非典型性高雪氏病

PSAP基因编码prosaposin，prosaposin是几种小的非酶糖蛋白的前体，称为“鞘脂激活蛋白”（SAPs），有助于鞘脂的溶酶体水解（O'Brien and Kishimoto，1991）。

O'Brien和Kishimoto（1991）根据PSAP前体蛋白中氨基，羧基，D和D端的4种活化多肽的位置，提出了鞘脂激活蛋白的分类。 ，这4种释放的多肽是功能激活剂。作者指出，这些蛋白质的术语混乱，并提供了更新的术语表。例如，saposin B以前称为“ SAP1”，saposin C以前称为“ SAP2”，saposin D最初称为“组件C”。

细胞遗传学位置：10q22.1
基因座标（GRCh38）：10：71,816,297-71,851,250

▼ 克隆和表达
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Dewji等（1986）克隆了'SAP1'基因，Dewji等（1987）报道了其核苷酸序列。

O'Brien等（1988）确定saposin B（SAP1）和C（SAP2）由同一基因座编码。从人肝癌cDNA文库中分离出几个cDNA克隆，发现它们与saposin B的70-kD前体和衍生的saposin C氨基酸序列匹配。成熟的saposin C的编码序列位于saposin C编码序列的3个引物处。 B在前体cDNA中。这些发现表明，saposin B和C是通过蛋白水解过程从共同的前体中衍生而来的。前体蛋白包含2个其他相似的结构域，这些结构域被认为具有功能重要性。4个结构域中的每一个都长约80个残基，并且具有几乎相同的半胱氨酸残基，糖基化位点，脯氨酸残基和螺旋区的位置。域的两侧是蛋白水解切割位点。

森本等（1989）分离并鉴定了saposin A，一种衍生自prosaposin结构域1的16-kD蛋白。鞘脂蛋白A和C之间的蛋白质和核苷酸序列的同源性表明它们来自于在鞘脂蛋白基因中重复的共同祖先基因区段。

Rorman and Grabowski（1989）从人cDNA文库克隆了编码saposin C的cDNA。全长克隆对应于具有典型的16残基疏水信号序列的全长524残基的PSAP前体蛋白。他们证明了saposin B（SAP1）是由saposin C的5序列编码的，而新的SAP蛋白质称为“蛋白C”（后来称为saposin D）是由saposin C的3序列编码的。编码相似功能的理论肽的序列相似性的第四个区域位于cDNA中的最5个引物（后来称为saposin A）。编码的多肽与大鼠Sertoli细胞cDNA编码的硫酸化糖蛋白-1氨基酸相似度为80％。罗曼和格拉波夫斯基（1989） 结论是，一个高度保守的基因编码了大鼠和人中4种潜在的鞘脂激活蛋白的前体。

鞘脂蛋白A由PSAP的残基60至143，鞘脂蛋白B由195至275，鞘脂蛋白C由311至390，以及鞘脂蛋白D由405至487的编码（O'Brien和Kishimoto，1991）。

▼ 基因结构
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罗曼（Rorman）等人（1992）确定PSAP基因包含13个外显子。编码saposin A，B和D的区域分别具有3个外显子，而saposin C的区域仅具有2个外显子。超过99％的编码序列包含在大约20 kb中。对内含子位置的分析表明，该基因是通过两个重复事件从祖先基因进化而来的，并且在将内含子插入基因后，至少一个涉及双交换的基因重排。

▼ 测绘
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Inui等人通过针对人SAP1的兔抗体（1985）通过蛋白质印迹法从培养的人细胞的提取物中鉴定了鞘脂蛋白酶蛋白。仓鼠细胞缺乏蛋白质。人仓鼠体细胞杂种只有在存在人类10号染色体时才显示SAP1蛋白。

Kao等（1987）使用SAP1的cDNA探针将基因定位于10q21-q22。用10p的三体皮肤成纤维细胞和含有部分10号染色体的细胞杂交体作图的数据与原位杂交数据一致。藤林等（1985年）研究了具有抗SAP2单特异性抗体的人仓鼠杂交细胞，该抗体未与纯化的SAP1交叉反应。他们发现SAP2和SAP1都位于10号染色体上。

Bar-Am等（1996）通过荧光原位杂交将PSAP定位到10q22.1。

Cormand等（1997）在PSAP基因（16045C-T）的内含子中发现了一个新的多态性，并将其用于连锁研究。多点分析将该基因置于D10S1688和D10S607之间的9.8-cM区间。

Kozak等（1994年）通过种间杂交的分析将prosaposin基因定位到小鼠10号染色体。他们指出，前列腺素脂蛋白显示出约50％的序列同源性的4种肺表面活性蛋白中，有2种是由也对应到人类10号染色体的基因编码的：SFTP1（178630）和SFTP4（178635）。实际上，所有这些基因都对应到10q21-q23区域。

▼ 基因功能
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Jatzkewitz和Stinshoff（1973）将saposin B（SAP1 ）鉴定为芳基硫酸酯酶A（ARSA; 607574）的热稳定非酶促活化剂。后来发现沙波菌素 B还活化β-半乳糖苷酶（GLB1；611458）和α-半乳糖苷酶（GLA；300644）等的水解（在O'Brien和Kishimoto中综述，1991）。

Ho和O'Brien（1971）将saposin C（SAP2 ）鉴定为β-葡萄糖苷酶（GBA; 606463）的激活剂。鞘脂蛋白酶C还激活半乳糖苷神经酰胺酶（GALC；606890）。SAP2似乎通过与酶结合而活化，而SAP1通过将特定的鞘脂携带至必需的酶而活化（Wenger等，1982；Poulos等，1984）。

森本等（1988）分离出鞘脂蛋白D，该蛋白是来自鞘脂蛋白结构域4的蛋白，最初证明它是酸性鞘磷脂酶的激活剂（SMPD1；607608）。Azuma等（1994）证明saposin D 主要通过与酶相互作用来激活酸性神经酰胺酶（ASAH1; 613468）。

森本等（1989年）证明了鞘脂蛋白酶A是葡糖神经酰胺酶和β-半乳糖基神经酰胺酶的第二种激活蛋白，因此与鞘脂蛋白酶C共享活性。

平井等（1992）发现，通过使用柱色谱法的测定，prosaposin和saposins A，B，C和D与13种不同的神经节苷脂形成了稳定的复合物。Prosaposin和saposins将神经节苷脂从供体脂质体转移到红细胞宿主膜上。与成熟的鞘脂蛋白相比，促脂蛋白还刺激神经节苷脂GM1β-半乳糖苷酶。Prosaposin既以分泌蛋白形式存在，又以完整的膜蛋白形式存在，这表明它在体内作为神经节苷脂结合和转运蛋白具有活性。

使用的定点缺失构建体，Zhao和Morales（2000）发现，PSAP C末端的521至557位残基和至少1个saposin结构域对于prosaposin的分类和靶向溶酶体是必需的。

Winau等（2004）发现缺乏PSAP的成纤维细胞的特征是纺锤形的丧失和溶酶体贮积病典型的细胞内囊泡的积累。缺乏PSAP的细胞只能在存在外源SAPC的情况下充当结核分枝杆菌脂质抗原特异性T细胞的熟练抗原呈递细胞，而在没有SAPA，SAPB或SAPD的情况下不能发挥作用。PSAP缺陷CD1B（188360）转染的成纤维细胞在溶酶体区室中显示脂质抗原，SAPC和CD1B的共定位。SAPC和在较小程度上的SAPA能够从膜中提取脂质抗原。免疫印迹和免疫沉淀分析表明，SAPC而不是其他SAP特异性结合CD1B，但不结合CD1A（188370），MHC I类或MHC II类。Winau等（2004年）提出，SAPC暴露脂质体从溶酶体膜，以加载到CD1B上。

Kang和Cresswell（2004）用人CD1D（188410）和PSAP 转导了Psap缺陷型小鼠的成纤维细胞系，结果表明自然杀伤性T细胞对CD1D的自动识别并不需要鞘脂蛋白酶，但对于结合外源性脂质抗原而言，鞘脂蛋白酶是必不可少的， α-半乳糖基神经酰胺，通过内吞途径到达CD1D。他们提出，鞘脂脂蛋白可从溶酶体膜中转移单体脂质，并促进它们与CD1D的缔合。

Yuan等（2007）在prosaposin阴性，CD1D阳性细胞表达prosaposin删除突变体缺乏个别saposins，并且发现saposin B的缺乏导致自然致命物T（NKT）细胞对α-半乳糖基神经酰胺的最低识别。重组saposin B是恢复CD1D对prosaposin阴性细胞识别的最有效的saposin，并且在介导α-半乳糖苷神经酰胺与CD1D的体外结合和促进NKT活化方面也是最有效的saposin。saposin B介导的脂质与CD1D结合的最佳pH的分析表明，pH 6比溶酶体的pH高，是最佳的，这表明saposin B有助于通过内吞途径与CD1D结合。

在体外系统中，Remmel等人（2007）发现重组saposin B从脂质体膜动员了脂质，并且这种动员取决于酸性pH。saposin B的糖基化对其充分的脂质提取活性至关重要。胆固醇升高也降低了全脂多糖的活性。

▼ 分子遗传学
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Saposin B缺乏症引起的变色性白细胞营养不良

在2个因saposin B缺乏症而引起的非典型性变色性白细胞营养不良的同胞中（249900），Kretz等人（1989，1990）确定了PSAP基因（纯合突变176801.0001）。

Wrobe等人在一个4岁的患有saposin B缺乏症的西班牙女孩中（2000）确定了PSAP基因的纯合突变（176801.0007）。在2岁时，她表现出严重的运动能力恶化，肌张力低下，虚弱以及中枢神经系统脱髓鞘和多发性神经病的迹象。4岁时，神经传导严重减少，腓肠神经活检显示活跃的脱髓鞘和巨噬细胞中的变色沉积物。

Saposin C缺乏症引起的非典型Gaucher病

Christomanou等报道， 在白人女性中由于沙波蛋白C缺乏症而出现非典型Gaucher病（610539）（1986），Schnabel等（1991）鉴定了PSAP基因的突变（176801.0004）。Tylki-Szymanska等人在2个因鞘脂脂蛋白C缺乏而引起的非典型高雪氏病同胞中（2007年）确定了PSAP基因中2个突变的化合物杂合性（176801.0005和176801.0012）。该先证者在35岁时出现大量肝脾肿大，骨质减少，恶病质，贫血和血小板减少。他的妹妹没有那么严重的症状。患者白细胞和成纤维细胞中的β-葡萄糖苷酶活性正常。

Vaccaro等（2010年）表征了来自4位Gaucher患者的细胞的生物学特性，这些患者在PSAP基因的鞘脂蛋白C结构域中携带突变。两名患者发生了涉及半胱氨酸残基的突变，而其他两名患者则是L349P（176801.0012）和M1L（176801.0005）的复合杂合子）突变。在4个saposin C缺陷型细胞系中，prosaposin通常经过加工和分选，而saposin C的缺乏主要是由于内体/溶酶体晚期环境中saposin C的不稳定所致。saposin C的减少或缺失影响了葡萄糖基神经酰胺酶的细胞内定位，这通常在酸性细胞器（如成熟的溶酶体）中发现，但在突变型成纤维细胞中定位为酸性较低的结构。在携带涉及半胱氨酸残基的PSAP突变的细胞中观察到了最低水平的saposin C和增强的自噬。4个saposin C缺乏的成纤维细胞系存储了葡萄糖基神经酰胺，神经酰胺和胆固醇，最后2个脂质明显位于溶酶体中。saposin C突变的类型与Gaucher表型之间存在相关性，

沙波氏综合症缺乏症

Harzer等报道了 2个同龄 SAP缺乏的同胞（611721）（1989），Schnabel等（1992）确定了PSAP基因的纯合突变（176801.0005）。

Hulkova等在一名患有致命性婴儿合并SAP缺乏症的斯洛伐克患者中发表了一篇文章（2001）确定了PSAP基因的纯合突变（176801.0008）。免疫组织化学研究表明，鞘脂蛋白酶A，B，C和D均缺乏。

Saposin A缺乏症引起的非典型Krabbe病

Spiegel等人 在一名阿拉伯血统的父母出生的婴儿中，由于沙波蛋白A缺乏而出现非典型的Krabbe病（611722）（2005）确定了PSAP基因的纯合突变（176801.0009）。该患者在3.5个月大时表现出快速的神经功能退化，并在8个月大时死于脑病。生化研究表明，她的白细胞中的半乳糖脑苷脂酶活性降低，而她的成纤维细胞中的半乳糖脑苷脂酶活性降低。

▼ 历史
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Christomanou（1980）提出，在某些患有C型Niemann-Pick病的患者中，鞘磷脂酶和葡糖神经酰胺β-葡糖苷酶缺乏激活因子（257220）。但是，Fujibayashi和Wenger（1985）未能证实来自患有这种或其他溶酶体贮积病的患者的46种细胞系中的saposin C缺陷。

Potier等（1990）建议prosaposin基因也编码溶酶体神经氨酸酶（NEU1; 608272）。然而，帕顿等（1992）发现合并SAP缺乏症患者的成纤维细胞中神经氨酸酶活性正常。

▼ 动物模型
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藤田等（1996）产生了一种突变小鼠品系，其中鞘脂激活蛋白基因通过同源重组技术被灭活。患病小鼠表现出复杂的临床，病理和生化异常，类似于具有完全鞘脂蛋白酶缺乏症的人类患者的异常。Sap-/-小鼠比例过高似乎在子宫内或新生儿期死亡。在新生儿期后存活的小鼠在18到20天出现神经系统症状，包括头部震颤，四肢轻度无力和共济失调。这些表现发展为头部和躯干的严重晃动和严重的无力。30天后，间断性癫痫发作并发展为持续进补癫痫持续状态。患病小鼠在消瘦的情况下约35天死亡。神经病理学分析显示脑髓鞘过少以及神经酰胺和神经节苷脂的储存。神经酰胺的储存也发生在脑，肝和肾中，并且在成纤维细胞中神经酰胺的分解代谢异常缓慢。

松田等（2001）生成了在saposin A域中具有氨基酸取代的转基因小鼠，它消除了3个保守的二硫键之一。Saposin A无效的小鼠发展为缓慢进行性后腿麻痹，临床发病时间为2.5个月，存活期长达5个月。在其他髓磷脂突变体中突出的震颤和晃动直到末期才明显。病理学和分析生物化学在质量上与典型的婴儿球状细胞白细胞营养不良（GLD; 245200）相同，但通常要轻得多），这是由于溶酶体GALC的遗传缺陷引起的。作者得出的结论是，saposin A对于GALC在体内降解半乳糖神经酰胺是必不可少的。他们进一步假设，除了GALC缺乏症外，遗传鞘脂蛋白A缺乏症也可能导致慢性GLD。

在saposin A-/-小鼠的交配过程中，Matsuda等人（2001年）观察到，与没有怀孕的女性相比，持续怀孕的女性的神经系统症状明显改善。球状细胞性白细胞营养不良的病理学标志，脱髓鞘，球状细胞浸润，在很大程度上消失了。MCP1（158105）和TNFA（191160）的免疫相关基因表达在怀孕的脂鞘脂蛋白A-/-小鼠的脑中明显下调。此外，雌激素受体ESR1（133430）和ESR2（601663）在saposin A-/-小鼠脱髓鞘区域的球状细胞，活化的星形胶质细胞和小胶质细胞上。当将鞘脂蛋白酶A-/-小鼠皮下植入30至90天的延时释放的17-β-雌二醇（E2）颗粒时，病理状况得到了极大改善。作者得出的结论是，怀孕期间雌激素水平升高可能是重要的保护因素之一，雌激素给药可能值得考虑作为某些慢性人类遗传性白细胞营养不良的补充治疗方法。

周等（2004）报道缺乏prosaposin的老鼠在CD1D介导的抗原呈递上显示出特定的缺陷并且缺乏V-α-14自然杀伤T细胞。在体外，saposins从膜和CD1中提取单体脂质，从而促进CD1上脂质的负载以及编辑。CD1，脂质和脂质转移蛋白之间的瞬态复合物提出了“拔河”模型，其中CD1和脂质转移蛋白之间的脂质交换是基于它们各自对脂质的亲和力。作者得出的结论是，脂质转移蛋白构成了脂质代谢和免疫力之间的联系，并可能对自身，肿瘤和微生物脂质抗原的组成产生深远影响。

松田等（2004年）报道小鼠的prosaposin突变是纯合的，它破坏了saposin D的二硫键，在大约2个月发展为进行性多尿，在大约4个月发展为共济失调。saposin D-/-小鼠的肾脏显示出肾小管变性和最终的肾积水。条纹状的小脑浦肯野细胞进行性和选择性损失明显，到12个月几乎所有浦肯野细胞消失。神经酰胺，特别是那些含有羟基脂肪酸的神经酰胺，在肾脏和大脑中积累，最主要在小脑中积累。结果证实了鞘脂蛋白酶D在体内神经酰胺代谢中的作用。松田等（2004年） 提示神经酰胺可能作为小脑浦肯野细胞和肾小管细胞变性的潜在原因而具有细胞毒性。

Sun等（2010年）在Psap基因的外显子11中使用敲入点突变（半胱氨酸到脯氨酸）创建了选择性地缺乏saposin C（C-null）的小鼠。在无C的小鼠中，prosaposin和saposins A，B和D蛋白以接近野生型的水平存在，但不存在saposinC。到1年时，C无效小鼠表现出后肢无力和进行性共济失调。明显的神经运动活性降低和海马长时程增强受损。在背根神经节中观察到泡沫状的储存细胞，并且小脑浦肯野细胞逐渐丧失，小脑颗粒细胞萎缩。超微结构分析显示，在脊髓，坐骨神经和大脑的轴突中均包含有内含物，但没有过多的多囊泡体。丘脑，脑干，小脑中存在活化的小胶质细胞和星形胶质细胞，和脊髓，表明区域性炎症反应。在这些小鼠的内脏器官中未发现储藏细胞。saposin C的缺乏导致葡萄糖基神经酰胺和乳糖基神经酰胺及其脱酰基类似物的适度增加。Sun等（2010）得出的结论是，saposin C在糖鞘脂分解代谢中具有多种作用，并且在CNS和轴突完整性中具有突出的功能，而与它作为酸性β-葡萄糖苷酶的优化剂/稳定剂的作用无关（GBA; 606463）。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
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.0001由于SAPOSIN B缺乏导致的致病性白细胞减少
PSAP，THR217ILE
Kretz等人在2个非典型的变色性白细胞营养不良的同胞中（249900）（1989年，1990年）在PSAP基因中鉴定出纯合的C到T过渡，导致thr217到ile（T217I）取代。未受影响的母亲是该突变的杂合子。取代发生在saposin B基因的密码子23中，消除了糖基化信号。作者得出结论，saposin B缺乏症是由于蛋白质降解增加所致，因为该突变暴露了一个潜在的蛋白水解切割位点（精氨酸），当不存在碳水化合物侧链时，该位点位于糖基化位点的N端侧2个氨基酸处。

温格等人在由近亲父母出生的非典型性异色性脑白质营养不良患者中（1989年）在PSAP基因中鉴定出650C-T过渡，导致T217I取代。该突变消除了saposin B中唯一的糖基化位点，这可能解释了该患者蛋白质产物缺乏稳定性。

拉菲等（1990）描述了在2个同胞鞘脂蛋白B缺乏症的同胞中的T217I取代。

注意：密码子编号23指成熟鞘脂蛋白B的第二十三个残基。密码子编号217（在此之前列为216）指未成熟​​的前列腺素蛋白多肽的密码子。

.0002因SAPOSIN B缺乏而引起的致白细胞变性
PSAP，IVS4AS，CA
温格等人在一名近亲血友病的非典型性变色性白细胞营养不良患者中（249900）（1989）和Zhang等（1990）描述了在PSAP基因的碱基777和778之间的33个核苷酸的插入。这种突变在保持正确阅读框的同时，在成熟的鞘脂蛋白B中插入了11个氨基酸，而后者通常只有80个氨基酸。张等（1991）证明33 bp的插入是由内含子4的C到A转换引起的，导致3个主要的剪接位点突变。通过鉴定近亲父母和一个先前被鉴定为携带者的姐妹中的正常和突变序列，可以确认单核苷酸的变化。

.0003由于SAPOSIN B缺乏而引起的白细胞增生
PSAP，CYS241SER
Holtschmidt等在因saposin B缺乏症而患有变色性白细胞营养不良的患者中（249900）（1991）在PSAP基因中鉴定出722G-C颠换，导致cys241-to-ser（C241S）取代。无法确定第二个致病性PSAP突变。

.0004非典型的食盐性疾病，由于SAPOSIN C缺乏症
PSAP，CYS385PHE
Christomanou等人报道了一名高加索病非典型形式，缺乏鞘脂蛋白酶C的白人女性患者（610539）（1986），Schnabel等（1991）在PSAP基因的mRNA中鉴定了1154G-T颠倒，导致成熟的鞘脂蛋白C结构域中的cys385-phe（C385F）取代。该患者有显着的脾葡糖累积而不必葡糖-β葡糖苷酶的缺乏（GBA; 606463）经典戈谢病（特性230800）。Christomanou等人的免疫学研究（1986）证明缺乏葡萄糖基神经酰胺激活蛋白。

.0005沙丁鱼综合症
非典型的饮食管理者疾病，由于SAPOSIN C缺陷所致
PSAP，MET1LEU
Harzer等报道了合并SAP缺乏症的患者（611721）（1989），Schnabel等（1992）确定了在PSAP基因的起始密码子的纯合A到T转换，导致met1-leu（M1L）替换。在患者细胞中未检测到任何前体和成熟的SAP。四个亲戚的父母双方都是该突变的杂合子。该患者出生后不久出现运动亢进行为，肌阵挛，呼吸功能不全和肝脾肿大，并在16周龄时死亡。他的胎儿同胞也受到类似的影响。

Harzer等报道了20周大的合并SAP缺乏的胎儿（1989），Bradova等人（1993）发现中性糖脂，特别是葡萄糖基神经酰胺和乳糖基神经酰胺的浓度增加。他们注意到在C型Niemann-Pick疾病中与中性糖脂蓄积相似（257220）。尽管β-葡萄糖脑苷脂酶和β-半乳糖脑苷脂酶的活性明显降低，但鞘磷脂酶活性却是正常的。后鞘脂酶缺乏的后一种酶的正常活性和鞘磷脂的几乎正常的组织浓度表明，鞘鞘磷脂酶的体内活性不需要来源于鞘脂蛋白的SAP。与生化检查结果一致，皮肤活检显示大量溶酶体储存，并有水泡和膜状超微结构。

Tylki-Szymanska等人在2个因saposin C缺乏症而引起的非典型高雪氏病同胞中（610539）（2007年）确定了PSAP基因中的2个突变的化合物杂合性：M1L和L349P（176801.0012）。该先证者在35岁时出现大量肝脾肿大，骨质减少，恶病质，贫血和血小板减少。他的妹妹没有那么严重的症状。患者白细胞和成纤维细胞中的β-葡萄糖苷酶活性正常。

.0006由于SAPOSIN B缺乏症而引起的致白血病
PSAP，IVS5AS，GT，-1
Henseler等人在土耳其因saposin B缺乏症而患有变色性白细胞营养不良的土耳其患者中（249900）（1996）在PSAP基因的内含子5中发现纯合的G到T转化，导致剪接位点异常。患者的近亲父母和祖父都是突变的携带者。鉴定出两种不同的突变mRNA种类：一种具有外显子6的前21个碱基的框内缺失，另一种具有该外显子的完整框内缺失。使用在仓鼠肾细胞中表达的脉冲头正常cDNA进行的脉冲追踪实验表明，缺失21 bp对编码的前体的转运和成熟没有影响。除saposin B外，所有SAP形式均可通过免疫化学方法检测到。带有外显子6完全缺失的cDNA编码的缩短前体仅为60 kD，并且未检测到成熟的SAP。

.0007因SAPOSIN B缺乏引起的致白细胞变性
PSAP，ASN215HIS
对于Saposin B缺乏症的患者（249900），Wrobe等人（2000年）在PSAP基因中鉴定出纯合的643A-C转化，导致了从asn215到his（N215H）的取代，从而消除了鞘脂蛋白酶B的糖基化位点。发现患者细胞中的SAPB的稳定性稍差于蛋白在正常细胞中的大小与野生型SAPB的去糖基化形式相对应。该患者是一名西班牙血统的4岁女孩。在2岁时，她表现出严重的运动能力恶化，肌张力低下，虚弱以及中枢神经系统脱髓鞘和多发性神经病的迹象。在4岁时，神经传导严重减少，腓肠神经活检显示活跃的脱髓鞘和巨噬细胞中的变色沉积物。

在体外研究中，Remmel等人（2007）证明了N215H突变体saposin B具有从固定的脂质体膜动员脂质的能力显着降低。

.0008沙丁胺醇缺乏症
PSAP，1-BP DEL，803G
Hulkova等人在致命性婴儿合并SAP缺乏症患者中（611721）（2001）确定了PSAP基因的saposin B结构域内的纯合的1-bp缺失（803delG），这导致移码和过早的终止密码子。免疫组织化学研究表明，鞘脂蛋白酶A，B，C和D均缺乏。

.0009非典型的沙伯氏病引起的克拉布病
PSAP，3-BP DEL，207TGT
Spiegel等人在一名阿拉伯血统的父母出生的婴儿中，由于沙波蛋白A缺乏而出现非典型的Krabbe病（611722）（2005）在PSAP基因中鉴定了纯合的3bp删除（207delTGT），导致成熟的鞘脂蛋白A蛋白中第11位密码子的保守缬氨酸缺失。该患者在3.5个月大时表现出快速的神经功能退化，并在8个月大时死于脑病。生化研究表明，她的白细胞中的半乳糖脑苷脂酶活性下降，而她的成纤维细胞中却没有。

.0010非典型的食盐性疾病，由于SAPOSIN C缺乏症
PSAP，CYS382GLY
Christomanou等报道，由于沙波蛋白C缺乏症而引起的非典型Gaucher病患者（610539）（1989），Rafi等（1993）在PSAP基因中鉴定了杂合的1144T-G颠倒，导致前体的鞘脂蛋白C结构域中的cys382-gly（C382G）取代。不受影响的父亲是该突变的杂合子。在该患者的母亲中，Diaz-Font等人（2005）确定了第二个PSAP突变（Q430X；176801.0011）。

.0011非典型的食盐性疾病，由于沙辛霉素C缺乏症
PSAP，GLN430TER
Christomanou等人报道，在死者中由于saposin C缺乏症而患有非典型Gaucher病（610539）（1989），Diaz-Font等。迪亚兹·冯特等人（2005年）在PSAP基因中发现了一个杂合突变，即1288C-T过渡，导致在外显子12中发生gln430-ter（Q430X）取代（2005）假定它可能导致无意义介导的衰变和整个mRNA的降解。母亲的PSAP mRNA水平为正常水平的50％。突变是患者的第二个突变。先前已鉴定出从父亲遗传的C382G（176801.0010）突变（Rafi等，1993）。

.0012非典型的食盐性疾病，由于SAPOSIN C缺乏症
PSAP，LEU349PRO
Tylki-Szymanska等人在2个因saposin C缺乏症而引起的非典型高雪氏病同胞中（610539）（2007）确定了PSAP基因中2个突变的化合物杂合性：外显子10中的1046T-C过渡导致leu349-pro（L349P）取代，外显子1中的A-T转化导致met1 -to-leu取代（M1L; 176801.0005）。该先证者在35岁时出现大量肝脾肿大，骨质减少，恶病质，贫血和血小板减少。他的妹妹没有那么严重的症状。患者白细胞和成纤维细胞中的β-葡萄糖苷酶活性正常。Tylki-Szymanska等（2007年） 注意到L349P取代发生在β-葡糖苷酶的结合位点之外，但是在活化区的C末端部分内。

.0013沙丁鱼综合症
PSAP，IVS9AS，AG，-2
Kuchar等人在合并SAP缺乏症的男婴中（611721）（2009年）鉴定出PSAP基因外显子10的受体剪接位点上游的纯合A到G过渡。这导致内含子9中一个隐秘剪接位点的激活，最终导致过早终止。在患者细胞中仅检测到突变mRNA的痕迹，这表明转录是通过无意义介导的mRNA降解而去除的。未受影响的表兄弟表亲都是突变的杂合子。刚出生后，孩子患有抵抗性阵挛性运动，肌张力减退，肌阵挛，进食不良和肝脾肿大。尿液分析显示许多糖鞘脂升高，其中globotriaosylceramide显示最大的增加。持续性癫痫发作和呼吸道感染导致55天死亡。

.0014由于SAPOSIN B缺乏而引起的白细胞增生
PSAP，IVS5AS，AG，-2
Kuchar等人在一个患有saposin B缺乏症的男孩中（249900）（2009年）确定了PSAP基因中2个突变的化合物杂合性：内含子5的A到G过渡和外显子8的2 bp缺失（828_839delGA; 176801.0015）导致移码，过早终止以及笔录的完全丢失。发现了来自剪接位点突变的两个转录本，导致框内缺失仅影响该蛋白质的SapB结构域。他在9个月大时出现轻度右侧痉挛性偏瘫的迹象。到2岁时，他失去了先前获得的行走几步的能力，并表现出肌肉反射力降低和反射减弱。在43个月大时，他出现癫痫发作，语言不清，痉挛性四轻瘫，几乎没有动手。他表现出进行性恶化，并在6岁时因无反应的学生而严重残疾。脑部MRI显示广泛的白质损伤，并有旧梗塞的迹象。尿液分析显示，硫化物的水平增加，类似于在变色性白细胞营养不良中观察到的水平。

.0015由于SAPOSIN B缺乏而引起的白细胞增生
PSAP，2-BP DEL，828GA
在PSAP基因2- bp缺失（828_829delGA），将其化合物杂合状态识别与鞘脂激活蛋白B缺乏症（男孩的讨论249900通过）库查等（2009），请参阅176801.0014。