丁酰胆碱酯酶缺乏症

丁酰胆碱酯酶是一种丝氨酸水解酶，可催化胆碱酯类的水解，包括肌肉松弛剂琥珀酰胆碱和米伐库铵（Garcia等，2011年总结）。

细胞遗传学位置：3q26.1
基因座标（GRCh38）：3：165,772,903-165,837,422

▼ 克隆和表达
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洛克里奇等（1987）得出的结论是胆碱酯酶的4个亚基是相同的，每个亚基含有574个氨基酸和9个糖链，分别连接9个天冬酰胺。Prody等（1987）从人胎儿组织中分离并鉴定了伪胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）的全长cDNA克隆。

McTiernan等（1987）用与人血清胆碱酯酶（EC 3.1.1.8）的氨基酸序列相对应的寡核苷酸探针从人基底神经节中筛选了cDNA文库，该酶也称为酰基胆碱酰基水解酶。与人类血清中循环的蛋白质相对应的编码序列有1,722个碱基对。从cDNA推导的氨基酸序列与人血清胆碱酯酶的574个氨基酸序列完全匹配。因此，这些克隆代表胆碱酯酶而不是乙酰胆碱酯酶（ACHE ; 100740）。基因组DNA印迹杂交表明，单个基因或很少的基因编码胆碱酯酶。脑和血清中胆碱酯酶的氨基酸序列显然是相同的。胆碱酯酶在胚胎和胎儿的人脑以及神经系统肿瘤（例如成胶质细胞瘤，神经母细胞瘤和脑膜瘤）中的含量特别高。早期分化中的广泛表达表明该蛋白的发育相关功能。

▼ 基因结构
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BCHE基因包含4个外显子，其中3个是外显子，全长约64 kb（Arpagaus等，1990；Delacour等，2014）。

▼ 测绘
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根据剂量效应，Arias等人（1985）提出CHE1位于染色体3q25.2，并且铜蓝蛋白（CP; 117700）和TF更接近着丝粒。Soreq等人使用cDNA克隆作为探针进行原位杂交（1987）将CHE1基因定位到3q21-q26。

Gnatt等（1990）发现由胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤细胞中BCHE mRNA产生的cDNA对应到3q上血清蛋白多态性映射的同一位点。此外，在从胶质母细胞瘤组织分离的mRNA中鉴定出asp70-gly突变（177400.0001），该突变导致“非典型”丁酰胆碱酯酶水解琥珀酰胆碱的能力不足。

无论Allderdice等（1991）和Gaughan等（1991）证实了BCHE基因在3q26的定位。为了研究在染色体重排中通过原位杂交进行的定位，Allderdice等人（1991）使用了与Soreq等人使用的cDNA探针不同的cDNA探针（1987）。高恩等（1991）使用了一个PCR探针，该探针包括活性位点区域，可通过原位杂交产生单个杂交信号，并将定位精确化为3q26.1-q26.2。

▼ 分子遗传学
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具有“沉默”胆碱酯酶表型的个体产生具有不同氨基酸序列的有缺陷的酶（Liddell等，1962）（Lockridge和La Du，1986），从而使其对对硫磷（对硝基苯基二乙基硫代磷酸酯）特别敏感。农业杀虫剂。Prody等（1989）发现表达“沉默” CHE表型的农民的CHE1基因中有100倍的DNA扩增。与区域cDNA探针进行的DNA印迹杂交表明，该扩增在编码该基因内部中心序列的区域中最为强烈，而远侧序列的扩增程度则低得多。这与“洋葱皮”模型是一致的，该模型源自对培养细胞和原发肿瘤中基因扩增的观察结果。祖父母不存在扩增，但在他们的一个儿子和孙子中以相同的程度存在，具有相似的DNA印迹杂交模式。原位杂交实验将扩增的序列定位到3q，靠近CHE1基因座的位置。Prody等（1989）将这些观察结果解释为表明，最初的扩增事件发生在胚胎发生，精子发生或卵子发生的早期，在这种情况下，CHE基因具有强烈的活性，而胆碱能的功能在生理上是必需的。该发现表明，频繁使用有机磷毒物可能对人类产生长期的可遗传后果。尽管有明显的基因扩增，但用抗胆碱酯酶抗体对血清蛋白进行凝胶电泳和免疫印迹分析未能揭示该蛋白的过表达。

丁酰胆碱酯酶缺乏症（BCHED；617936）最常见的原因是BCHE基因中的特定纯合或复合杂合突变。McGuire等（1989）发现Kalow和Staron（1957）描述的“非典型”抗二丁卡因的BCHE表型是由BCHE基因中的asp70 -gly（D70G; 177400.0001）突变引起的。D70G的纯合子或D70G的复合杂合子和沉默突变导致麻醉后呼吸暂停。D70G可降低与琥珀酰胆碱的结合亲和力100倍，是延长呼吸暂停时最常见的变异形式（Lockridge，2015年）。

Nogueira等人在来自两个不相关家庭的7个具有“沉默” BCHE表型的人中（1989，1990）确定了纯合移码突变的突变（177400.0002在BCHE基因以琥珀胆碱的反应过度的原因）。

Bartels等（1992）发现鲁宾斯坦等人描述的K变异表型的基础（1978）是BCHE基因中的ala539 -thr（A539T; 177400.0005）取代。等位基因使血清丁酰胆碱酯酶活性降低了30％。

Primo-Parmo等（1996年）在17名显然无关的患者中鉴定出BCHE基因的12个沉默等位基因，这些患者是通过对琥珀酰胆碱的敏感性提高而选择的。所有这些等位基因均以单核苷酸取代或缺失为特征，导致酶分子结构发生明显变化。单个氨基酸残基的置换来自9个核苷酸置换。

颜等（2003年）对 65名澳大利亚患者进行基因分型，结果是他们在琥珀酰胆碱治疗后出现了长期呼吸暂停，并确定了52例因BCHE突变引起的原发性低胆碱血症。最常见的基因型异常是复合纯合二丁卡因（177400.0001）/纯合K变异（177400.0005），占遗传性BCHE缺陷的44％。地布卡因和K-变体的复合杂合度是第二高频率基因型。没有简单纯合的情况。

Gatke等（2007）在丁二胆碱给药后，在患有BChE缺乏症和呼吸暂停延长的患者中鉴定出BCHE基因的突变（参见，例如177400.0015和177400.0016）。

▼ 动物模型
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冯等（1999）生成了ColQ（603033）-/-小鼠，以研究ColQ和AChE在突触和其他部位所起的作用。这样的小鼠不能成活，并且大多数在成熟之前就死亡了。他们完全缺乏骨骼肌和心肌中的不对称AChE，特别是在神经肌肉接头和大脑中。尽管如此，仍存在神经肌肉功能。补偿机制似乎是雪旺氏细胞部分包裹神经末梢。此类小鼠也缺乏Bche的不对称形式。出人意料的是，也缺少球状AChE四聚体，表明ColQ基因在不含胶原亚基的AChE形式的组装或稳定中的作用。

▼ 历史
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Chautard-Freire-Maia（1976）获得了TF-E1连锁在1号染色体上的临时证据。对于男性，E1：Rh的“ Z”值在0.20的theta为1.849，TF：Rh的theta在0.35的0.595。TF：E1：PGD：Rh：PGM1的顺序暂行进行，因为该数据排除了TF和PGM1的紧密联系。对具有双歧杆菌和非典型血清胆碱酯酶的家庭进行的研究表明，这两个性状没有紧密联系。通过体细胞杂交和比较作图将转铁蛋白（TF; 190000）基因座分配给3号染色体，表明CHE1基因座实际上位于3号染色体上，而不是1号染色体上。Primo-Parmo和Chautard-Freire-Maia（1982）被排除在外CHE1和Rh的连锁度小于0.28。

一些早期研究表明，血清胆碱酯酶有2个基因，分别称为E1（CHE1）和E2（CHE2），而E2基因决定了额外的酶成分的产生（淀粉凝胶电泳中的C5带）（Harris等， 1963年）。Muensch等（1978年）观察到血浆胆碱酯酶的酯化位点与C5组分没有差异。几篇论文将CHE2基因座定位于1号染色体（Merritt等，1973），13号染色体（Eiberg等，1984），16号染色体（Lovrien等，1978 ; Soreq等，1987 ; Marazita等（1989）和2号染色体（Eiberg等，1989））。Masson等人排除了C5表型的第二个基因（1990）。

Lapidot-Lifson等（1989）研究了血小板生成障碍和白血病患者中丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶（100740）的共扩增。认为这表明两个基因是连锁的。

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。La Du等（1991）将这些变体制成表格，讨论了它们的命名法，并提供了有关分子缺陷性质的信息。

在对遗传和药物反应的综述中，Weinshilboum（2003）指出，在1950年代后期，发现I相反应的损害，即丁酰胆碱酯酶水解肌肉松弛剂琥珀酰胆碱，被认为是早期发展的诱因。药物遗传学（Kalow，1962）。几乎同时，观察到药物代谢的II期途径（N-乙酰化）中常见的遗传变异可能导致被N-乙酰基转移酶代谢的药物的半衰期和血浆浓度产生显着差异。抗结核剂异烟肼是埃文斯等人首次证明其代谢的遗传控制（1960）（参见243400）。Weinshilboum（2003）列出了I期的5期和II期的4期（共轭）基因多态性酶，这些酶催化药物代谢，并提供了一些在疗效上具有临床相关变化的药物示例。

▼ 等位基因变异体（16个示例）：
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.0001呼吸暂停，后麻醉，由于BCHE，非典型1
BCHE，ASP70GLY（rs1799807）
McGuire等（1989）发现，在被检查的所有5个非典型胆碱酯酶家族中，核苷酸209的突变将密码子70从GAT改变为GGT。该突变引起Sau3A1限制性位点的丢失。基因改变导致甘氨酸替代天冬氨酸成为氨基酸70。这是酸性到中性的氨基酸改变，这说明非典型胆碱酯酶对胆碱酯的亲和力降低。天门冬氨酸必须是阴离子位点的重要组成部分。

非典型BCHE是Kalow（1962），Kalow和Gunn（1959），Kalow和Staron（1957）描述的经典缺乏症变异体，在北美白人中纯合子频率约为1：3,000。在La Du等人的命名系统中（1991），该等位基因变体称为CHE * 70G。该变体也被描述为BCHE * 70G和BCHE，对地布卡因具有抗性的I。

K变体纯合的个体对琥珀酰胆碱和米伐库铵具有正常反应。K变种由四分之一的高加索人携带（Lockridge，2015年）。

.0002 BCHE，静音1
BCHE，1-BP INS，FS129TER
这种变体首先由Liddell等人描述（1962）。它的纯合子频率可能为1：100,000。Nogueira等在7个来自2个无关家庭的“沉默表型”患者中（1989，1990）来识别负责琥珀胆碱夸大反应作为甘氨酸-117在密码子的变化而突变：GGT到GGAG。此突变导致+1的阅读框发生变化，并且在位置129处还终止密码子TGA，以及12个氨基酸。这些变化都位于活性中心丝氨酸198的上游，并且只会产生22％的产量成熟蛋白质的长度。Nogueira等（1990）无法展示交叉反应的材料。未能表现出沉默表型的其他原因是由于未能在另一个个体中显示相同的移码突变。

此变体也被称为BCHE ANN ARBOR，CHE * FS117和BCHE * FS117。

.0003 BCHE，氟化物1
BCHE，THR243MET
哈里斯和惠特克（Harris and Whittaker，1961）描述了这种变异体，其纯合子频率约为1：150,000。参见La Du等（1990年，1991年）获取有关氨基酸取代的信息。人丁酰胆碱酯酶的氟化物变体得名于观察到它在体外测定中对0.050 mM氟化钠的抑制具有抗性。氟和非典型等位基因为复合杂合子的个体在接受琥珀酰胆碱后经历了大约30分钟的呼吸暂停，而不是通常的3-5分钟。Nogueira等（1992）确定了两个不同的点突变与耐氟化物表型有关。氟化物1的核苷酸取代将thr243改变为met（ACG变为ATG）。

该变体也被称为BCHE耐氟剂I，CHE * 243M和BCHE * 243M。

.0004 BCHE，氟化物2
BCHE，GLY390VAL
参见La Du等（1990年，1991年）获取有关氨基酸取代的信息。Nogueira等（1992年）使用聚合酶链反应（PCR）扩增后，对BCHE基因进行了DNA序列分析，证明了GGT到GTT的转化，导致了Fluor-2变体中的gly390到val取代。

该变体也被称为抗BCHE氟化物II，CHE * 390V和BCHE * 390V。

.0005 BCHE，K VARIANT
BCHE，ALA539THR
为了纪念Werner Kalow命名的丁酰胆碱酯酶的K变体首先被Rubinstein等人通过抑制地布卡因的作用而认识到（1978）。他们发现，非典型（A或耐地布卡因）基因的复合杂合子和AK个体的K基因的散布因对UA杂合子的抑制作用比UA杂合子低（U =通常），这是由于UA杂合子减少了三分之一。 K变异等位基因产生的BCHE活性。Bartels等（1992）结果发现，K变异表型的基础是核苷酸1615上的点突变，该突变将密码子539从GCA（ala）更改为ACA（thr）。等位基因使血清丁酰胆碱酯酶活性降低了30％。他们估计K变异等位基因的频率为0.128。他们还发现，在19个BCHE基因中有17个存在K变异，该基因包含导致非典型表型的点突变，即asp70-gly（177400.0001）。鲁宾斯坦等（1978）和Whittaker和Britten（1988）估计纯合子频率为1：100，而Evans和Wardell（1984）将纯合子频率设定为更高，为1:76。

Lehmann等（1997）发现74例迟发性阿尔茨海默病患者的丁酰胆碱酯酶K变体的基因等位基因序列为0.17（AD; 104300），高于104位老年对照受试者（0.09），14例确诊AD的早发病例（0.07）和29例确诊的其他痴呆病例（0.10）的频率。BCHE-K与迟发性AD的关联仅限于载脂蛋白E基因的ε-4等位基因携带者，其中BCHE-K的存在使确诊的迟发性AD的比值比为6.9，为95 65岁以上受试者的置信区间百分比介于1.65至29之间，而75岁以上受试者的置信区间介于12.8（1.9至86）之间。在75年以上的APOE ε-4携带者中，22例对照中只有1例患有BCHE-K，而24例确诊的晚期AD患者中有10例患有BCHE-K。Lehmann等（1997年）建议BCHE-K或3号染色体附近的基因与APOE ε-4协同作用，作为晚期AD的易感基因。

Wiebusch等（1999）对135例经病理证实的AD病例和70例非AD对照（死亡年龄大于或等于60岁）进行了病例对照研究，他们对它们进行了APOE ε-4基因分型（见107741）。）和BCHE-K。BCHE-K的等位基因频率在对照组中为0.13，在病例中为0.23，在确定的AD中，BCHE-K的携带者优势比为2.1（95％置信区间（CI）1.1-4.1）。在较早的27个对照组和89个AD病例中，死亡年龄大于或等于75岁的子样本中，BCHE-K的携带者优势比提高到4.5（95％CI 1.4-15）。与AD的BCHE-K关联在APOE ε-4的携带者中变得更加突出。19名对照组中只有3名与81名病例中的39名相比都携带了这两种，在APOE ε-4携带者中，BCHE-K携带者的比值比为5.0（95％CI 1.3-19）。作者得出的结论是，BCHE-K多态性是AD的易感因素，并且以年龄依赖性方式增加了APOE ε-4引起的AD风险。

McIlroy等（2000年）报道了一项病例对照研究，来自北爱尔兰的175名患有迟发性AD的个体和187名年龄和性别匹配的对照。发现BCHE K变体的存在与AD风险增加相关（赔率= 3.50，95％CI 2.20-6.07）；这种风险在75岁或以上的受试者中增加（优势比= 5.50，95％CI 2.56-11.87）。在该人群中，没有发现BCHE K和APOE ε-4协同作用的证据。

该变体也被称为BCHE QUANTITATIVE K POLYMORPHISM，CHE * 539T和BCHE * 539T。

.0006 BCHE，J变量
BCHE，GLU497VAL
人血清丁酰胆碱酯酶的J变体引起循环酶分子减少约三分之二和血清中BCHE活性水平相应降低。具有J变体的个体在琥珀酰胆碱后易患长时间呼吸暂停。在加里等人的家庭中（1976）首先描述了J变体，Bartels等（1992）证明了在核苷酸1490上腺嘌呤至胸腺嘧啶的转化将氨基酸497从谷氨酸改变为缬氨酸。J-变体突变产生了RsaI RFLP。J变体的纯合子频率可以为约1：150,000（Garry等，1976；Evans和Wardell，1984）。

该变体也被称为BCHE QUANTITATIVE J VARIANT。

.0007 BCHE，H变量
BCHE，VAL142MET
Whittaker and Britten（1987）在伦敦哈默史密斯医院的两名无关患者中表现出对琥珀酰胆碱的异常敏感性，Whittaker和Britten（1987）发现了一种BCHE变异体，其BChE活性降低了约90％。两名患者似乎都是非典型（A）BChE等位基因（N70G; 177400.0001）杂合子，并伴有低活性的H变体。Jensen等人在来自两个不相关的丹麦家庭的4个人中，其BChE水平非常低（1992）发现了A变体和H变体的复合杂合性。H变体被鉴定为424G-A过渡，导致val142-met（V142M）取代。

该变体也被称为BCHE QUANTITATIVE H VARIANT。

.0008 BCHE纽芬兰省
BCHE，
辛普森（Simpson）和埃利奥特（Elliott）（1981）在一个纽芬兰家族中描述了这种变体。该酶显示出降低的活性。未鉴定出分子缺陷。

.0009 BCHE肉桂
BCHE，
Cynthiana变体与酶活性的增加有关（Yoshida和Motulsky，1969）。它是由E（1）还是E（2）位点确定的还是未知的（Motulsky，1978）。Delbruck和Henkel（1979）报道了第二个高活性胆碱酯酶的例子，显然与BCHE Cynthiana相同。

Alberti等（2010）指出负责BCHE Cynthiana的突变尚未被确定。

.0010贝克·约翰内斯堡
BCHE，
在一个说南非荷兰语的家庭中，Krause等人（1988年）报道了一个母亲和儿子的“新的”高活性血浆胆碱酯酶变体。他们称之为约翰内斯堡（E Johannesburg）的变体具有与“常规”酶相同的电泳迁移率，但具有更高的热稳定性。其较高的比活性与正常数量的酶分子有关。他们无法确定所涉及的基因座是E（1）还是E（2）或其他某个基因座。约翰内斯堡的BCHE与辛西娅的BCHE不同，因为后者变体的活性增加似乎是由于存在的酶蛋白量增加所致。

Alberti等（2010年）指出，尚未确定负责BCHE约翰内斯堡的突变。

.0011丁酰胆碱酯酶缺乏症
BCHE，ALU INS，EX2
Muratani等（1991）描述了通过Alu插入使胆碱酯酶基因失活。该患者是一名60岁的日本男子，在住院糖尿病时偶然发现他的血清中没有胆碱酯酶活性。通过使用BCHE cDNA作为探针，Muratani等（1991）从患者DNA构建的基因组文库中分离出克隆。测序表明，BCHE基因的外显子2被342 bp的Alu插入破坏了。该Alu元件包括38bp的poly（A）束，并显示出与当前类型的人Alu共有序列的93％序列同源性。该受试者是纯合子，Alu插入在他的家族中遗传。它的侧翼是在外显子2中对应于cDNA 1062-1076位的15 bp靶位点重复，表明Alu元件可能已经通过逆转座子整合了。

.0012丁酰胆碱酯酶缺乏症，抗氟，日本型
BCHE，LEU330ILE
须藤等（1997）在对一名63岁的日本男子进行检查时发现其血清BCHE活性较低。排除因农药中毒和严重肝功能不全引起的继发性胆碱血症。表型分析显示降低了二布卡因数（DN）和特别低的氟化物数（FN）。研究人员在患者的BCHE基因中鉴定出纯合的leu330ile（L330I）错义突变。将人胎儿肾细胞分泌的重组BCHE（L330I）的DN和FN与重组野生型BCHE和正常血清BCHE进行比较。结果证实L330I氨基酸取代确实引起异常的DN和FN。须藤等（1997）结论是L330I是日本型耐氟等位基因。鉴定了L330I突变的杂合个体。

.0013丁酰胆碱酯酶缺乏症
BCHE，TYR128CYS
日高等（1997）证明了由于BCHE基因中从A到G的转变而引起的tyr128到cys（Y128C）氨基酸取代的纯合性。睾丸的BChE活性极低，而其他3个被认为代表杂合子的个体则处于中等或低至正常水平。

.0014丁酰胆碱酯酶缺乏症
BCHE，LEU335PRO
Manoharan等（2006年）测试了印度Vysya社区的226个血浆样本，发现9个无关的个体没有可检测的BCHE活性。DNA测序表明，所有沉默的BCHE样品对于BCHE基因中第335位密码子的TC过渡都是纯合的，导致leu335-pro（L335P）取代。细胞培养中的表达研究证实该突变体以非常低的水平表达。作者指出，沉默的BCHE个体中有2人分别是73岁和80，这表明BCHE的缺乏与长寿是相容的。

.0015呼吸暂停，后麻醉
BCHE，2-BP DEL，376CA
对于丁酰胆碱酯酶缺乏症和琥珀酰胆碱给药后呼吸暂停延长的患者，Gatke等人（2007年）在BCHE基因中鉴定出2 bp缺失（376delCA），导致移码和过早终止。患者的第二个等位基因包含一个已知的沉默BCHE变异体（gly115-to-asp； G115D）（Primo- Parmo 等，1997），带有一个新的剪接位点突变（177400.0016）。患者的BChE活性无法检测。该变体已指定为BCHE * FS126。

.0016呼吸暂停，后麻醉
BCHE，GLY115ASP和IVS3AS，TC，-14
对于丁酰胆碱酯酶缺乏症和琥珀酰胆碱给药后呼吸暂停延长的患者，Gatke等人（2007）在BCHE基因中鉴定了2 bp缺失（376delCA; 177400.0015），导致移码和过早终止。患者的第二个等位基因含有一个已知的沉默BCHE变异体（gly115-to-asp； G115D）（Primo- Parmo 等，1997），带有一个新的剪接位点突变。患者的BChE活性无法检测。