至62岁。但是，大多数受影响的人表现出特征性的表型，包括生命的前三十年发作，异常高的眼内压，

▼ 测绘
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在一个家庭中，有22人受到常染色体显性遗传形式的少年发作性开角型青光眼的影响（Johnson等，1993），Sheffield等（1993）使用短串联重复标记在连锁分析中映射基因到1q21-q31。最高的lod得分由D1S212提供；在θ＝ 0.0时，lod ＝ 6.5。他们指出，一个心钠素受体基因（108960）对应到1q21-q22。理查兹等（1994）扩展了在不同家庭中的连锁研究，确定了1q21-q31的分配。Wiggs等（1994年）通过研究3个家系，确认了对1q的分配。Meyer等（1994）确认与2个大型法国亲戚的1q21-q23有关联；最大lod = 7.60，D1S212在theta = 0.44。

在丹麦的5代显性青少年青光眼家族中，Graff等人（1995）确认与1q相关；与D1S210连锁时，最高2点lod得分为6.67。但是，在具有显性少年发作性青光眼和虹膜发育不全的9世代瑞典家庭中，多点连锁分析排除了与基因座D1S104和D1S218之间大约18 cM区域的连锁，表明该区域含有先前定位的青光眼基因。在瑞典家庭中未能显示出与1q连锁的诊断可能是“虹膜发育不全伴早期发作的青光眼，常染色体显性遗传”（见137600），在某些情况下已对应到4q染色体。

Morissette等（1995年）研究了一个巨大的多代法裔加拿大人家庭的142名成员，这些人患有常染色体显性遗传性原发性开角型青光眼。在40例患者中，确定了40岁后诊断为青少年开角型青光眼（JOAG）或慢性开角型青光眼（COAG）。在6名受试者中，发现了高血压，原发性开角型青光眼的可能先兆。JOAG / COAG与1q23-q25上的7个微卫星标记紧密相连。在所有受JOAG，COAG或高眼压症影响的人中都认识到相同的特征单倍型，由位点D1S196和D1S212之间的跨度为12 cM的14个标记组成，但未发生在未患病的配偶或正常家庭成员中超过35年年龄，除了3个强制性携带者。从这些观察，Morissette等（1995年）得出结论，GLC1A基因与成人青光眼和青少年青光眼有关。

Wiggs等（1996年）建议，虽然莫里塞特等人的发现（1995）也许表明GLC1A基因的可变表达可能导致对应到1q的青光眼形式的青光眼的更广泛的发病范围，这并不意味着GLC1A基因是成人发病的初发开放角的重要原因。青光眼（137760）。Wiggs等（1996）指出，成年发病的原发性开角型青光眼通常在50岁以后发作，并且很可能是作为一种复杂的性状遗传的，没有明显的隔离模式。这种罕见的少年形式，以常染色体显性遗传，具有很高的渗透性，几乎总是在40岁之前发展（1995） 研究了该家族的40名成员，这些成员显示出来自位于1q21-q31地区的微卫星标记的常见单倍型，发现36名在40岁之前患上了该病。其余4名首先被确诊为44、47、53和62.然而，由于青光眼的隐匿性，很难确定疾病的实际发作。

理查兹等（1996）似乎排除了GLC1A基因座的突变，这是一个大的受影响家庭在中年（42至57岁之间）发病的原发性开角型青光眼的原因。

Brezin等（1997）在8个法国患有开角型青光眼和高眼压的家庭中测试了与GLC1A基因座的连锁关系。诊断时的中位年龄为28.5岁。当基于包括开角型青光眼和高眼压的表型进行分析时，在4个家庭中发现了与GLC1A基因座的连锁，而在3个家庭中除外。当表型仅限于开角型青光眼时，与GLC1A基因座的连锁被排除在两个家族之外。Brezin等（1997）也证明，尽管有联系的家庭和没有联系的家庭之间的眼内压峰值没有差异，但与GLC1A有联系的家庭发生开角型青光眼和发生严重的青光眼性视神经病变的风险增加。Belmouden等（1997）为了在1q23-q25区域中将GLC1A间隔减少到最大3 cM，使用了重组单倍型。在此重叠群中的发现与其在1q24 G波段上的细胞遗传学位置相符。

▼ 分子遗传学
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斯通等（1997）使用序列标记位点（STS）的内容和单元格共享与青光眼的1q链接形式受影响的家庭之间的分析，以优先选择候选基因进行突变筛选。通过STS含量和放射杂交图谱将编码小梁网状蛋白肌球蛋白（MYOC; 601652）的基因定位到最窄的疾病区间。在13个青光眼先证者中，包括约翰逊等人最初描述的来自22个受影响成员的家族先证者（1993），其中Sheffield等（1993）证明与1q有联系，Stone等（1997）鉴定杂合在MYOC基因（1 3的不同突变601652.0001 - 601652.0003）。最初，Stone等人在MYOC基因中寻找突变（1997年）被应用于筛选4个不同的1q链接的青光眼家庭的受影响的成员和单元型数据牵连的4个较小的家庭的受影响的成员。在8个家族中的5个家族中检测到了改变氨基酸的突变。在证明有1q连锁的原始家族的所有22个受影响成员中均检测到430位密码子（601652.0001）中的酪氨酸至组氨酸突变（Sheffield等，1993）。在2个家庭中检测到357位密码子中的赖氨酸到缬氨酸突变（601652.0002），包括1个先前未报道的成年开角型青光眼家庭，其中有15个患病成员。无意义的突变（从gln361到ter；601652.0003），预计将导致基因产物的136个氨基酸的截断，在2个科中检测到。然后通过筛选4个不同的人群来估计这些突变的发生率：具有该病家族史的青光眼患者；在单个诊所中发现未选择的原发性开角型青光眼先证者；总人口（大约为患有遗传性视网膜疾病的患者和以前参与过连锁研究的家庭配偶）；以及40岁以上，眼压正常且无青光眼的个人或家族史的志愿者。这些实验揭示了另外8个携带gln361-to-ter突变的个体和1个另外携带tyr430-his突变的个体。总体，斯通等（1997）推测MYOC基因产物可能通过阻塞房水流出而引起眼内压升高。它在小梁网和睫状体（涉及眼内压调节的眼睛结构）中的表达与此假说相符。在这项研究中观察到的序列变化的普遍性，再加上一般人群中的青光眼的普遍性，向作者表明，GLC1A的突变在美国将近100,000个个体中引起了青光眼。这将使GLC1A成为最常见的分子可识别形式失明。相比之下，在美国，只有2000人会携带视紫红质基因突变（180380），这是分子识别性色素性视网膜炎的最常见形式。

Alward等（1998年）筛选了716例原发性开角型青光眼患者和596例对照受试者的GLC1A基因序列变化。他们确定了16种符合可能的致病突变标准的序列变异，因为它们改变了预测的氨基酸序列，并在一名或多名青光眼患者以及不到1％的对照受试者中发现。在33名患者中发现了这16个突变（4.6％）。在1个以上的受试者中发现了6个突变（总计99个）。与这6个突变相关的临床特征包括诊断时的年龄为8至77，最大记录眼压为12至77 mm Hg。这项调查显示，疾病的范围从少年青光眼到典型的迟发性原发性开角型青光眼。Quigley（1996）评论说，青光眼是仅次于白内障的世界第二大致盲原因，影响了大约7,000万人，据估计其中约有一半患有开角型青光眼。几乎有许多人患有闭角型青光眼，这种疾病在亚洲人中尤为普遍。在美国有欧洲和非洲血统的人中，开角型青光眼估计影响了250万人，其中一半不知道自己的病情。40岁以上的人群中有2％存在该疾病，患病率随年龄增长而增加。黑人的风险是白人的4倍。Quigley（1998）认为过早提出开角型青光眼的遗传位点筛查将是广泛使用的。

Yoon等（1999年）描述了一个韩国案例，表明青少年发作的POAG具有明显的常染色体隐性遗传（601652.0011）。

Wiggs和Vollrath（2001）对一名患者进行了检查，发现该患者的1号染色体母本拷贝被复杂删除，其中包括整个TIGR / MYOC基因。患者及其家人均未显示青光眼的迹象。作者得出结论，即使TIGR / MYOC基因的错义和无义突变与青少年和成人发作的原发性开角型青光眼有关，TIGR / MYOC蛋白的单倍功能不足也不是与TIGR / MYOC突变相关的早发性青光眼的原因。 。

Craig等（2001年）研究了澳大利亚最常见肌球蛋白突变（gln368至ter； Q368X；601652.0003）的家庭中原发性开角型青光眼的表型和年龄相关性。他们发现，与非突变型青光眼病例相比，Q368X突变与原发性开角型青光眼有关，其发病年轻，眼压峰值峰值更高。此外，Q368X突变型青光眼患者更可能接受了青光眼引流手术。他们没有在所研究的8个家系中观察到POAG的简单常染色体显性遗传模式。他们得出结论，其他因素也参与了Q368X家谱中POAG表型的表达。

在所有JOAG病例中，约有10％至20％是由MYOC基因突变引起的。Wiggs等（2004年）确定了25个具有典型JOAG的血统，证明了常染色体显性遗传。他们对每个家庭的先证者中的肌纤蛋白基因进行了测序，发现突变率为8％。

在100名印度无关青光眼患者中，有2名Sripriya等人（2004）确定了MYOC基因的杂合突变（601652.0014）。一名印度少年青光眼患者来自印度北部。JOAG的4个受影响家庭成员具有相同的突变。

Baird等（2005年）用CraAG 等人最初描述的POAG研究了英国塔斯马尼亚家族的6代大家族（2001年），其中24个受影响的个体中有9个在MYOC基因中有Q368X突变（601652.0003），而其余15例则没有。他们使用马尔科夫链的蒙特卡洛多血统身份鉴定和等位基因共享方法进行了多点估计，他们在3号染色体的短臂上鉴定了该家族的第二个疾病区域。该疾病的基因座最初被定位到D3S1298，随后被缩小到标记D3S1298和D3S1289之间的最小9-cM区域。乘性相对风险模型揭示了该区域与患病个体1号染色体上的Q368X突变正相关。Baird等（2005年）得出的结论是，染色体3p上存在常染色体显性青光眼基因座（GLC1L）。

Bhattacharjee等（2007年）筛选了315名印度POAG患者的MYOC基因突变，并在11名患者中鉴定出7个突变，这表明MYOC突变占该人群POAG病例的2.2％。

休伊特等（2007年）比较了66例MYOC突变范围杂合的患者和105例不患有MYOC突变的开角型青光眼患者的发现。患有MYOC突变的患者比没有MYOC突变的患者更早被诊断为青光眼（P小于0.001），并且最大记录眼内压较高（P小于0.001）。两组之间没有明显的结构或形态差异。没有MYOC突变的患者中发现椎间盘出血的频率更高（14/209对1/129），但在对多种假设检验进行校正后，这并不明显。

Wirtz等人在隔离POAG的美国家庭的受影响成员中发现了这一点（2007）在MYOC基因中鉴定了asp380-to-his（D380H; 601652.0017）突变。在这个家庭中出现的这种疾病具有非常高的眼压，需要通过小梁切除术来控制压力。诊断时的年龄为30至45岁。Wirtz等（2007）引用了在asp380上对ala，asn和gly进行3个其他取代的报告，所有这些都导致了类似的POAG表现，介于以pro370-leu 为主的个体中观察到的更严重的临床表现之间（601652.0004）或lys423-to-glu（601652.0010）变体，在gln368-to-ter（601652.0003）突变。

双基因遗传

文森特等（2002年）描述了一个加拿大家庭，将原发性成年和少年形式的开角型青光眼隔离，这与MYOC（601652.0013）和CYP1B1（601771.0012）基因的双基因突变有关。所有受影响的家庭成员均携带MYOC突变；那些同时携带CYP1B1突变的人患有青光眼，而那些仅携带MYOC突变的人则具有成人发作的形式。仅MYOC突变携带者的平均发病年龄为51，而MYOC和CYP1B1突变携带者的平均发病年龄仅为27岁。仅携带CYP1B1突变的个体未受到临床影响。因此，在这个家族中，CYP1B1似乎是MYOC的修饰剂。

评论

Kwon等（2009）综述了原发性开角型青光眼的临床特征以及眼内压升高和视神经损伤的机制，重点是MYOC基因的突变。

▼ 动物模型
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古尔德等（2004年）发现，过表达Myoc的水平与皮质类固醇诱导的小鼠相似，小鼠的眼内压或青光眼不会升高。他们假设原发性开角型青光眼患者的疾病发病机制可能取决于异常突变MYOC蛋白的表达。

Zillig等（2005）使用鸡β-B1-晶状蛋白启动子在转基因小鼠的晶状体中过表达人类野生型和Y437H（601652.0001）突变的肌球蛋白。他们发现越来越多的肌球蛋白在体内并不分泌，而是保留在粗糙的内质网中，导致细胞结构和功能的严重改变。表达突变的Y437H肌球蛋白的晶状体发展为核性白内障，完全失去透明性，并最终破裂。

Shepard等（2007）证明了人MYOC中的突变诱导了隐性过氧化物酶体靶向序列的暴露，该序列必须与PTS1R（PEX5；600414）相互作用以升高眼内压（IOP）。他们指出，在小鼠肌球蛋白上缺乏PTS1信号解释了为什么过表达小鼠野生型肌球蛋白的小鼠（Gould等，2004）和表达人Y437H肌球蛋白的小鼠直系同源基因的敲除小鼠（IOD）IOP不变（Gould等，2006））。相反，在小鼠眼中表达人MYOC青光眼突变确实会引起IOP升高。Shepard等（2007）指出，这是人类原发性开角型青光眼的第一个基于疾病基因的动物模型。