开角型青光眼1

Quigley（1993）回顾了成年发作的原发性开角型青光眼，其合并了视盘（视神经头）的特殊异常外观和缓慢的视觉敏感度丧失。许多青光眼患者的眼压高于正常范围，尽管不能将其视为疾病定义的一部分，因为某些患者眼压正常。视盘的变化，无论是遗传性的还是获得性的，都会导致疾病的发展，从而导致神经纤维层萎缩加剧而导致视力下降。Quigley等（1994）指出POAG应该被审查为多因素疾病。

原发性开角型青光眼的遗传异质性

原发性开角型青光眼的其他形式包括：GLC1A（137750），由染色体1q24.3-q25.2上的MYOC基因（601652）突变引起；2cen-q13染色体上的GLC1B（606689）; 3q21 -q24染色体上的GLC1C（601682）; 染色体8q23的GLC1D（602429）; GLC1F（603383），由染色体7q36上的ASB10基因突变引起；GLC1G（609887），是由5q22号染色体上的WDR36基因（609669）突变引起的；2p16 -p15染色体上的GLC1H（611276）; 15q11-q13染色体上的GLC1I（609745）; 9q22 染色体上的GLC1J（608695）; GLC1K（608696）在20p12号染色体上；染色体3p22-p21上的GLC1L（参见137750）; 5q22号染色体上的GLC1M（610535）；15q22 -q24染色体上的GLC1N（611274）; GLC1O（613100），是由19q13.3染色体上的NTF4基因（162662）突变引起的；GLC1P（177700），由染色体12q24上大约300 kb的重复引起，最可能涉及TBK1基因（604834）。

由染色体9q34上的LMX1B基因（602575）突变引起的指甲-pat骨综合征（NPS; 161200）具有开角型青光眼，具有多效性。

其他形式的青光眼

有关先天性青光眼形式的遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅GLC3A（231300）。

有关正常张力性青光眼（NTG）或正常压力性青光眼（NPG）（POAG的一种）的讨论，请参见606657。

有关原发性闭角型青光眼的讨论，请参见618880。

Phenotype-Gene Relationships

这种形式的成年发作性原发性开角型青光眼（POAG），称为GLC1E，是由10p号染色体上的OPTN基因（602432）突变引起的。

▼ 临床特征
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Tanito等（2004年）描述了使用指趾化激光裂隙灯，其使用氦氖激光作为光源来检测青光眼后极视网膜厚度的减少。在早期和中度POAG中发现后极视网膜厚度减小。中央凹周围视网膜厚度的减少与视野丧失相关。

Xu等人在对北京眼研究中的4,319名受试者进行了分层研究后，将其分为几个近视亚组（2007年）发现，高度近视眼的近视屈光度超过-6屈光度与青光眼性视神经病变的患病率高有关。

▼ 生化特征
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Armaly（1966）使用地塞米松局部应用后得出结论，根据眼压的高低，中级和低级反应，受试者可分为3类。他将这3个表型解释为与2个等位基因系统的3个基因型相对应。

索伦等（1985）提出了原发性开角型青光眼皮质醇代谢改变的证据。发现了2种酶的变化：皮质醇δ-4-还原酶增加了100倍以上，3-氧化还原酶活性减少了4倍以上。前者活性的增加似乎是酶合成增加的结果。在正常的哺乳动物组织中，皮质醇被δ-4-还原酶代谢为二氢皮质醇，然后被3-氧化还原酶代谢为四氢皮质醇，而二氢皮质醇没有明显的积累。在POAG的情况下，在前小梁的角度在人小梁网（TM）中积累的中间体5-β-二氢皮质醇可增强糖皮质激素在提高兔眼内压中的作用。

杨等（2001）分析了T细胞亚群以及细胞因子IL2（147680）和可溶性IL2受体的水平（参见例如147730）。）在正常压力青光眼和原发性开角型青光眼患者的外周血中进行比较，并将其与年龄匹配的对照组的值进行比较。他们发现NPG患者CD8 + / HLA-DR +淋巴细胞的频率增加，而NPG和POAG患者CD3 + / CD8 +淋巴细胞的频率增加。CD5 +淋巴细胞仅在POAG患者中更高。NPG和POAG患者的可溶性IL2R的平均浓度高于对照组，尽管患者和对照组的IL2浓度相似。同样，在NPG和POAG患者中，T淋巴细胞对非特异性试剂植物血凝素的反应性也显着降低。作者得出结论，免疫系统可能在某些患者的青光眼性视神经病变的发生或发展中起重要作用。

尽管传统上POAG与高眼压（IOP）相关，但青光眼被认为是多因素疾病。费雷拉等（2004年）测量了24名POAG患者和24名对照的房水中总反应性抗氧化剂电位（TRAP）和抗氧化酶的活性。作者发现，在青光眼患者房水中，超氧化物歧化酶（SOD; 147450）活性，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX; 138320）活性和TRAP可能是有用的氧化应激标志物。

Gherghel等（2005年）发现，新诊断为POAG的患者循环谷胱甘肽水平较低，这表明抗氧化防御系统普遍受损。

在POAG患者的房水中，转化生长因子β-2（TGFB2; 190220）含量较高。研究表明，TGFB2影响培养的小梁网状细胞。Gottanka等（2004年）发现当注入培养的人前节段时，TGFB2减少了流出设施。此外，TGFB2以与观察到的流出设施减少相一致的方式影响了小梁网的细胞外基质（ECM）。尽管在这些灌注眼中与在POAG中相比，积累的纤维状物质分布有所不同，但差异可能是由于培养的前节段中的小梁网状细胞的生物力学环境与活眼相比有所不同。总的来说，该结果支持以下假说：房水中TGFB2水平升高在POAG中高眼压的发病机理中起作用。

Vranka等（2015）回顾了小梁网中ECM的发展和功能，以及青光眼中ECM和TGFB2基因的参与。

薛等（2007年）发现，来自青光眼供体的人小梁网显示出钙化标记物碱性磷酸酶（ALP）的活性水平明显高于其正常眼睛的对应物。都与青光眼相关的地塞米松（Dex）和TGFB2显着诱导2种小梁网原代细胞系中ALP活性的上调。通过siRNA 沉默钙化基质Gla（MGP; 154870）的抑制剂导致ALP活性增加了197％。薛等（2007年）结论认为，青光眼小梁网中钙化标记物ALP活性的增加可能表明该疾病发展过程中潜在的矿化过程。以活性MGP的存在为代表的钙化机制的抑制似乎在青光眼组织中受到损害。

Wordinger等（2007）研究了POAG中改变的骨形态发生蛋白信号传导对眼压的影响。他们发现，合成和分泌BMP4（即人眼小梁112262），以及表达的BMP受体亚型BMPR1（见601299）和BMPR2（600799）。TM细胞通过使SMAD信号蛋白磷酸化而对外源BMP4作出反应（参见601595）。用TGFB2处理的培养的人TM细胞显着增加了纤连蛋白（FN; 135600）水平，而BMP4阻止了这种FN诱导。BMP拮抗剂Gremlin（GREM1; 603054）的mRNA和蛋白水平显着升高）在青光眼TM细胞中。此外，人房水中还存在Gremlin。Gremlin阻止了BMP4对TGFB2诱导FN的负面影响。将重组Gremlin添加到离体灌注培养的人眼前节的培养基中会引起IOP升高的青光眼表型。Wordinger等（2007）得出结论，这些结果与以下假设相符：在POAG中，TM细胞Gremlin的高表达抑制了TGFB2的BMP4拮抗作用，并导致细胞外基质沉积增加和IOP升高。

Wang等（2006）评估内皮素B受体（EDNRB；131244）在人青光眼视神经中的表达以及EDNRB与星形胶质细胞之间的空间关系。与年龄相匹配的对照组相比，人青光眼性视神经中EDNRB阳性免疫反应的频率明显更高（9/16对1/10）。EDNRB与星形胶质细胞共定位，在青光眼中定量更高。Wang等（2006年）得出结论，患病的视神经中EDNRB免疫反应性增强及其与星形胶质细胞的相关性提示神经胶质内皮素系统可能参与了神经元变性的病理机制。

Polak等（2007）研究了12例POAG患者和年龄匹配的对照对眼内血流对系统性一氧化氮合酶（NOS;参见163731）抑制的反应。尽管系统性血压有相当的升高，但与对照组相比，POAG患者在视神经头和脉络膜中显示出异常的血流反应。Polak等（2007年）建议，NO系统可能是青光眼治疗干预的一个有吸引力的目标。

Bahler等（2008年）研究了2种前列腺素类似物拉那前列素游离酸和前列腺素E1（PGE1）对培养的人前节段流出设施的影响。他们研究了培养的前节段，以消除葡萄膜巩膜通路，并能够直接评估小梁流出。组织学变化表明前列腺素具有直接的小梁网状作用。

▼ 遗传
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在有或没有青光眼病例的家庭中进行的研究导致了Armaly等人的研究（1968）得出结论，眼压和流出设施是决定因素，而开角型青光眼也可能是因素。Schwartz等（1972）在对皮质类固醇对眼压的双重研究中发现低一致性，并得出结论说遗传是多因素的。

成人发作的原发性开角型青光眼通常在50岁以后发作，并且可能是作为复杂的性状遗传的，没有明显的隔离模式。

克莱因等（2004年）调查了原发性开角型青光眼的家庭聚集和遗传指标。眼压的遗传力估计值为0.36，视杯直径为0.55，视盘直径为0.57，而杯盘比为0.48。视盘参数的相关性与不同程度的相对对中的基因共享量兼容。作者得出结论，开角型青光眼的风险指标在家庭中高度相关，且模式与这些因素的遗传决定因素假说相符。

休伊特等（2007）在一个以双胞胎为基础的人群样本中进行了一个为期两阶段的研究，以确定可能与常见的致盲性疾病如青光眼的病因有关的可见性视神经头部结构的主要遗传成分。他们的结果表明，视盘和杯的形状和大小比血管特征更容易遗传，并且在定量时应优先考虑。

▼ 人口遗传学
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Coulehan等（1980年）发现，与性别和年龄相匹配的白人相比，参加青光眼筛查项目的黑人参与者的平均眼内压更高，病理性椎间盘改变更为频繁，并且发现了更多新的青光眼病例。在三年时间内，黑人占宾夕法尼亚州10个县慢性开角型青光眼住院治疗的23％，而不是预期的6.3％。在因开角型青光眼住院的人中，黑人比白人年轻。

▼ 测绘
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Sarfarazi等（1998年）在一个英国大家庭中的10p15-p14区域中发现了一个命名为GLC1E的基因座，具有典型的正常张力性青光眼（606657）。在该谱系中的42个基因型中，有39个受试者（16个受影响的人）遗传了与他们先前的临床指称兼容的单倍型，而其余3个被归为未知。尽管用D10S1216在重组分数为0.00时的最大lod得分为10，但其他21种标记物的有效值在3.77和9.70之间变化。仅分析了受影响的这种同伴后，lod得分仍然具有统计学意义，范围从3.16（D10S527）到3.57（D10S506）。发现OPTN基因中的突变是导致POAG与10p染色体相关的原因（Rezaie等，2002）。

Nemesure等（2003年）指出，通过基因连锁研究主要在白种人家庭中鉴定出6个导致POAG易感性的命名基因座。他们评估了西印度群岛巴巴多斯非洲裔后裔中POAG的遗传成分，并发现了位于2q和10p染色体上的POAG基因座的证据。

通过基因组扫描作图

Wiggs等（2000年）使用一个初始谱系对113个受影响的同胞对和第二个谱系对69个受影响的同胞对进行了2期基因组扫描。在组合数据分析中，微卫星标记和POAG之间的5个区域（2、14、17p，17q和19）产生的多点lod得分大于2.0。使用ASPEX进行的多点分析也显示了2号，14号，17p，17q和19号染色体上的显着结果。

待确认的协会

Burdon等（2011年）在590名晚期POAG患者中进行了全基因组关联研究，在另外334例晚期OAG患者，465例严重程度较弱的POAG患者和93例来自青光眼人群的患者中进行了复制。他们发现与染色体1q24.1上TMCO1基因（614123）下游约6.5 kb 的SNP（rs4656461）（组合p = 6.00 x 10（-14）;比值比为1.51）和SNP（rs4977756）有关）位于9p21染色体上的CDKN2BAS基因（613149）中（组合p = 1.35 x 10（-14）;优势比为1.39）。Burdon等（2011）还证明了在人眼组织中两个基因座处的视网膜基因表达。

排除研究

在美国18个患有POAG的家庭中，Allingham等人（1998）排除2cen-q13作为引起POAG突变的位点。

▼ 诊断
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在美国白人中，开角型青光眼约占失明的3％，在美国黑人中占约7.9％（Quigley和Vitale，1997年）。该疾病通过3项测试在临床上得到诊断，以揭示特征性青光眼视神经损害，特征性视野丧失和IOP增加。正常或低张力青光眼（606657）是开角型青光眼的一种形式，其中存在典型的视神经乳头青光眼拔罐和视野丧失，但其中记录的IOP始终在小于22的统计正常范围内毫米汞柱 这种形式可能占原发性开角型青光眼的约五分之一，尽管单次筛查可能会记录超过一半病例的正常张力性青光眼。

▼ 分子遗传学
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Rezaie等（2002）在OPTN基因（识别突变602432.0001 - 602432.0005）患者成人发病青光眼。他们发现，OPTN突变占遗传性POAG患者的17％，包括眼压正常的患者。

Chalasani等（2007）探索了optineurin及其突变体的功能特征。E50K突变（602432.0001）获得了选择性诱导视网膜神经节细胞死亡的能力。该细胞死亡是由氧化应激介导的。Chalasani等（2007年）得出结论，这些发现增加了使用抗氧化剂延迟或控制某些形式的青光眼的可能性。

排除研究

Nemesure等（2003）没有发现支持肌纤蛋白（MYOC; 601652）或optineurin作为非洲加勒比地区人口中已知的POAG发病率较高的致病基因。

梁等（2000年）发现110例中国原发性开角型青光眼患者TISR / oculomedin编码序列或近端启动子突变未见异常。

▼ 动物模型
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开角型青光眼的特征是视网膜神经节细胞（RGC）丢失，视盘凹陷和视野缺损。眼内压增高（IOP）是已知的主要危险因素，在实验灵长类动物模型中，它们会对视神经和RGC产生青光眼和青光眼样损害。Harwerth等（1999年）对每只10只恒河猴的一只眼睛的小梁网使用氩激光治疗，成功地创建了实验性青光眼。随之而来的是眼内压升高，然后是神经节细胞丢失和视野缺损。但是，其他因素也可能与IOP相互作用，以调节其对视神经的作用。视神经乳头中的血流紊乱可能是这种因素。Chauhan等（2004年）他描述了向大鼠视神经给药慢性内皮素-1（ET1; 131240）的模型，并评估了其对RGC和轴突存活的影响。ET1导致视神经血流量平均减少68％。这导致了RGC及其轴突的时间依赖性损失，而视盘形态没有明显变化。

约翰逊等（2007年）研究了单侧持续IOP升高的青光眼大鼠模型中视神经乳头（ONH）的整体基因表达变化。微阵列分析鉴定出2,000多个受到显着调节的基因。对于其中的225个基因，变化大于2倍。影响最大的基因类别是细胞增殖，免疫应答，溶酶体，细胞骨架，细胞外基质和核糖体。ONH细胞数量增加2.7倍，证实了青光眼模型细胞的增殖。通过定量PCR，骨膜蛋白（608777），胶原蛋白VI（见120220）和TGFB1（190180）的水平增加与IOP诱导的损伤程度线性相关。对于细胞周期蛋白D1（168461），fibulin-2（135820），tenascin C（187380），TIMP1（305370）和aquaporin-4（600308）的相关性呈显着非线性关系，显示出局灶性损伤的最大变化。

Borras等（2015）证明，抑制小梁网的RhoA（165390通过长表达重组病毒内递送的突变，显性负RhoA基因（scAAV2.dnRhoA））途径在大鼠中降低IOP的夜间升高。通过视觉检查，感染了scAAV2.dnRhoA的人小梁网状细胞显示应力纤维形成减少。在大鼠的眼睛中单次注射scAAV2.dnRhoA可以防止夜间睡眠期间至少4周的IOP升高。

▼ 历史
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Sarfarazi（1997）综述了有关青光眼分子遗传学的研究进展。在他们进行审查时，已鉴定出2个基因座GLC3A（231300）和GLC3B（600975）用于原发性先天性青光眼，并且在前者的细胞色素p450 CYP1B1基因（601771）中发现了突变。已经鉴定出GLC1A基因座是用于青少年发作的原发性开角型青光眼，并且鉴定了MYOC中的突变（601652）。此外，已通过连锁研究确定了2个基因座GLC1B（606689）和GLC1C（601682）用于迟发性慢性开角型青光眼。