精神分裂症

精神分裂症是一种精神病，是一种思想和自我意识的障碍。尽管它影响情绪，但与情绪障碍是主要的情绪障碍区分开。同样，认知功能可能会受到轻度损害，这与痴呆症有所区别，在痴呆症中，认知功能受损被认为是主要的。没有特征性病理，例如阿尔茨海默氏病中的神经原纤维缠结（104300）。精神分裂症是一种常见疾病，终生患病率约为1％。它具有很高的遗传性，但是遗传很复杂。这可能不是单个实体。

精神分裂症和双相情感障碍（见125480）通常被认为是孤立的实体，但是表现出两种障碍的多种症状的患者通常会被给予混合诊断性分裂情感障碍（Blacker and Tsuang，1992）。

有或没有情感障碍的精神分裂症的遗传异质性

SCZD4（600850）与PRODH基因的变异（606810）有关; SCZD9（604906）与在DISC1基因（变化605210）; SCZD15（613950），其具有SHANK3基因的变异（606230）；SCZD16（613959）具有涉及VIPR2基因的染色体复制（601970）; 具有NRXN1基因变异的SCZD17（参见614332）（600565）; SCZD18（615232）与在SLC1A1基因（变化133550）; 和SCZD19（617629）具有RBM12基因（607179）的变异。

有关等待确认的关联，请参阅映射和分子遗传。

此复杂性状的原因涉及多个基因位点。其他条目描述了已从链接或关联研究或染色体畸变中鉴定出或怀疑的精神分裂症易感基因座。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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van Os和Kapur（2009）在对精神分裂症的评论中指出，在日本，精神分裂症一词已被放弃，现在将该疾病称为整合失调综合症。

▼ 临床特征
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精神分裂症的特征是包括幻觉和妄想（精神病性症状）在内的一系列症状，以及严重不当的情绪反应，思维和注意力不集中，行为不稳定以及社会和职业恶化等症状。它通常在以前正常的年轻人中发展（Andreasen，1995）。

在对老年痴呆症的首次描述中，克雷佩林确定了精神分裂症的亚型：肝肾病，紧张性精神病和偏执狂（Diefendorf，1902年）。这些亚型的效用和有效性长期以来一直是争论的话题。肯德勒等（1994）试图澄清在爱尔兰西部农村县进行的Roscommon家庭严重精神疾病家庭研究中，这三种亚型在结局和家族心理病理学上的差异。他们发现亚型在家庭中没有“繁殖”。他们得出结论，从家族的角度来看，这些亚型并不是病因学上不同的综合症。

肯德勒和海斯（Kendler and Hays（1982））比较了30例家族性精神分裂症患者（定义为一级亲属）和83例散发性精神分裂症患者。没有发现（1）扁平化，压抑或升高的情感强度，（2）听觉幻觉或（3）幻觉的强度差异；但是，患有严重思想障碍的精神分裂症患者比家族散发性精神分裂症的患者（56.7％）多（18.1％）。患者服用抗精神病药时进行的脑电图检查显示，在散发病例中占72.3％，在家族性病例中占43.3％。

精神分裂症患者的锥体束外症状如运动迟缓，僵硬或运动障碍通常归因于抗精神病药，其中许多是多巴胺受体拮抗剂。Chatterjee等（1995年）对从未出现过抗精神病药的精神分裂症首发患者89例进行了前瞻性研究。使用辛普森运动障碍评定量表，他们发现这些人中有16.9％（15）出现明显的锥体外系功能障碍。其中12例患有运动障碍，6例患有僵硬，1例患有齿轮行走，1例患有轻度自发性运动障碍。这些观察结果支持较早的提议，即基底神经节可能参与了精神分裂症的病理生理。

Kunugi等（1994）发现64位后来发展为精神分裂症的婴儿与45位健康同胞之间的出生时头围没有显着差异。Nopoulos等（1995年）证实患有精神分裂症首发的12例男性和12例女性的额叶体积减少，而龈间CSF体积增加，相比之下，年龄，身高，体重，父母的社会阶层以及父亲和母亲的24个对照匹配产妇教育。

在大约40至80％的精神分裂症患者，大约25至40％的健康一级亲属中以及不到10％的健康对照者中发现了眼球运动障碍（Holzman，2000）。

精神分裂症和双相情感障碍（125480）通常被认为是单独的实体，但是表现出两种疾病的多种症状的患者通常会被给予混合诊断性分裂情感障碍（Blacker and Tsuang，1992）。此类患者的临床特征支持以下论点：精神分裂症和双相情感障碍是一种素质的变异表达，部分原因是这两种疾病的发病频率，发病年龄相似且无性别偏见。

Hallmayer等（2005）指出Kraepelin（1909）认为他称痴呆症为认知障碍。Bleuler（1920）用精神分裂症这个术语代替了老年痴呆症，强调“从严格意义上讲，它不是一种疾病，但似乎是一组疾病……因此，我们应该说精神分裂症为复数形式。” Hallmayer等（2005年）指出，最初公认的固有异质性已在现代诊断分类中被混淆，这些诊断分类旨在满足患者管理的需求，而不是基础研究，并且可能不针对固定在疾病生物学上的表型。在复杂疾病的基因研究中，对表型异质性的有限了解是一个普遍的挑战。

▼ 其他功能
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Vawter等（1998）发现精神分裂症患者的死后大脑海马匀浆中105-115kD NCAM（116930）的选择性升高高于正常对照组和躁郁症患者。

Futamura等（2002）测量了精神分裂症患者和对照对象的死后大脑和新鲜血清中的表皮生长因子（EGF；131530）蛋白水平。在患者中，额叶前额叶和纹状体中的EGF蛋白水平降低，额叶前额叶中的EGF受体（131550）表达升高。甚至在年轻，无毒品的患者中，血清EGF水平也降低了。Futamura等（2002）发现氟哌啶醇对大鼠的慢性治疗对脑或血清中的EGF水平没有影响。Futamura等（2002年）表明精神分裂症患者中枢和外周组织中EGF的产生异常。

▼ 遗传
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精神分裂症似乎具有重要的遗传成分。多项研究一致表明，精神分裂症先证者的亲属风险要高于对照者（Kendler and Diehl，1985）。摩尔丁（1998）回顾了1920年至1987年发表的家庭和双胞胎研究，发现单卵双生双胞胎的复发风险比为48，一级亲属为11.25，二级亲属为4.25，三级亲属为2。他还发现，即使在不同家庭中抚养时，单卵双胞胎的一致率平均为46％，而双卵双胞胎的一致率仅为14％。在精神疾病中，精神分裂症的患病率高于精神分裂症收养者的收养亲戚（Gottesman，1991）。

在爱尔兰农村的一项流行病学研究中，Waddington和Youssef（1996）发现，先证者一级亲属中的精神分裂症风险为6.1％，同胞之间的风险为8.3％，超过其父母之间的风险（1.4％）。

尽管双胞胎研究表明遗传因素的重要性和与躁狂抑郁症的区别，但遗传方式尚不清楚。有些人（例如Garrone，1962年）建议隐性继承。其他人（例如，Book，1953年；Slater，1958年）则赞成不规则的优势继承。根据这种相对频繁的疾病没有简单的单体遗传学决定的规则，先验的，多基因的遗传似乎是最有可能的。在较大的组中，可能存在以简单孟德尔方式表现的实体。赫斯顿（1970）回顾了证据并得出结论，它支持常染色体显性假设。他指出，研究人员对精神分裂症的定义是一个广泛的定义，涵盖了精神分裂症的状态，即“精神分裂症谱图”。精神分裂症单卵双生先证者的双子囊中的精神分裂症和精神分裂症的发生频率大致相等，使一致性率接近100％。大约45％的精神分裂症同胞，父母和后代患有精神分裂症或精神分裂症，约有66％的儿童有2个父母患有精神分裂症。大约4％的普通人群患有精神分裂症-精神分裂症。见《柳叶刀》社论评论（匿名，1970年）。Kidd和Cavalli-Sforza（1973）赞成隐性继承。

里希和男爵（1984）结论是，多基因或混合模型（单个主要基因座对遗传责任做出重大贡献）与家庭数据的分离分析具有良好的一致性，并且与补充观察结果（终生疾病发生率，交配类型分布和单合子）一致孪生和谐）。对于多基因模型，估计的方差成分是多基因（H），为81.9％；普通同胞环境（B），6.9％; 随机环境（R）为11.2％。他们得出的结论是，在混合模型中，假定的单个基因座更可能是隐性的而不是显性的，具有较高的频率和较低的渗透率。最有可能的隐性混合模型给出了责任方差的以下划分：主要轨迹，62.9％；多基因，19.5％; 普通同胞环境，6.6％; 和随机环境，占11％。Murray等（1985）回顾了精神分裂症的遗传研究，并提出异质性。他们表示，家族病例将是分子遗传学研究中最有价值的案例。考虑汇集西欧研究导致估计有2个或3个上位基因位点（Risch，1990）。

斯托伯等（1995）对139位符合DSM-III-R精神分裂症条件的先证者和543名一级亲属进行了家庭研究。他们发现系统性卡塔尼亚患病的年龄校正的发病风险为4.6％，周期性卡塔尼亚患病的校正的年龄发病率为26.9％。他们认为这强烈表明了周期性卡他顿病中的主要基因效应。

斯托伯等（1995年）对受影响的先证者和父母之间的成年年龄进行了成对比较，结果表明了预期，在受连续3代影响的家谱中，这一点更加明显。他们认为可能存在一个主要基因，该基因具有三核苷酸重复扩增或影响基因表达的其他重复元件，导致许多周期性的卡塔顿病。另请参阅SCZD1（181510）。

Bassett and Husted（1997）指出了几项研究，这些研究观察到家族性精神分裂症的预期（相继世代的发病年龄较早）（Bassett和Honer ，1994；Asherson等，1994）。1944年，莱昂内尔·S·彭罗斯（Lionel S. Penrose）因在第二次世界大战期间依良心拒服兵役而在安大略省工作时，使用广泛的确定性策略收集了有关大量代表性家庭精神疾病样本的预期数据（Penrose，1991年） 。巴塞特和赫斯特（1997）使用这些数据来检查受影响的相对对的5个2代样本中的预期和确定性偏倚。发病年龄中位数代际差异（MID）用于评估预期。结果显示，对患有精神分裂症的亲子后代和患有亨廷顿病的阳性对照样本（143100）有显着的预期。扩大精神分裂症样品的诊断表明预期疾病的严重性。但是，其他分析为确定偏倚提供了证据，尤其是在父母后代中发病年龄较大的父母中。阿姨/叔叔侄女/侄子精神分裂症对表现出预期，但MID为8，姑姑/叔叔的中位年龄比父母早。巴塞特和赫斯特（1997）解释的发现表明，尽管在亲子对中观察到确定性偏倚的影响，但真正的预期似乎是家族性精神分裂症的遗传所固有的。这些发现支持了对不稳定突变和其他可能有助于精神分裂症真正预期的机制的研究。

Rh不相容被认为是精神分裂症的危险因素。Hollister等（1996）发现不相容Rh的雄性后代（2.1％）明显大于不相容Rh的雄性后代（0.8％），相对危险度为2.78。Palmer等（2002年）评估了RHD基因座上母胎基因型不相容的作用（111680）在精神分裂症。他们试图确定RHD基因座的影响是由于母婴基因型不相容，RHD基因座处或附近的高风险易感性等位基因的连锁和关联，还是由单独作用的母体基因型引起的。他们在RHD基因座上研究了88对患者-父母三重奏，72对患者-母亲对和21对患者-父亲对的基因型。有大量证据表明RHD母胎基因型不兼容。没有证据支持在RHD位点或附近存在与精神分裂症的联系/关联，也没有证据单独支持母本基因型效应的作用。

Awadalla等（2010）假设有害的从头突变可能在自闭症谱系障碍（ASD；209850）和精神分裂症的病例中起作用，这是两种病因异质性障碍，生殖适应性明显降低。Awadalla等（2010年）提出了从头突变的直接度量（mu）和从由大量ASD和精神分裂症病例（n = 285）和人群控制个体（n = 285），并带有可用的亲本DNA。一项针对所有病例中401个突触表达基因的大约430 Mb DNA的调查以及在对照组中25 Mb的DNA的调查发现了28个候选的从头突变，其中13个是细胞系假象。Awadalla等（2010年）计算出的直接中性突变率（1.36 x 10（-8））与以前的间接估计值相似，但他们发现ASD和精神分裂症患者的潜在有害的从头突变大大过量。Awadalla等（2010年）得出的结论是，他们的研究结果强调了从头突变作为ASD和精神分裂症遗传机制的重要性以及使用已存档细胞系DNA识别功能性变异的局限性。

▼ 诊断
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为遗传研究选择精神分裂症的诊断标准可能很困难。但是，用于精神分裂症诊断的间信度非常好，kappa的估计值在0.76到0.82之间，重测信度的测量值在0.68到0.79之间（Regier等，1994）。

对于遗传学研究，根据美国精神病学协会（DSM）诊断和统计手册中被分类为不同但相似的疾病的界限来确定合适的界限会遇到困难。这些包括精神病，例如精神分裂症，精神分裂症，精神分裂症样和妄想障碍，以及人格障碍，例如精神分裂症人格障碍，精神分裂型人格障碍和偏执型人格障碍（Flaum等，1997；Farmer等，1991）。

Leonhard（1979）根据不同类型的症状，长期病程和结果将精神分裂症分类为系统性和非系统性形式。斯托伯等（1995）认为Leonhard的分类是高度有效和可靠的。他们提到了他在周期性卡塔顿和系统性卡塔顿之间的区别，并扩展了他的观察范围。周期性卡塔顿症是Leonhard分类中非系统性精神分裂症的一种临床亚型。典型的过程是双极性的，既有运动过度状态又有运动状态，其中一个极点的症状与另一个极点的症状混合在一起。在这种形式中，有鬼脸，超动力运动，刻板印象和带有攻击性的冲动行为以及消极行为。经过最初的，一次或多次发作的缓解过程后，就会形成一种残余状态，运动的贫困加剧，情感迟钝和缺乏动力。相反，系统性卡塔尼亚Leonhard（1979）发现，患有精神分裂症的系统性卡塔尼亚病患者中有3％至4％的患者有积极的家族史，而定期卡塔尼亚患者中约20％的患者患有精神病。

McGuffin等（1987）得出结论，尽管精神分裂症的临床表现和病程变化很大，但基本遗传异质性或分为遗传和非遗传形式的证据很少。他们说：“似乎不可能完全根据临床原因对精神分裂症进行任何进一步有用的和遗传相关的细分。” 他们认为进一步的发展将取决于分子遗传标记策略的应用以及内表型的发现（表型是一个有趣的，可能有用的术语，其含义在上下文中可能很明显。）

Ilani等（2001年）发现外周血淋巴细胞上的D3多巴胺受体（DRD3 ; 126451）与精神分裂症之间存在相关性，并建议增加血液淋巴细胞上的D3受体mRNA可能是鉴定和随​​访精神分裂症的有用标志。

眼动障碍已被建议作为精神分裂症的表型标记（Holzman，2000）。Rybakowski等（2001）发现DRD3基因的眼睛运动障碍和ser9多态性（126451.0001）之间存在关联。他们认为，DRD3基因多态性可能是精神分裂症患者眼球运动障碍的一个促成因素。

▼ 临床管理
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精神分裂症主要用多巴胺拮抗剂治疗。为了避免由于长期使用多巴胺拮抗剂而引起的锥体外系副作用，已经引入了非典型抗精神病药，例如氯氮平。

Basile等（2002）讨论了遗传多态性在预测精神分裂症对药物治疗的反应性中的作用。他们专注于多巴胺受体基因的遗传变异和对氯氮平的临床反应。

Lencz等（2006）检查了61第一阶段精神分裂症患者中，参照2组启动子区域的SNP（241A-G和-141ins / DEL）的DRD2基因C的响应（126450）。符合选择标准的患者被随机分配接受利培酮或奥氮平治疗16周。使用Kaplan-Meier曲线检查了罕见等位基因携带者相对于野生型等位基因持续应答（连续2次评分，无明显阳性症状）的时间。带有-241A等位基因稀有的载体表现出显着更快的反应时间（对数秩= 8.40，df = 1，p小于0.004），-141delC携带者花费的时间明显更长（对数秩= 5.03，df = 1，p小于0.03）的反应，表明DRD2受体基因的变异可以部分解释精神分裂症首发中对抗精神病药的临床反应时机的变化。

▼ 人口遗传学
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如果使用狭窄的诊断定义，则在广泛的地理区域中，精神分裂症的终生病态风险不会在1％（0.7-1.4％的范围）内变化（Jablensky等，1992）。在某些人群中发现了更高的发病率（Book等，1978）。

Gulsuner等（2020）研究了南非科萨人的精神分裂症，招募了909例病例和917个年龄，性别和居住匹配的对照。患有精神分裂症的个体比对照组更容易藏有对突触功能至关重要的基因的私人，严重破坏性突变，包括由神经递质谷氨酰胺，GABA和多巴胺介导的神经回路。精神分裂症在遗传上是高度异质的，涉及对突触可塑性至关重要的基因中的严重超罕见突变。非洲遗传变异的深度揭示了这种关系，且样本量适中，有助于了解全世界精神分裂症的遗传学。

▼ 细胞遗传学
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Chodirker等（1987）报道了一个家庭，其中4个兄弟的核型在19p13处显示出脆弱的位点。其中两个兄弟患有精神分裂症，1个患有自闭症的智力低下，1个在表型上正常。

有关与精神分裂症相关的11q染色体异常的描述，请参见多巴胺受体D2（DRD2; 126450）。

Kamnasaran等（2003年）报道了患有精神分裂症的母亲和女儿，他们是at（9; 14）（q34; q13）染色体的携带者。没有基因在9号染色体的断点处被破坏，但是14q12号染色体的断点发生在NPAS3基因的内含子3内（609430），影响了两个备选转录物的编码区。受影响最严重的女儿在NPAS3基因的内含子2内和近端基因KIAA0391的内含子3内也有微缺失（609947）。这两个内含子区域都包含几个可能的转录因子结合位点。

奈特等（2009年）在一个诊断为重症的48岁男性中鉴定出复杂的染色体重排，inv（7）（p12.3; q21.11），t（7; 8）（p12.3; p23）自16岁首次入精神病院以来，他一直持续出现症状，患有慢性精神分裂症。经过一系列住院治疗后，他连续住院超过25年。

▼ 测绘
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复杂性状的连锁研究

Elston等（1973）试图通过连锁研究来证明单个基因的运作。费德等（1985）使用了两种方法来检验POMC基因在精神分裂症和双相情感性疾病中在2p染色体上的潜在意义。两者均产生阴性结果。第一种方法涉及测试正常对照和具有多种限制酶的患者，以检测由于单核苷酸取代直接导致疾病状态的差异。第二种方法，使用连锁不平衡，利用了与POMC基因非常接近的DNA多态性，以至于如果POMC突变引起任何一种或多种精神疾病的原因，就会发现这种关联。DNA标记在特定谱系中的链接使用受到低渗透率和不确定遗传方式的限制。

Gershon等（1990）回顾了这种联系研究，并指出“这些联系报告中没有一个是无可争议的”。他们继续说：“尽管如此，似乎有希望继续尝试绘制这些精神疾病的图谱，因为即使遗传继承很复杂，包括遗传异质性和可变外显率，现在也可以检测到连锁。”

通过关联和/或关联研究映射的易感基因座

有关第5号染色体上的精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD1（181510）。

有关染色体11q上精神分裂症易感性基因座的讨论，请参见SCZD2（603342）。

有关第6号染色体上精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD3（600511）。

有关6q号染色体上精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD5（603175）。

有关在8p22-p21染色体上的精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD6（603013）。在一些人群中进行的全基因组扫描已将精神分裂症基因座定位为8p。

有关13q32 号染色体上精神分裂症易感基因座的讨论，请参阅SCZD7（603176）。

有关在18p号染色体上的精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD8（603206）。

参见SCZD10（605419），以讨论15q15号染色体上的精神分裂症易感性位点（周期性卡塔尼亚）。

有关染色体10q22上的精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD11（608078）。

有关1p号染色体上精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD12（608543）。

有关染色体15q13- q14上精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD13（613025）。

有关染色体2q32.1上精神分裂症易感基因座的讨论，请参见SCZD14（612361）。

全基因组联系或关联研究

DeLisi等（2002年）进行了382个同胞对的全基因组扫描，以诊断1985年至2002年在5个中心收集的精神分裂症或精神分裂症。使用396个高度多态性标记，在整个基因组中相距约10 cM，他们获得了最高的多点非参数lod评分在10p15-p13（在D10S189处的最大lod = 3.60），在2号染色体的着丝粒区域（在D2S139处的最大lod = 2.99）和在22q12处（在D22S283的最大lod = 2.00）。22q12位点显示了印记与母体等位基因共享过多的证据。在先前确定的9个地点未发现关联的证据。DeLisi等（2002年）结论是，这项研究揭示了精神分裂症相关报道的弱点。他们指出，没有任何联系可以在大型研究中始终复制。但是，他们建议应该对2号，10号和22号染色体进行阳性研究。

Coon等（1993）找不到9个多代家庭中5个多巴胺受体基因中的任何1个与精神分裂症有遗传联系的证据。的5个位点测试均在不同的染色体：DRD1（126449），DRD2（126450），DRD3（126451），DRD4（126452），和DRD5（126453）。

X染色体与精神分裂症的多项研究有关。Delisi等（1991）在10个多重家庭的研究中没有发现精神分裂症与Xq27-q28上的标志物相关的证据。另一方面，在研究83个同胞或两个或多个同胞符合精神分裂症或精神分裂性情感障碍诊断标准的研究中，Collinge等人（1991）发现受影响的同胞在DXYS14基因座共享等位基因的频率比孟德尔随机分类所期望的要高。由于DXYS14位于X染色体的假常染色体端粒部分，并且与性别无关，因此该发现支持标记物和精神分裂症的遗传连锁。乌鸦（1988） 有人指出，可能存在假性常染色体基因座，因为据报道患有精神分裂症的患者中性染色体非整倍体（例如XXY和XXX）过多，并且发现精神分裂症同胞对的性别多于同性。

威廉姆斯等（1999年）进行了系统搜索以寻找196个患精神分裂症的同胞对（ASP）。在两阶段方法的第一阶段，他们以17.26 cM的平均标记间距离输入了带有229个微卫星标记的97个ASP。多点受影响同胞对分析确定了7个区域，其最大lod得分（MLS）等于或高于与总共7条染色体上的5％的名义逐点显着性相关的水平。在第2阶段，他们与父母和未患病的同胞一起在196个ASP中对另外54个标记进行了基因分型。这允许在阶段1中确定的区域以5.15 cM的平均间隔进行分型，而在染色体2上的目标区域的类型为9.55 cM。模拟研究表明，在没有连锁的情况下，每基因组扫描可得到1个1.5的多点MLS。威廉姆斯等（1999年）获得3个大于1.5的多点MLS，在此基础上，他们认为4p，18q和Xcen染色体上的结果具有启发性。然而，没有一个接近0.05的全基因组显着性。本研究的功率设定为大于0.95来检测与易感性值的易感性基因座（相对风险从藏病等位基因的所得SIBS）的3，但只有0.70，以检测一个基因座2的敏感性值威廉姆斯等（1999）解释他们的结果表明，精神分裂症不太可能存在具有主要作用的通用基因（敏感性比大于3）。

Ekelund等（2000）在芬兰精神分裂症研究样本中进行了4期全基因组扫描，其中包括134对受影响的同胞对。使用显性模型并用患精神分裂症，精神分裂症或其他精神分裂症谱系障碍的所有个体治疗，用标记D7S486获得的lod得分为3.18。使用最广泛的诊断模型，除上述表型外，还包括重度抑郁症和I型双相情感障碍，在标记D7S501和D7S523之间产生了3.53的多点lod评分。还获得了与染色体1连锁的一些支持，该区域先前在来自芬兰亚分离株的研究样本的全基因组扫描中确定。

Gurling等（2001年）在13个大家族中进行了遗传连锁分析，其中3个或更多世代的多个成员患有精神分裂症。其他选择特征是没有双相情感障碍和精神分裂症的单个祖先来源，并且单线传递到亲缘样本的分支中。他们发现在整个样本中或在单个家族中的5个不同位点的lod得分均大于3.0，强烈表明病因异质性。在1q33.2、5q33.2、8p22.1-p22和11q21处发现，样本整体的异质性lod得分大于3.0。在4q13-q31和11q23.3-q24发现单谱系中Lod得分大于3.0。在一个家庭中，在20q11.23-q12.1处也发现lod得分为2.9。其他研究以前检测到lod得分大于3。Gurling等（2001年）得出结论，与1q22、5q33.2和8p22-p21连锁的证据的分量足以证明通过基于连锁不平衡的方法对这些区域进行深入研究的合理性。

Paunio等（2001年）在全国范围内的精神分裂症研究样本中进行了第三次全基因组扫描，共238个家谱，涉及591个受影响的个体。在238个血统书中，有53个血统来自芬兰东部边界的一个小内部隔离区。除了先前确定的1号染色体基因座外，在队列2q和5q中还发现了2个新基因座（参见SCZD1）。在带有标记D2S427的内部分离株家族中发现最高的lod得分（最大lod = 4.43），在源自后期定居地区的家族中带有标记D5S414的发现（最高lod = 3.56）。

为了评估跨研究的精神分裂症遗传联系的证据，Lewis等（2003年）将基于等级的GSMA方法（Levinson等人，2003年）应用于来自20个精神分裂症基因组扫描的数据。GSMA为2q连锁产生了重要的全基因组证据。几个染色体区域也满足了两个总体的连接标准。各个研究之间的链接结果具有比以前公认的更大的一致性。Lewis等（2003年）建议这些区域中的一些或全部包含的基因座会增加不同人群对精神分裂症的易感性。

帕劳人是密克罗尼西亚的一个孤立人群，精神分裂症的终生患病率为2％，而世界范围的患病率约为1％。SCZD基因的可能富集，以及减少病因异质性的潜力以及确定统计上有力的扩展谱系的机会，使帕劳岛成为了绘制SCZD基因的首选人群。Camp等（2001年）使用马尔可夫链蒙特卡罗方法对帕劳的7个扩展谱系进行了全基因组多点分析。确定了四个感兴趣的区域。经过多次测试校正后，其中两个（在染色体2p14-p13和13q12-q22上）具有与全基因组意义相关的证据。在5q22-qter上确定了具有中间关联证据的第三个区域。感兴趣的第四个区域（在3q24-q28上）只有边界提示性的关联证据。所有区域均显示出遗传异质性的证据。

Klei等（2005年）对帕劳岛上的所有150名已知精神分裂症患者和25名患有其他精神病患者进行了连锁分析。对于狭窄和广泛的诊断方案，通过3点28（lod = 3.08）和17q32.2（lod = 2.80）的两点分析进行链接的最佳证据。个体谱系的结果支持2q37.2、2p14和17p13的关联。

威廉姆斯等（2003年）对353个患精神分裂症的同胞对进行了系统的全基因组连锁研究，使用372个微卫星标记，间隔约10-cM。最强的发现是在10q25.3-q26.3染色体上的lod得分为3.87，从英国，瑞典和美国的3个孤立样本中分别获得了阳性结果。他们还发现了2个区域，分别是17p11.2-q25.1和22q11，其中连锁的证据具有很高的暗示性。与所有这些区域的联系得到了其他研究的支持。此外，在一个单一的血统书中，他们找到了与17p11.2-q25.1相关的有力证据。威廉姆斯等（2003）认为，现在有足够的证据来进行这3个区域的详细制图研究。

O'Donovan等（2003）回顾了精神分裂症的连锁研究和候选基因。

Maziade等（2005年）进行了密集的基因组扫描，以确定精神分裂症和双相情感障碍共有的易感基因座。他们对来自精神分裂症，双相情感障碍或两者均受累的魁北克东部21个多代家庭的480名成员使用了相同的确定，统计和分子方法。观察到五个全基因组显着连锁，其最大得分超过4.0：双相情感障碍3个（15q11.1、16p12.3、18q12-q21）和2个共享“共同基因座”表型（15q26、18q12-q21）。9个最大lod得分超过了建议阈值2.6：双相情感障碍（3q21、10p13、12q23），精神分裂症（6p22、13q13、18q21）为3，综合基因座表型（2q12.3、13q14、16p13）为3。 。Maziade等（2005年）请注意，除15q26处的信号外，所有连锁信号均与先前报告的磁化率区域重叠。

Faraone等（2005年）报道了通过美国退伍军人事务合作研究计划收集的166个精神分裂症家庭的基因组扫描结果。先证者患有精神分裂症或精神分裂症，抑郁型，家庭被定义为欧洲裔美国人或非裔美国人。评估了最有可能联系的地区的种族异质性证据。在组合种族样本中，染色体18在0.5 cM时的最大lod得分为2.96。两种种族的18号染色体的lod得分均大于1.0。第二和第三大连锁信号仅来自非裔美国人样本，发现于6号染色体（lod = 2.11，33.2 cM）和14号染色体（lod = 2.13，50.1）厘米）。

Hamshere等（2006）在英国对168例患有精神分裂症的同胞对进行研究时，进行了全基因组连锁分析，其中包括终生存在/否和抑郁的协变量。他们在130.7 cM处的4q28.3染色体上发现了重要的连锁信号（lod = 4.59; p = 0.038）和20q11.21染色体连锁的暗示证据。

在一项基于人群的大型研究中，发现与精神分裂症相关的基因拷贝数变异，Stefansson等人（2008）确定了4,718例精神分裂症相关性精神病患者中的26例（0.55％），其470 kb的15q11.2缺失，而41,194名对照中的79例（0.19％）。该缺失跨越大约470kb，并且删除了几个基因。该区域没有印记。

Stefansson等（2009年）结合了几次大型全基因组扫描的SNP数据，并跟踪了最重要的关联信号。他们发现与跨越6p22.1-p21.3染色体上主要组织相容性复合体（MHC）区域的几个标记，位于11q24.2上的神经颗粒蛋白基因（NRGN; 602350）上游的标记以及内含子4的标记具有显着关联18q21.2上转录因子4（TCF4; 602272）的表达。Stefansson等（2009年）得出结论，他们的发现与MHC地区有关（见SCZD3，600511）与精神分裂症风险的免疫成分相一致，而与NRGN和TCF4的关联则表明大脑发育，记忆和认知中涉及的通路受到干扰。MHC区域中SNP rs6932590的T等位基因的P值为1.4 x 10（-12）。对于由rs12807809的T等位基因作图的NRGN关联，P值为2.4 x 10（-9），对于由rs9960767的C等位基因作图的 TCF4，P值为4.1 x 10（-9）。

精神基因组学协会的精神分裂症工作组（2014年）报道了一项多期精神分裂症全基因组关联研究，涉及多达36,989例病例和113,075例对照。他们确定了128个孤立的关联，跨越108个保守定义的基因座，这些基因座具有全基因组意义，其中83个以前未曾报道过。大脑中表达的基因之间的关联更加丰富，为发现提供了生物学上的合理性。这些发现中的许多都可以提供病因学方面的见识，但是DRD2上的关联以及与谷氨酸能神经传递有关的几个基因突显了与精神分裂症已知和潜在治疗相关的分子，并且与主要的病理生理学假设相一致。孤立于脑中表达的基因，组织中表达的基因之间的关联更加丰富，而这些基因在免疫力中起着重要的作用，为免疫系统和精神分裂症之间的推测联系提供支持。为了进一步探讨精神分裂症协会的监管性质，精神病学基因组联合会的精神分裂症工作组（2014年）将108个可信的因果变体图谱对应到了具有56个不同组织和细胞系中活性增强子特征的表观遗传标记的序列上。精神分裂症协会在脑部活跃的增强子上显着丰富，但在与精神分裂症不太相关的组织（例如，骨骼，软骨，肾脏和成纤维细胞）中却没有。用于定义增强子的脑组织由异质细胞群体组成。寻求更高的特异性，精神病基因组学协会的精神分裂症工作组（2014年）对比了使用小鼠核糖标记系富集在神经元和神经胶质中表达的基因。在多个皮层和纹状体神经元谱系中具有强表达的基因被丰富了关联，为精神分裂症的重要神经元病理学提供了支持。这些关联也强烈地是，在与重要免疫功能，参与获得性免疫（CD19，特别是B淋巴细胞谱系的组织是活性增强剂富集107265和CD20，112210）。即使排除了扩展的MHC区域和含有脑增强剂的区域（CD20的富集p小于10（-6）），这些富集仍然显着，表明该发现不是不同组织中增强剂元素之间相关性的假象，并且不受扩展的MHC强大而分散的联系的驱动。

与染色体1q21.1的缺失相关

在一项基于人群的大型研究中，发现与精神分裂症相关的基因拷贝数变异，Stefansson等人（2008年）发现，在接受测试的4,718例病例中有11例（0.23％）在染色体1q21.1处存在微缺失，而在接受测试的41,199名对照中有8例（0.02％）。在11名患者中的7名中，缺失范围约为1.35 Mb。另见de Vries等（2005），Sharp等（2006），Weiss等（2008）和Walsh等（2008）。4个案例具有较大的缺失形式，其中包含较短的缺失形式，跨度约为2.19 Mb。1q21.1缺失的简短形式已报道在智力低下（de Vries等，2005；Sharp等，2006）。），自闭症（Weiss等，2008）和精神分裂症（Walsh等，2008）。

在精神分裂症罕见拷贝数变异的全基因组调查中，国际精神分裂症协会（2008）在3391例患者中鉴定了10例染色体1（142.5-145.5 Mb）缺失的患者，在3 181例祖先匹配的对照中鉴定了1例（经验P = 0.0076；全基因组校正P = 0.046;优势比6.6）。在1q21.1号染色体上的10例缺失病例中，有3例有轻度认知异常，有1例有癫痫病史。该区域包含27种在大脑中表达的已知基因。作者还引用了Sharp等人的研究（2006），Weiss等（2008）和Walsh等（2008年）相对于此删除。

为了研究大拷贝数变异体（CNV）在一般人群中作为候选神经疾病基因座的稀少频率（0.1％至1.0％）分离，Itsara等（2009年）在9项精神分裂症，自闭症和智力低下的全基因组研究中，将他们在2500个个体的研究中发现的大型CNV与来自受影响个体的公开数据进行了比较。他们发现了证据支持染色体1q21中的缺失与自闭症和精神分裂症的关联（CNV P​​ = 1.67 x 10（-4））。他们确定了该地区的27辆CNV。其中24个与疾病有关。

与染色体7q36.3处的复制关联

有关精神分裂症与染色体7q36.3复制之间的关联的讨论，请参阅（613959）。

与染色体15q11-q13处的复制相关

有关精神分裂症与染色体15q11-q13处拷贝数变异之间关联的讨论，请参见613025。

与染色体17q12的缺失相关

Moreno-De-Luca等（2010）在发现神经发育障碍患者的样本中进行了细胞基因组阵列分析，在15749名患者中的18名患者中，在17q12染色体上发现了1.4 Mb的反复缺失（见614527），包括6名患有自闭症或自闭症的患者（见209850）; 在4,519个控件中找不到该删除。在一个较大的随访样本中，在1,182例自闭症谱系障碍和/或神经认知障碍患者中，有2例在6340例精神分裂症患者中有4例被确认为相同的缺失，但在47,929例对照中未发现（校正后p = 7.37 x 10（-5））。Moreno-De-Luca等（2010年） 结论认为，缺失17q12是一种复发性致病性CNV，具有极高的自闭症谱系障碍和精神分裂症风险，并且缺失区间中的15个基因中的1个或多个对剂量敏感，对正常的大脑发育和功能至关重要。

染色体22q11与缺失的关联

刘等（2002）回顾了精神分裂症与22q11染色体微缺失的相关性，这种现象在成人精神分裂症患者中的发生频率是普通人群的100倍左右，并且发生在儿童期精神分裂症病例中的比例高达6％。这种缺失所致的危险程度在精神分裂症中是单一遗传病灶所无法比拟的，仅可与患病的两个精神分裂症父母的孩子或单合子子囊患儿的风险相比。在这两种情况下，增加的风险均归因于超过1个易感基因的贡献。因此，与22q11微缺失相关的风险增加可能是由于在该基因座上有1个以上的物理连接基因所致。刘等（2002年）在家庭样本（三重奏）中进行了连锁不平衡研究，该样本测试了常见变体和多变量单倍型从父母向受影响个体的优先遗传。这些研究基于（并因此经过检验）以下假设：尽管22q11号染色体的缺失仅占一般人群中精神分裂症病例的一小部分（最多约2％），但22q11区域内单个基因的非缺失变异在更广泛的人群中对精神分裂症的易感性可能做出更大的贡献。通过研究基于家庭和基于人群的样本中22q11基因座附近密集的标记，Liu等人（2002年）提出的结果与此假设一致。更精细的单倍型作图确定了1.5 Mb基因座中的2个亚区域，这些亚区域被认为具有候选精神分裂症易感基因。

在一项针对精神分裂症罕见拷贝数变异的全基因组调查中，国际精神分裂症协会（2008）在22q11.2缺失区间中发现了13个大缺失（超过500 kb），与静脉面面部综合征（192430）和DiGeorge综合征（188400）相关。 3,391例精神分裂症病例，3,181例对照者无。与典型缺失相符的11个样本定义了一个具有最强关联的间隔（经验P = 0.0017；全基因组校正P = 0.0046；优势比21.6）。作者指出，大约30％的22q11.2缺失相关表型患者会出现精神病。

为了研究大拷贝数变异体（CNV）在一般人群中作为候选神经疾病基因座的稀少频率（0.1％至1.0％）分离，Itsara等（2009年）在9项精神分裂症，自闭症和智力低下的全基因组研究中，将他们在2500个个体的研究中发现的大型CNV与来自受影响个体的公开数据进行了比较。他们发现了证据支持染色体22q11缺失与自闭症，智力低下和精神分裂症的关联（CNV p = 7.93 x 10（-9））。他们确定了该地区的31辆CNV。所有这些都与疾病有关。

与其他微缺失和拷贝数变异的关联

Walsh等（2008）假设个别罕见的结构变异导致精神分裂症。通过对来自150名患有精神分裂症的个体和268个血统匹配的对照的基因组DNA进行微阵列比较基因组杂交，可以鉴定出大于100 kb的微缺失和微重复。所有变体均已通过高分辨率平台验证。在5％的对照组中，有15％的病例和20％的年轻发病例中出现了新的基因缺失和重复，两者都是非常显着的差异。与儿童父母相比，这种关系在儿童期精神分裂症患者中被孤立复制。案例中的突变使基因从控制神经发育（包括神经调节蛋白）的信号网络中过度地破坏了基因（见142445））和谷氨酸途径。Walsh等（2008年）得出结论，神经发育途径中的多个个别罕见的突变会改变基因，从而导致精神分裂症。

在Walsh等人的论文的评论中（2008）证明了精神分裂症患者基因结构变异的频率升高，Leonard和Kuldau（2008）指出“令人惊讶的事实是，47％的认知功能差的患者（智商低于80， ）拥有这些变异，而智商正常的患者只有11％。伦纳德和库尔道（Leonard and Kuldau，2008）提出，基因组缺失和重复可能具有非特异性作用，限制了发育过程中应对反应的灵活性，限制了神经可塑性，并使认知功能更加依赖于内在的神经生物学。McClellan等（2008年）他们回答说，尽管他们认为样本中的认知迟缓和罕见的结构突变之间的关联令人震惊，但样本量却很小。在15例认知迟缓的精神分裂症患者中，有6例进行了染色体缺失或重复。McClellan等（2008）也强调结构突变可以在携带突变的个体中产生显着的变化，并引用了Chubb等报道的苏格兰系谱中含有DISC1易位的变异（2008）。

徐等（2008年）研究了具有较高外显率的罕见的从头复制拷贝数突变有助于精神分裂症遗传成分的可能性。他们使用包含超过500,000个SNP的Affymetrix 5.0 SNP阵列进行了全基因组扫描，并实施了许多步骤来查找和确认拷贝数突变。确诊的从头复制数量变化与精神分裂症显着相关（p = 0.00078），在散发性（但非家族性）精神分裂症患者中，总的发生频率是未受影响对照组的8倍。相比之下，在少数情况下，稀有的遗传拷贝数突变仅被适度地富集。徐等（2008年）提示在少数病例中，罕见的新生种系突变会导致精神分裂症的易感性，许多不同位点的罕见遗传病至少可以部分解释这种疾病的遗传异质性。

基洛夫等（2009）研究了471名患有精神分裂症的患者和2,792名使用大型芯片进行基因分型的对照患者中罕见（少于1％）拷贝数变异（CNV）的参与。大型CNV（大于1 Mb）在患者中的发病率是普通患者的2.26倍（p = 0.00027），其影响主要来自删除（优势比= 4.53，p = 0.00013）。在2例患者中发现了两个大的缺失，但没有对照：已知为精神分裂症易感因素的22q11.2缺失和14.0-15.4 Mb的17p12缺失。已知后者会导致遗传性神经病并伴有压力性麻痹（HNPP; 162500）。在2项大型CNV精神分裂症研究的重新分析数据中，在4,618名（0.13％）患者中的6名和36,092名（0.017％）对照中的6名中发现了相同的缺失（OR = 7.82，p = 0.001），所有3项研究均达到p = 5 x 10（-5）。在3名患者和6名对照中发现了16p13.1的一个大重复，以前被认为是自闭症的易感因素（0.6％vs 0.2％，OR = 2.98，p = 0.13）。

Mulle等（2010）报道了245名非相关性SCZD患者和490名对照（全部为阿什肯纳兹犹太裔）的CNV全基因组关联研究的结果。确定的候选区域之一是在染色体3q29上。与先前的CNV研究和其他SCZD队列相结合，作者在7,545名患者中有6名发现3q29缺失，而39,748名对照中有1名（赔率为16.98；校正的p值= 0.02）。最小缺失区与一组患有中度智力障碍和自闭症的儿童观察到的最小缺失区重叠（609425），并包含20个带注释的基因。

Sahoo等（2011年）分析了转诊至诊断实验室以进行微阵列测试的38779名个体中是否存在包含20个推定的精神分裂症易感基因座的拷贝数变异。他们还分析了拷贝数变异与在精神分裂症的6个个体中发现的拷贝数变异重叠的个体的研究适应症。Sahoo等人在排除了包含候选基因座之外的其他基因的较大收益或损失（例如，全臂收益/损失）之后（2011年）研究人员确定了1,113个具有包含精神分裂症易感基因座的拷贝数变异的个体，以及37个拷贝数变异与包含在精神分裂症的6个个体中的个体重叠的个体。在这些中，1035有1 6个位点反复的拷贝数变体：1q21.1（612474，612475），15q11.2（608636），15q13.3（612001），16p11.2（611913），16p13.11（610543，613458）和22q11.2（192430，608363）。对这1,150名个体进行研究的迹象是多种多样的，包括发育迟缓，智力障碍，自闭症谱系和多种先天性异常。Sahoo等（2011）得出的结论是，他们的研究结果是当时精神分裂症易感基因座的最大的基因型优先分析，表明与精神分裂症相关的拷贝数变异的表型效应是多效性的，并且暗示了多个神经发育中存在共同的生物途径条件。

与眼动追踪功能障碍有关

在一项研究中，来自10个大家族的89个人患有多发性精神分裂症（2例或更多），Arolt等人（1999）发现眼球追踪功能障碍（ETD）（一种精神分裂症的表型生物学标志）与6p23-p21染色体上的标志D6S271（最大lod = 3.70）和D6S282（最大lod = 2.85）显着相关。精神分裂症可能的联系。Matthysse等人在丹麦2个大家庭的研究中，使用“潜在特征”模型对精神分裂症和ETD进行了共遗传（2004年）发现D6S1017的lod得分为2.05，这是Arolt等人获得的阳性标记的3 cM以内的标记（1996年，1999年）。

与认知特征的关联

Paunio等（2004年）使用与疾病易感性相关的神经心理学变量分析了168个芬兰精神分裂症家庭的全基因组数据。与诊断相比，定量特征的应用大大增强了连锁信号。在4q21上发现了用于语言学习和记忆延迟的场所（分别为lod = 2.96和3.01），并且在2q36上存在了视觉工作记忆场所的暗示性证据（lod = 2.80）。对于完整样本中的10p13上的识别记忆，15q22上的视觉注意力和9p22上的执行功能，以及在8q12上的延迟记忆，语义聚类，1q42上的入侵和3p25上的视觉注意力，出现了一些证据。族谱上不同的子集。

与相对手技能相关联

精神分裂症和相对手技能（HSR; 139900）具有中等程度的关联，并且两种性状通常伴有不对称的大脑形态或功能异常。弗兰克斯（Franks）等（2003年）发现，在191个阅读障碍同胞对中，同胞的相对手艺与父系的关系要比母亲的相对手艺强（与父系的后裔共享身份相关，p = 0.0000037）。同样，在受影响的241对精神分裂症同胞对的同胞对分析中，作者发现与精神分裂症的父母共享连锁（lod = 4.72； p = 0.0000016）在相对技能相关性峰值的3 cM之内。弗兰克斯（Franks）等（2003年） 提示对染色体2p12-q11的致病遗传效应可能是相关的，他们提出这些联系可能是由于母亲对侧脑发育的单一印记影响所致，该影响包含常见的功能多态性。

▼ 分子遗传学
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使用来自所有已发表的关于精神分裂症的遗传协会研究的定期更新的在线数据库中的数据，Allen等（2008）对所有多态性进行了随机效应荟萃分析，这些多态性具有至少4个孤立病例对照样本中可用的基因型数据。跨过118个荟萃分析，总共在16个不同的基因24种的遗传变体显示出具有大约1.23的平均摘要胜算比标称显著效果：APOE（107741），COMT（116790），DRD2（126450），DRD4（126452），GRIN2B（138252），IL1B（147720），MTHFR（607093），SLC6A4（182138），TPH1（191060）），DAO（124050），DRD1（126449），DTNBP1（607145），GABRB2（600232），HP（140100），PLXNA2（601054）和TP53（191170）。其中的最后7个先前未进行过荟萃分析。根据拟议的评估基因关联研究中累积证据的标准（Ioannidis等，2008），与其中四个基因DRD1，DTNBP1，MTHFR和TPH1的变体的关联显示出“强大”的流行病学可信度。 。艾伦等（2008年）结论是，SzGene数据库代表了精神分裂症遗传关联研究的系统综合和分级证据的首个综合在线资源。他们指出，在他们的研究中，对所有已发表的病例对照样本进行了荟萃分析之后，无论是45种基因中的94种SNP或80％，均未显示出与精神分裂症的显着相关性。只有祖先。

Sebat等（2009）报道了罕见的结构变异在精神分裂症中的作用，并讨论了对精神病学研究的意义。

徐等（2012）对来自231个父母先证者三重奏的总共795个外显子组进行测序，这些三重奏对来自Afrikaner和美国队列的散发性精神分裂症病例以及34个未受影响的三重奏进行了测序，并且在病例中观察到过量的从头非同义单核苷酸变体以及相对于对照，基因破坏性从头突变的患病率更高。徐等（2012）发现了4个基因，LAMA2（156225），DPYD（612779），TRRAP（603015）和VPS39（612188），受这两个种群内部或之间反复发生的从头发生事件的影响，这不太可能是偶然发生的。徐等（2012年） 结果表明，从头突变会影响具有多种功能和发育特征的基因，但他们也发现了在胎儿早期生命中具有较高表达水平的基因中，突变发挥了重要作用。

与MTHFR基因在染色体1p36上的关联

Lewis等（2005）对1p36染色体上的亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR：607093）中的677C-T多态性（607093.0003 ）进行了6项研究（1,119例，1,308例对照）的荟萃分析，分析了精神分裂症的风险。他们发现TT纯合子的风险显着增加（比值比为1.48； 95％CI为1.18-1.86），支持该基因和叶酸代谢作为精神分裂症的危险因素。

Muntjewerff等（2005年）进行了一项病例对照研究，对254名精神分裂症患者和414名荷兰血统健康对照患者中高半胱氨酸浓度和677TT MTHFR单倍型存在时精神分裂症的风险进行量化。同型半胱氨酸浓度分层为四分位数，表明与最低四分位数相比，第四和第三四分位数的精神分裂症风险增加（OR，分别为3.3、95％CI，1.2-9.2和OR，3.1、95％CI，1.2-8.0 ）。观察到高半胱氨酸水平增加和精神分裂症风险增加之间存在显着的剂量反应关系（p = 0.036）。677TT基因型与精神分裂症的比值比为1.6（95％CI，0.96-2.8）。T等位基因的杂合度与C等位基因的纯合度的比值比为1.3（95％CI，0.91-1.8）。

有关同型半胱氨酸代谢异常，677TT MTHFR基因型和精神分裂症风险的更多信息，请参见607093.0003。

与NOS1AP基因在染色体1q23上的关联

Brzustowicz等（2000年）对全省的22个精神分裂症患病率较高的加拿大家庭进行了全基因组精神分裂症易感基因座扫描，这提供了与染色体1q21-q22连锁的重要证据，最大lod得分为6.5。Brzustowicz等（2000年）得出结论，他们的结果应提供足够的能力，以允许潜在的易感基因的位置克隆。Brzustowicz等人研究的家庭疾病（2000年）以单常染色体显性方式分离。每个家庭平均有13.8个人参加了这项研究，有5个家庭的20至29名成员参加了这项研究。每个家庭平均有3.6位患有精神分裂症或分裂情感障碍的个体参与其中，其中有15位具有这些诊断的个体参与了最大的家族。为了尽量减少多次测试，Brzustowicz等人（2000年）为“狭窄”和“广泛”诊断分类中的每一个选择了4个遗传模型，分别为显性和隐性。狭窄的分类包括精神分裂症和慢性精神分裂症的诊断；广泛的分类包括这些和几种精神分裂症-频谱疾病。Brzustowicz等（2000年）用2500个未链接的重复样本进行模拟研究，以确定对应于P = 0.05的lod分数。这在同质性假设下产生了lod得分阈值，显着性为3.3，在异质性假设下显着值为3.5。在疾病的狭义定义下，隐性遗传模式标记为D1S1679，对应到1q22号染色体，获得的最高lod得分为5.79，P小于0.0002。使用来自1q的5个相邻标记获得Lod得分大于2.0，范围约为39 cM。使用2点分析时，未检测到与任何其他染色体的显着连锁。在隐性狭窄模型下，使用染色体1标记进行的多点分析在标记D1S1653和D1S1679之间产生的最高lod得分为6.50（p小于0.0002），

Levinson等（2002年）通过在779个信息丰富的精神分裂症家谱的多中心样本中对16染色体的107 cM的16个DNA标记进行基因分型，评估了精神分裂症与1q染色体的遗传联系的证据。没有观察到明显的证据表明这种连锁，也没有观察到8个个体样本之间等位基因共享的异质性。对欧洲起源家庭，隐性继承模型以及受影响案例数量较大的家庭进行的单独分析也未能提供重要的证据来证明这种联系。Levinson等（2002年）得出的结论是，如果精神分裂症易感基因存在于1q号染色体上，那么它们对整个人群的遗传效应可能很小。

Macgregor等（2002年）表明，基因座异质性充分解释了受影响的同胞对分析的失败，该分析对任何合理的样本量都无法复制大家族的结果，并且他们对Levinson等人对研究结果的有限解释持强烈保留态度（2002）。Bassett等（2002年）也表明，莱文森等人的失败（2002年）发现与1q的连锁表明他们对该基因座的研究设计失败。Levinson等（2002年）回答说，Brzustowicz等人的重要发现（2000），Gurling等（2001），Blackwood等（2001）和Ekelund等（2001）建议，可能与染色体1q连锁。在对其答复的勘误表中，列文森等人（2002年）指出，他们在分析Brzustowicz等人的数据时犯了一个错误（2000）。校正表明，在加拿大Brzustowicz等人的样本中，qq近端与精神分裂症有关（2000）实际上是非常重要的。

Brzustowicz等（2002年）在Brzustowicz等人研究的同一组个体中，对1号染色体上的精神分裂症易感性基因座进行了精细定位，他们将其称为1q22基因座（2000）。在小于3 cM的间隔内发现最大多点lod得分为6.50，相当于大约1 Mb。来自该区域的物理作图和序列分析证实存在大约81 kb的串联重复序列，其中包含热休克蛋白基因和低亲和力IgG受体基因，包括FCGR2A（146790）。该重复的2个拷贝的序列具有大约97％的同一性，这已导致2个拷贝在人类基因组序列草图中折叠为1个。Brzustowicz等（2002年） 提示这种重复可能与基因组不稳定性有关，导致基因缺失，因此为精神分裂症易感性提供了一个有趣的候选基因座。

在Brzustowicz等人研究的同一组加拿大家庭中（2000，2002），Brzustowicz等（2004）研究了最强连锁的5.4-kb区域，发现所有表现出显着连锁不平衡的标记都位于NOS1AP（CAPON）基因内。在对这些家族的进一步研究中，Wratten等人（2009年）通过萤光素酶报告基因检测法检测了30个SNP，这些SNP表现出有很强的LD对调节功能的证据。产生连锁不平衡（PPLD）值的后验概率大于40％的3个SNP之一，rs12742393在两个人类神经细胞系中显示出明显的等位基因表达差异。已显示该SNP处的等位基因变异改变了核蛋白结合至该DNA区域的亲和力。Wratten等（2009）提出rs12742393的A等位基因是与精神分裂症有关的风险等位基因，其通过增强转录因子结合和增加基因表达起作用。

郑等（2005年）在中国汉族人群中的664名无关精神分裂症患者和941名对照中，检测了NOS1AP基因约236 KB区域中的9个SNP。他们检测到rs348624（与rs1964052完全LD 配对）的等位基因分布存在显着差异（p = 0.000017；在Bonferroni校正后p = 0.000153）。患者（87.3％）比对照组（81.6％）的C等位基因频率更高。Kremeyer等（2009年）在南美分离株（Antioquia）的精神分裂症三重样本（102例患者）中，对314 kb NOS1AP基因的24个SNP进行基因分型。八个SNPs与精神分裂症显着相关（p = 0.004）；7个处于彼此的高LD，并且位于该基因的内含子2中。其中两个，的T等位基因rs1415263和C等位基因rs4145621，也已发现，以显示显著协会Brzustowicz等（2004）。Kremeyer等（2009）指出，徐等（2005）发现了在精神分裂症脑短同种型NOS1AP的过表达能与的T等位基因相关联rs1415263。

与RGS4基因在染色体1q23上的关联

Mirnics等（2001）发现精神分裂症患者的G蛋白信号转导4基因（602516）调节子的转录以诊断特异性的方式降低。为了评估RGS4在精神分裂症中的可能作用，Chowdari等人（2002年）对1400多个精神分裂症的不同种族受试者进行了关联和链接研究。他们确定了在1q23号染色体上RGS4的10 kb跨度内涉及4个SNP（SNP 1、4、7和18）的重要关联。在2个SNP处观察到明显的传递畸变，但在2个孤立的美国样品中具有不同的等位基因。

莫里斯等（2004年）试图复制Chowdari等人的关联研究（2002）在孤立的爱尔兰精神分裂症病例和对照样本中。他们检测到RSG4基因有关联的证据，信号来自Chowdari等报道的4标记单倍型（2002）。

与Chowdari等类似（2002年）和莫里斯等（2004），Chen等（2004）使用单标记传输不平衡测试和对RGS4 SNP的单倍型分析，来自爱尔兰高密度精神分裂症家庭研究的基因型样本。单倍型分析表明，SNP1-4-18的单倍型GGG是爱尔兰家庭中最丰富的单倍型（42.3％），与狭窄的诊断性精神分裂症（基于家庭的关联测试（FBAT），p = 0.0061；谱系）相关不平衡测试（PDT），p = 0.0498）。

Prasad等（2005）关联了由Chowdari等人鉴定的RSG4基因中的4个SNP（2002年），对30例初发，抗精神病治疗的初次精神分裂症患者与27例对照受试者的背外侧前额叶皮层形态进行了测量。在患者和对照受试者的合并样本中观察到了基因型之间的稳健体积差异。当单独分析时，RGS4多态性与患者组内而不是对照组内的形态学差异相关。该发现表明RGS4多态性可能有助于精神分裂症患者的背外侧前额叶皮层的结构改变。

Sobell等（2005）对568位精神分裂症患者和689位对照患者进行了病例对照分析，但未能确认支持特定RGS4 SNP等位基因的关联或特定4、3或2 SNP单倍型的关联。这项研究调查了在其他研究中发现与精神分裂症相关的相同SNP和单倍型。

与CHI3L1基因在染色体1q32上的关联

Zhao等人 使用病例对照和传输/不平衡测试（TDT）方法（2007）在两个孤立的中国人群中，CHI3L1（601525）启动子区域内的精神分裂症与单倍型之间存在显着关联。病例对照研究的队列由412例不相关的精神分裂症患者和464例对照个体组成。在TDT研究中，有308位无关联的精神分裂症先证者及其生物学父母。与中性和保护性单倍型相比，处于危险中的CCC单倍型显示出较低的转录活性并与较低的表达相关。他们发现SCC4的等位基因SNP4（rs4950928）标记了MYC / MAX（190080 /154950）通过改变转录因子共有序列来调节CHI3L1的转录激活；赵等（2007年）表明，这可能是造成CCC单倍型表达下降的原因。相反，保护性TTG单倍型与CHI3L1高表达有关。这些发现确定了CHI3L1是潜在的精神分裂症易感基因，并暗示参与对不利环境条件的生物学反应的基因可能在精神分裂症的易感性中起作用。

Ekelund等（2004年）使用70个芬兰家庭的样本对1号染色体上的300个多态性标记进行了基因分型，其中有多个个体患有精神分裂症或相关疾病。他们再次发现DISC1基因内的1q42染色体上的连锁最大（rs1000731，lod为2.70）。

通过分析由Ekelund等人鉴定的1q42区域中候选基因之间的SNP和相应的单倍型。Hennah等人（2001年）在芬兰的样本中与精神分裂症有关（2003年）确定了DISC1基因内的重要关注区域。他们确定了一个从DISC1基因的内含子1到外显子2的2-SNP单倍型，命名为HEP3（605210.0001），并证明了它在普通芬兰人群中遗传不足。HEP3单倍型在遗传畸变中也表现出性别差异，遗传不足仅在受影响的女性中显着。

Hodgkinson等（2004年）提供了一项来自北美白人人群的病例对照研究的数据，证实了患有分裂情感障碍的个体中HEP3单倍型的代表性不足。在外显子1和外显子9之间延伸的4个单倍型模块中包含的多个单倍型与精神分裂症，分裂情感障碍和双相情感障碍有关。Hodgkinson等（2004）也发现了在精神分裂症中DISC1基因的错义等位基因leu607到pro的过度表达。这些数据支持这样的想法，即这些明显不同的疾病至少具有部分收敛的病因，并且DISC1基因座的变异使个体容易患上各种精神疾病。

与染色体2q31上的ZNF804A基因关联

O'Donovan等（2008）发现证据表明精神分裂症与2q31染色体上的ZNF804A基因（612282）内SNP rs1344706的T等位基因相关。参见SCZD14（612361）。

与染色体2q34上的ERBB4基因关联

有关对精神分裂症的易感性与2q34号染色体上的ERBB4基因相关性的讨论，请参见600543。

与SYN2基因在染色体3p25上的关联。

Chen等（2004）报道了一项病例对照研究中突触蛋白II（600755）与精神分裂症的正相关。然而，由于病例对照分析可能会在人口分层程度较小的情况下产生假阳性结果，因此Chen等人（2004年）通过对3p25染色体SYN2基因中3个in / del标记和3个单核苷酸多态性的传递/不平衡分析，对366个汉族先证者及其父母进行了复制研究。rs2307981，rs2308169，rs308963，rs795009和rs2307973观察到正相关。对于6标记单倍型的遗传，发现了一个具有很高意义的全局P值。他们得出结论，这证实了先前的研究，并为突触蛋白II变异体在精神分裂症易感性中的作用提供了进一步的支持。

3p21染色体上的ALS2CL基因中的从头突变。

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行了测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的从头突变（DNM）的发生率，这大大超过了预期。另外，这些突变中有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在患者SCZ0901中，在3p21 号染色体上的ALS2CL基因（612402）中发现了arg733-ter-ter的无意义突变。预测该突变会导致蛋白质最长形式的最后190个氨基酸丢失。作者指出，在SNP数据库中尚未报告该基因的无意义突变。

与DRD3基因在染色体3q13上的关联

有关在3q13.3号染色体上DRD3等位基因纯合性与精神分裂症的可能关联的讨论，请参见126451。

染色体3q21上KPNA1基因的从头突变

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行了测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的从头突变（DNM）的发生率，这大大超过了预期。另外，这些突变中有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在患者SCZ0401中，鉴定出2个无意义的突变。一个是在染色体3q31上的KPNA1基因中发生了glu448-ter-ter突变，预计该突变会导致该蛋白的最后58个氨基酸丢失。另一个是19q13 号染色体上ZNF480基因（613910）中的arg480-ter-ter突变，预计该突变会截断该蛋白的最后55个氨基酸。作者推测这些突变中只有一种可能是致病的。

与PMX2B基因在染色体4p13上的关联

丰田等（2004年）发现斜视的一种亚型（眼位错位），持续的外斜视，显示出与精神分裂症的显着关联（p = 0.00000000906）。他们发现位于4p13染色体上的转录因子基因PMX2B（603851）的20-丙氨酸均聚物序列中频繁缺失/插入多态性，与对照样本相比，这些功能性多态性与精神分裂症的恒定外向性之间存在适度的关联（p = 0.029）。多态性也与整体精神分裂症有关（p = 0.012），更具体而言，与表现为斜视的精神分裂症有关（p = 0.004）。这些结果表明PMX2B和其他精神分裂症沉淀因子之间可能存在相互作用，从而增加了合并表型的风险。

染色体4q28上SPATA5基因的从头突变

通过对53位散发性精神分裂症患者，22位未受影响的对照及其父母的外显子组进行测序，Xu等（2011）在27位患者中发现了40个从头突变，这些突变影响了40个基因，包括SPATA5基因中的一个氨基酸缺失（613940），该缺失预计会被PolyPhen-2破坏。

与CLINT1基因在染色体5q33上的关联

见607265易感性的关联可能与CLINT1基因，也被称为EPN4精神分裂症的讨论，对5q33染色体。

另请参阅181510。

与染色体5q35.1上的DRD1基因的关联

艾伦等（2008）对725位精神分裂症患者和1,075名对照进行了荟萃分析，发现DRD1 -48A-G等位基因（126449 ; rs4532）与精神分裂症的易感性相关（比值比为1.18； 95％CI为1.01-1.38； p = 0.037）。根据威尼斯关于遗传关联研究中累积证据评估的指南（Ioannidis等，2008），DRD1关联在流行病学可信度上显示出“强”程度。

与DTNBP1基因在染色体6p22.3上的关联

参见600511。

与NOTCH4基因在染色体6p21上的关联

参见600511。

染色体6q22上LAMA2基因的从头突变

通过对53位散发性精神分裂症患者，22位未受影响的对照及其父母的外显子组进行测序，Xu等（2011年）在27位患者中发现了40个从头突变，这些突变影响了40个基因，其中包括LAMA2基因的移码（156225），这预计会被PolyPhen-2破坏。

与TAAR6（TRAR4）基因在染色体6q23上的关联

有关对精神分裂症的易感性与染色体6q23上微量胺相关受体6基因变异的可能联系的讨论，请参见608923。

另请参阅603175。

与染色体6q23上的AHI1基因相关

有关对精神分裂症的易感性与染色体6q23上AHI1基因变异的可能关联的讨论，请参见608894。

另请参阅603175。

与ABCA13基因在7p12.3上的关联

奈特等（2009年）报道的证据表明，ABCA13（607807）是精神分裂症和双相情感障碍的易感因素。在最初发现精神分裂症患者的染色体异常破坏了它之后，奈特等人（2009年）在100例患有精神分裂症和100例对照的患者中对ABCA13外显子进行了重新测序。鉴定出多种稀有编码变体，包括1个无意义和9个错义突变以及6例患者的复合杂合/纯合。在1600多例其他精神分裂症，双相情感障碍，抑郁症病例和950多个对照队列中对变体进行了基因型分型，并且所有罕见变体的合并频率均高于精神分裂症（优势比= 1.93，P = 0.0057）和双相情感障碍（比值比= 2.71，P = 0.00007）。这些突变的人群归因于精神分裂症的风险为2.2％，双相情感障碍为4.0％。在对21个突变携带者家族的研究中，奈特等人（2009年）对受影响和未受影响的亲戚进行基因分型，发现罕见表型的变异与精神分裂症，双相情感障碍和重度抑郁症有显着联系（lod = 4.3）。奈特等（2009）的结论是，他们的数据确定了候选基因（ABCA13），突显了精神分裂症，双相情感障碍和抑郁症之间的遗传重叠，并暗示罕见的编码变异可能显着增加了这些疾病的风险。

与染色体7q35-q36上的KCNH2基因关联

见152427易感性的可能关联精神分裂症染色体7q35-Q36在KCNH2基因变异的讨论。

与染色体7q36上的VIPR2基因的关联

有关VIPR2 基因（601970）参与精神分裂症易感性的讨论，请参见SCZD16（613959）。

与NRG1基因在染色体8p22-p11上的关联

有关对精神分裂症的易感性与8p22-p11染色体上NRG1基因变异的可能联系的讨论，请参见142445。

另请参阅603013。

与PPP3CC基因在染色体8p21.3上的关联

见114107易感性的关联可能与精神分裂症与染色体8p21.3的PPP3CC基因变异的讨论。

另请参阅603013。

从头突变在染色体8q11上的RB1CC1基因。

通过对53位散发性精神分裂症患者，22位未受影响的对照及其父母的外显子组进行测序，Xu等（2011年）在影响40个基因的27例患者中发现了40个从头突变，其中包括RB1CC1基因的移码（606837），这预计会被PolyPhen-2破坏。

与SMARCA2基因在9p24.3染色体上的关联

见600014易感性的关联可能与精神分裂症与染色体9p24.3的SMARCA2基因变异的讨论。

与染色体9q34上的GRIN1基因的关联

参见138249，讨论精神分裂症易感性与9q34.3染色体上的N-甲基-D-天冬氨酸受体基因GRIN1的可能联系。

与TPH1基因在11p15.3-p14染色体上的关联

艾伦等（2008）对829例精神分裂症患者和所有祖先的1,268例对照进行了荟萃分析，发现TPH1基因（191060）内含子7（rs1800532）的218位的TPH1 A与C等位基因与精神分裂症（OR）的易感性相关，1.31； 95％CI，1.15-1.51； p小于8（-5））。根据威尼斯关于遗传关联研究中累积证据评估的指南（Ioannidis等，2008），TPH1关联在流行病学可信度上显示出“强”程度。

与染色体11p13上的BDNF基因的关联

Neves-Pereira等（2005）研究了BDNF基因（113505）作为苏格兰人群中精神分裂症的危险因素，其中包括321名先兆诊断为精神分裂症或精神分裂症的先证者，263名先知双相情感障碍的先证者和350名对照。val66-to-met多态性（113505.0002）显示缬氨酸（等位基因G）与精神分裂症有显着（p = 0.005）关联，但与双相情感障碍没有关联。val / met SNP的单倍型分析和启动子区域的二核苷酸重复多态性显示，精神分裂症患者甲硫氨酸（met1）单倍型的代表性显着不足（p小于0.00000001），而双极人群则没有。因此，这种多态性的风险可能取决于携带val / met变异体的单倍型背景。

与DRD2基因在染色体11q23上的关联

参见126450，以讨论精神分裂症易感性与11q23号染色体DRD2基因多态性的可能关联。

染色体11q24上ESAM基因的从头突变

通过对53位散发性精神分裂症患者，22位未受影响的对照及其父母的外显子组进行测序，Xu等（2011年）在27位患者中发现了40个从头突变，这些突变影响了40个基因，其中包括ESAM基因的移码（614281），这预计会被PolyPhen-2破坏。

12q13染色体上LRP1基因的从头突变

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行了测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的从头突变（DNM）的发生率，这大大超过了预期。另外，这些突变中有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在患者SCZ0201中，鉴定出2个突变。一种是在12q13 染色体上的LRP1 基因中的tyr2200-to-ter的无意义突变（107770），预计该突变会将蛋白截断至其正常大小的一半。另一个突变发生在染色体17q25 的CCDC137基因（614271）中。

与DAO基因在12q24染色体上的关联

参见124050，以讨论精神分裂症易感性与染色体12q24上D-氨基酸氧化酶基因多态性的可能关联。

与NOS1基因在染色体12q24上的关联

参见163731，了解精神分裂症易感性与染色体12q24上NOS1基因多态性的可能关联。

与HTR2A基因在13q32染色体上的关联

参见182135，讨论精神分裂症易感性与13q32号染色体上5-羟色胺5-HT-2A受体基因多态性的关系。

另请参阅607176。

与染色体13q34上的G72（DAOA）基因关联

参见607408，讨论精神分裂症易感性与13q34号染色体G72基因多态性的可能关联。

另请参阅607176。

与染色体14q23上的GPHN基因关联

参见603930，了解精神分裂症易感性与14q23号染色体上GPHN基因变异的可能关联（603930）。

与AKT1基因在14q32染色体上的关联

参见164730，讨论精神分裂症易感性与14q32号染色体AKT1基因多态性的可能关联。

与15q14染色体上的CHRNA7基因关联

有关与烟碱乙酰胆碱受体7亚基基因相关的15q14染色体上可能存在的精神分裂症易感基因座的讨论，请参见118511。

与16p11染色体上的SETD1A基因相关。

有关精神分裂症易感性与SETD1A基因变异之间可能联系的讨论，请参阅611052。

与YWHAE基因在17p13染色体上的关联

池田等人 在1,429名日本精神分裂症患者和1,728名对照中（2008）发现YWHAE基因（605066）的5-prime侧翼区域中的G-to-C SNP（rs28365859），从初始外显子开始的-261bp与精神分裂症之间存在显着关联。与患者相比，对照组的次要C等位基因频率明显更高（p = 1.01 x 10（-5））。此SNP所在的区域不是高度保守。体外功能表达研究表明，与C等位基因携带者相比，C等位基因携带者外周血样本中的次要C等位基因与更高的基因表达相关，并且YWHAE mRNA和蛋白质水平更高。C等位基因的比值比为0.76，表明具有保护作用。池田等（2008）证明Ywhae杂合小鼠在工作记忆上有弱的缺陷，并增加了焦虑样的行为。总体而言，研究结果表明YWHAE可能是精神分裂症的易感基因。研究了YWHAE基因，因为它与DISC1（605210）相互作用，这与精神分裂症有关。

与17q11染色体上的SLC6A4基因关联

参见182138，以了解精神分裂症易感性与17q11号染色体上SLC6A4基因的可能关联。

染色体17q25上CCDC137基因的从头突变

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行了测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的从头突变（DNM）的发生率，这大大超过了预期。另外，这些突变中有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在患者SCZ0201中，鉴定出2个突变。一个是在17q25 染色体上CCDC137基因（614271）中的tyr125-cys突变，该突变被4种预测算法预测为破坏。另一个突变发生在12q13染色体上的LRP1 基因（107770）中。

与染色体18p上的GNAL基因关联

参见139312，以讨论精神分裂症易感性与18p染色体上的GNAL基因可能的关联。

另请参阅SCZD6（603206）。

与19p13染色体上的C3基因关联

Rudduck等（1985）发现精神分裂症患者的补体成分C3亚型（120700）对应到19p13，显着增加。

与APOE基因在19q13染色体上的关联

Harrington等 在一项针对精神分裂症患者进行尸检的载脂蛋白E（107741）基因型的研究中（1995）发现精神分裂症与增加的E4等位基因频率有关。精神分裂症中的E4等位基因频率与阿尔茨海默氏病（见104300）或路易体痴呆（127750）中发现的频率没有区别。从尸检时的年龄范围（19至95岁）中，他们确定E4频率与年龄增加无关。

19q13染色体上ZNF565基因的从头突变

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行了测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的从头突变（DNM）的发生率，这大大超过了预期。此外，在15个从头鉴定的突变中，有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在患者SCZ0101中，鉴定出2种不同的从头错义突变。其中一个是19q13 染色体上ZNF565基因（614275）的his385-arg突变。突变发生在一个保守的氨基酸中，分别被PolyPhen和SIFT识别为可能的破坏和破坏。另一个突变发生在21q11 号染色体上的NRIP1基因（602490）中。

19q13染色体上ZNF480基因的从头突变

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行了测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的从头突变（DNM）的发生率，这大大超过了预期。另外，这些突变中有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在患者SCZ0401中，鉴定出2个无意义的突变。一个是在19q13 染色体上的ZNF480基因（613910）中的arg480-ter-ter突变，预计该突变会截断该蛋白的最后55个氨基酸。另一个是染色体3q31上KPNA1基因的glu448-ter-ter突变，预计会导致该蛋白的最后58个氨基酸丢失。作者推测这些突变中只有一种可能是致病的。

20q13染色体上CHD4基因的从头突变

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行了测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的从头突变（DNM）的发生率，这大大超过了预期。另外，这些突变中有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在患者SCZ1001中，在20q13 染色体上的CDH4基因（603006）中鉴定出arg576到trp突变，通过4种预测算法预测该突变会造成破坏。

染色体21q11上NRIP1基因的从头突变

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行了测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的从头突变（DNM）的发生率，这大大超过了预期。另外，这些突变中有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在患者SCZ0101中，鉴定出2种不同的从头错义突变。其中之一是NRIP1基因中的lys722-thr突变（602490），该突变可能分别被PolyPhen和SIFT破坏和破坏。另一个突变发生在19q13 染色体上的ZNF565基因（614275）中。

与OLIG2基因在21q22染色体上的关联

Georgieva等（2006）和Huang等（2008年）孤立观察到精神分裂症与OLIG2基因中的多个SNPs（606386）之间存在关联，分别在白种人和中国汉族患者中包括rs1059004和rs762178。黄等（2008年）还发现与这两个SNP的A和T等位基因分别定义的单倍型存在显着的疾病关联（Bonferroni校正后p = 0.009）。

与COMT基因在22q11染色体上的关联

几项证据表明，儿茶酚-O-甲基转移酶基因（116790）基因是精神分裂症的候选基因。其中之一是其生化功能和儿茶酚胺神经递质的代谢。另一个是在22q11进行的微缺失，其中包含COMT基因，可引起心面血管综合征（192430），这是一种与精神病特别是精神分裂症高发有关的综合征。Shifman等（2002年）报告了使用大样本量（当时进行的最大的病例对照研究）将COMT作为精神分裂症候选基因进行研究的结果；相对明确和同质的人口（阿什肯纳兹犹太人）；逐步程序，其中在DNA库中扫描了几个单核苷酸多态性（SNP），然后进行了相关SNP的个体基因分型和单倍型分析。他们发现精神分裂症与COMT单倍型之间存在高度相关性。p = 9.5 x 10（-8）。

Glatt等（2003）通过对14例病例进行单独的荟萃分析，评估了COMT基因val158 / 108met多态性（116790.0001；膜结合形式的密码子158；可溶性形式的密码子108）与精神分裂症之间的关联的集体证据。对照和5项基于家庭的研究发表于1996年至2002年之间。总体而言，病例对照研究没有显示等位基因与精神分裂症之间存在关联，但基于家庭的研究发现适度的证据表明val等位基因与精神分裂症风险相关。Glatt等（2003年）结论是，基于家庭的研究可能更准确，因为这种方法避免了人口分层的陷阱。他们认为，val等位基因可能是欧洲血统人士精神分裂症的一个小但可靠的危险因素，但其在亚洲人群中的作用尚不清楚。

范等（2005）对来自中国汉族人群的862名患者和928名健康对照者的COMT val / met多态性和精神分裂症风险进行了荟萃分析。尽管与精神分裂症患者的val等位基因无显着差异（OR，1.09，95％CI，0.94-1.26），但患者与正常对照组之间的等位基因或基因型频率没有发现显着差异。荟萃分析没有提供任何重要证据来证明亚洲或欧洲人群中精神分裂症与val等位基因之间存在关联。

与ZDHHC8基因在22q11染色体上的关联

Liu等人 使用相对密集的72个单核苷酸多态性（SNP）遗传图谱分布在22q11的整个1.5 Mb区域，与精神分裂症的易感性有关（Karayorgou等，1995 ; Bassett等，2003）（2002年，2002年）确定了与该疾病持续相关的两个次区域。在远端子区域中，他们检测到与5个相邻SNP的关联信号，这些SNP分布在80 kb的单倍型区上，包含6个已知基因。一个这5个SNP的，一个A / G多态性（rs175174）中的内含子基因ZDHHC8（4 608784），测试了所有72个SNP的相关性最强。Mukai等（2004年）结果表明rs175174通过调节ZDHHC8基因的内含子4的保留来调节完整功能转录物的水平，该基因编码一种假定的跨膜棕榈酰转移酶。Zdhhc8基因敲除小鼠在前脉冲抑制中具有性双态性缺陷，在新环境中探索活动的基因剂量依赖性降低，并且对拟精神药物dizocilpine的运动刺激作用的敏感性降低。在人类中，SNP在精神分裂症患者的性别之间显示出遗传畸变的差异。在来自美国和南非的389个家庭的扩展样本中，女性（遗传：未遗传比率= 82:43）的遗传畸变显着，而男性（遗传：未遗传比率= 106：108）则不明显。Mukai等（2004年）表明ZDHHC8在精神分裂症中的性二态性可能与在精神分裂症的发病，发病率和严重程度方面观察到的性别差异有关。

在中国汉族人群中，Chen等人（2004年）表明ZDHHC8 A / G SNP的G等位基因在精神分裂症患者中比在对照组中更为常见。基于家族的遗传不平衡测试证实了相同等位基因的过量遗传。

Glaser等（2005年）在4个精神分裂症相关样本中调查了ZDHHC8推定风险等位基因rs175174：一个保加利亚先证者和其父母样本（474个三重奏）和3个来自欧洲的病例对照小组（1,028例患者/ 1,253个对照）。结果不支持这种等位基因的遗传变异与精神分裂症风险增加有关的假设，也没有表明存在性别特异性差异。

与RTN4R基因在22q11染色体上的关联

Sinibaldi等（2004年）在RTN4R基因（识别突变605566.0001 - 605566.0002）在意大利精神分裂症患者的染色体22q11微。

染色体22q11上DGCR2基因或TOP3B基因的从头突变

通过对53位散发性精神分裂症患者，22位未受影响的对照及其父母的外显子组进行测序，Xu等（2011）在27位患者中发现了40个从头突变，这些突变影响了40个基因，包括DGCR2的潜在破坏性突变（600594），该基因位于精神分裂症易感者22q11.2微缺失区。

徐等（2012年）对231个亲本先证者三重基因组中的795个外显子进行了测序，这些基因组丰富了散发性精神分裂症病例，以及34个未受影响的三重症病例，并且在病例中观察到了过量的从头非同义单核苷酸e多态性（SNPs）和相对于对照，基因破坏性从头突变的患病率更高。在南非荷兰人队列中，从头SNP和从头拷贝数变异（两种情况均缺失）改变了22q11.2精神分裂症易感基因座中的两个基因DGCR2（600594）和TOP3B（603582）。人口研究。

与CAG / CTG重复关联

Tsutsumi等（2004年）使用重复扩增检测测定法检查了100位精神分裂症无关亲戚和68位双相情感障碍无关亲戚的基因组DNA是否存在CAG / CTG重复扩增。他们发现，精神分裂症的先证者中有28％，双相情感障碍的先证者中有38％的CAG / CTG重复序列在扩大的范围内。每个扩展都可以用普通人群中已知的3个非致病性重复扩展中的1个来解释。因此，在这项研究中，新型的CAG / CTG重复扩增并不是​​双相情感障碍或精神分裂症的常见遗传危险因素。

排除研究

Nimgaonkar等人 在一项病例对照协会研究中，对42位白人患有精神分裂症的患者和47位未受影响的对照人群进行了种族匹配（1995）发现没有证据表明精神分裂症和染色体22q12上的IL2RB（146710）基因座之间存在关联。

Kalsi等人在23个精神分裂症家谱的异质性假设下，使用2点随后多点lod和非参数连锁分析（1995）没有发现与标记D22S274和D22S283连锁的证据，D22S274和D22S283跨越22q12-q13区域。

为了规避以前的研究在不同种族的人口中遇到的问题，Riley等人（1996年）测试了一个高度多态的22号染色体标记与精神分裂症之间的联系，该样本来自南非讲班图语的黑人家庭，该人口在过去2,000年中曾分化。他们使用参数分析或非参数分析时，均未发现支持该人群22号染色体上精神分裂症易感基因座的证据。Parsian等人在分析23个精神分裂症家族中使用几种不同的遗传模型（1997年）没有发现关于22q的精神分裂症易感基因座的证据。

莫里等（2004年）在779个家系的多中心样本中评估了横跨22q染色体的10个微卫星标记。该研究还将发病年龄和性别作为协变量纳入分析。没有观察到与精神分裂症有关联或与发病年龄，性别或跨部位异质性有关的关联的重要证据。莫里等（2004年）得出的结论是，即使在大样本中，推定的22q精神分裂症易感基因座在整个人群中的作用也太弱，无法通过连锁分析进行检测。

重大精神病的表观遗传学理论

表观遗传失调与精神分裂症和双相情感障碍的各种非孟德尔特征一致（125480）。Mill等（2008年）使用CpG岛微阵列鉴定与精神分裂症和双相情感障碍有关的额叶皮层和种系中的DNA甲基化变化。他们在额叶皮层中发现了许多位点与精神病相关的DNA甲基化差异的证据，其中包括一些涉及谷氨酸能和GABA能神经传递，大脑发育以及功能上与疾病病因相关的其他过程。这些基因座中很大一部分的DNA甲基化变化与精神病相关的稳态mRNA水平的变化相对应。基因本体分析强调了涉及线粒体功能，大脑发育和应激反应的基因座的表观遗传破坏。甲基化组网络分析发现受影响个体的大脑和种系中表观遗传模块的减少，Mill等（2008）也报道了证据表明，MEK1基因启动子区域的DNA甲基化（176872）与精神分裂症患者终生抗精神病药物的使用密切相关。最后，他们观察到BDNF基因（113505）中的额叶皮层DNA甲基化与附近的与严重精神病相关的非同义SNP（V66M）的基因型相关。他们认为数据与重大精神病的表观遗传学理论相符，并建议DNA甲基化变化对精神分裂症和双相情感障碍的病因学很重要。

新型从头突变

吉拉德等（2011年）对14个精神分裂症先证者的外显子组进行测序，并在8个先证者中鉴定出15个从头突变，考虑到先前报道的DNM发生率，这大大超过了预期。此外，在15个重新定义的突变中，有4个是无意义的突变，这超出了偶然的预期。在1名患者SCZ0101中，鉴定出2种不同的从头突变，这是ZNF565基因的错义突变（his385至arg）。发现这是保守氨基酸，被PolyPhen和SIFT分别解读为可能损坏和损坏。第二个突变是在NRIP1基因中（602490）; 一个错义突变，lys722-thr。这被认为是适度保守的，可能会造成破坏和损害。患者SCZ0201也有2个从头突变；LRP1基因中的1（107770）是酪氨酸到2200密码子的终止取代。在CCDC137基因中，密码子125处的酪氨酸取代了半胱氨酸。PolyPhen和SIFT认为这可能是有害的。患者SCZ0401也有2个突变。KPNA1（600686）中为1，这是一个无意义的突变，glu448为ter；患者的第二个突变也是ZNF480基因的无意义突变（613910），即从arg480到ter的突变。患者SCZ0901在ALS2CL基因中有无意义的突变（612402），第733位密码子为arg-to-ter。报道了3个其他可能的破坏性突变：CHD4基因的SCZ1001中有1个（603603），在基因组位置6,707,226发生了由G到A的转变，导致了arg-to -trp替换为576位密码子。该患者在KDM2B基因中发生了第二个错义突变（609078），在121,882,033位发生了C-T转换，导致在745位密码子上发生了Gly-ser替换，并且出现了第三个突变在LAMA1基因（150320）中，在核苷酸6,974,966处进行了T到C转换，导致在密码子2187上有thr到ala取代。

徐等（2011年）孤立地测序了53个散发病例，22个未受影响的对照及其父母的外显子组。徐等（2011）在27个病例中鉴定出40个从头突变，影响40个基因，包括DGCR2（600594）中的潜在破坏性突变，该基因位于精神分裂症中，具有22q11.2微缺失区。与罕见遗传变异的比较表明，在精神分裂症病例中，已鉴定出的从头突变显示出大量的非同义变化，以及影响蛋白质结构和功能的更大潜力。徐等（2011年）得出的结论是，他们的分析表明，精神分裂症的从头突变和较大的突变靶点均起主要作用，共同为该疾病的高总体发病率和持续性提供了合理的解释。据预测，PolyPhen-2会破坏SPATA5（613940），RB1CC1（606837），LAMA2（156225）和ESAM（614281）4个基因的突变。

▼ 发病机理
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正式的遗传建模表明，环境因素对精神分裂症的发病机理没有显着贡献（McGuffin等，1994）。但是，有证据表明环境因素在至少某些形式的精神分裂症的病因中起着作用。接触某些药物会导致类似的综合症，由DSM-IV分别分类。大量研究表明，在北半球和南半球的冬春季月份，精神分裂症的出生增加了5％至8％，特别是对于那些家族史为阴性的人（Torrey等，1997）。季节相关性和出生日期可能是某些感染，围产期脑部损伤（随季节的死产和早产而变化）或营养不足而导致的。Tam and Sewell（1995）收集了3346名被诊断为精神分裂症的台湾患者的数据，与寒冷月份相比，寒冷月份的出生人数过多，这与之前对欧洲和北美人群的研究结果相吻合。进一步的证据表明环境因素在至少某些形式的精神分裂症中的作用来自与纬度，城市出生，家庭拥挤，同胞年龄较大和怀孕期间的饥荒有关（Yolken和Torrey，1995）。

戴维斯和菲尔普斯（Davis and Phelps（1995））重新分析了最近三项关于双胞胎样本的研究中的惯用性数据，其中一个或两个患有精神分裂症，并且发现有单手偏好相反的单卵双胞胎在60％的病例中与精神病相符，而只有32％同一手偏爱的单卵双胞胎对精神病是一致的。他们推测，这些单卵双胞胎的反手偏好是晚期双胞胎和随后共享单个胎盘的结果。他们进一步推测，单绒毛膜单卵双胞胎比二甲双卵石单卵双胞胎更容易遭受精神分裂症的感染。

精神分裂症的症状似乎与许多新皮层区域的功能和结构变化有关，包括异峰前额叶和颞叶相关皮层，以及这些区域，皮层边缘区域和丘脑之间的连接和整合相互作用。尽管某些遗传异常可能导致精神分裂症，但其低渗透率表明该疾病不仅与单基因或多基因缺陷有关。在生命后期被诊断为精神分裂症的儿童中没有明显的早期精神病理学提示，这说明精神分裂症可能涉及“ 2击”过程。遗传负荷，不利的胚胎事件和围产期事件可以被认为是神经发育的第一击，导致易患精神分裂症。最常引用的胚胎和围产期因素包括妊娠中期的病毒性疾病，低出生体重，短孕期和围产期脑损伤。青春期本身发生的激素事件（例如神经甾体生物合成的改变）本身或可能与发育相关变化的残基整合在一起，可能会引起第二次发作，由于环境因素而促进兴奋性中毒或氧自由基的形成（Impagnatiello等，1998）。

Mirnics等通过利用配对的精神分裂症患者和对照对象对的前额叶皮层的微阵列表达谱，以及分层数据分析，Mirnics等（2000）发现，在所有患有精神分裂症的受试者中，编码参与突触前功能调节的蛋白质的转录物均减少。突触前功能的基因在受试者中表现出不同的表达降低组合。超过250个其他基因组未显示表达改变。选定的突触前功能基因芯片观察结果通过原位杂交得到证实。突触前功能基因组中变化最大的两个转录本是N-乙基马来酰亚胺敏感因子（601633）和突触蛋白2（600755））分别在10位精神分裂症患者和10位精神分裂症患者中减少了9位。合并的数据表明，精神分裂症患者的突触前功能具有常见异常。

Mimmack等（2002）使用来自10个精神分裂症和10个控制脑的前额叶皮层组织的探针筛选了一个定制的cDNA阵列，该阵列包含300个候选精神分裂症基因。屏幕显示载脂蛋白L1（APOL1; 603743）上调了2.6倍，这一发现在斯坦利基金会大脑收集的前额叶皮层组织以及来自日本和新西兰的20个精神分裂症和20个对照大脑中得到了证实。Mimmack等（2002）还发现APOL2（607252）和APOL4（607254）在精神分裂症中明显上调。APOL蛋白属于一组高密度脂蛋白，所有6个APOL基因都位于彼此相邻的22q12号染色体上，这是确诊为精神分裂症的高易感性基因座（SCZD4），并靠近与心室面综合征相关的区域，其中包括精神分裂症的症状。高密度脂蛋白家族在胆固醇转运中起着核心作用。膜的胆固醇含量在细胞过程中很重要，例如调节成年大脑和神经发育过程中的基因转录和信号转导。

坎农等（2002年）进行了放射学研究，对与慢性精神分裂症不符的单卵双胎（MZ）和双卵双胎（DZ）的双胞胎皮层灰质缺陷以及人口统计学上相匹配的对照双胎进行了研究。编码精神分裂症患者与其未受影响的MZ cotwins之间的平均差异的图显示主要在背外侧前额叶皮层，颞上回和顶叶小叶中存在缺陷。与疾病相关的灰质缺陷与症状严重程度和认知功能障碍的度量相关，但与疾病持续时间或抗精神病药物治疗无关。

Emamian等（2004）提供了他们的聚合证据，证明AKT1（164730）/ GSK3B（605004）精神分裂症的信号通路。该信号通路已被公认是锂的靶标，可用于治疗情绪障碍。他们提供了有关精神分裂症患者外周血淋巴细胞和大脑中AKT1蛋白水平降低和ser9处GSK3B磷酸化水平降低的聚集证据，以及其他支持证据，确定AKT1是潜在的精神分裂症易感基因。AKT1首先被克隆为v-act致癌基因的细胞同源物，也被称为蛋白激酶B。它是一种多功能蛋白激酶，与介导多种反应的多个信号途径相连，并可能受大量蛋白调节互动（Hallmayer，2004年）。

Dean等（2002）通过测量毒蕈碱-1（CHRM1; 118510）和毒蕈碱4（CHRM4; 118495 ）来检验毒蕈碱受体参与精神分裂症病理生理的假设。）蛋白和mRNA以及Brodmann区域（BA）9和40中的[3H]哌仑西平结合是从20位精神分裂症患者和20位年龄/性别匹配的对照受试者中进行的验尸。他们发现精神分裂症患者的[3H]哌仑西平与BA 9的结合显着降低（p小于0.02），而与BA 40的结合则没有。精神分裂症患者的BA9中CHRM1蛋白水平（p小于0.01）降低，但CHRM4蛋白水平未降低，但BA40中两种蛋白均未改变。精神分裂症的BA 9（p小于0.01）和BA 40（p小于0.01）中CHRM1 mRNA的水平降低，而BA 40的CHRM4 mRNA仅降低（p小于0.005）。Dean等（2002）解释数据表明CHRM1改变在背外侧前额叶皮层可能在精神分裂症的病理学中起作用。

Perkins等（2005）指出，非蛋白质编码RNA（ncRNA）在调节蛋白质翻译的时机和速率中起关键作用。他们讨论了基因的ncRNA调节可能解释了精神分裂症的遗传连锁和关联研究的各种发现的可能性，包括改变的基因多态性在精神分裂症中通常没有发现。他们认为功能蛋白的表达不足或时机错误可能是由导致功能蛋白异常的编码DNA突变或其他功能障碍，或转录后事件（例如正常基因的ncRNA调控异常）引起的。

Millar等（2005）报道编码磷酸二酯酶4B的基因（PDE4B；600127）在被诊断为精神分裂症的患者和患有慢性精神病的亲戚中被平衡易位破坏。磷酸二酯酶使cAMP失活，cAMP是与学习，记忆和情绪有关的第二个信使。他们表明DISC1（605210）与PDE4B的UCR2域相互作用，并且细胞cAMP的升高导致PDE4B从DISC1上解离，并增加了PDE4B的活性。Millar等（2005）提出了一种机制模型，其中DISC1螯合静止细胞中的PDE4B，并响应于cAMP升高而以活化状态释放。

哈恩等（2006）发现从精神分裂症患者获得的前额叶皮层的死后组织切片显示，尽管两种蛋白的水平相似，但与对照组相比，NRG1诱导的ERBB4激活明显增加（600543）。与对照组相比，精神分裂症受试者中NRG1诱导的NMDA受体抑制（见GRIN1；138249）激活更为明显，这与增强的NRG1-ERBB4信号传导相一致。该发现与NMDA受体功能低下可能在精神分裂症中起作用有关的假设相符。

因为精神分裂症的风险与产前/产科并发症（包括先兆子痫和低出生体重）有关，并且由于母胎HLA匹配与这些并发症以及至少一种其他神经发育障碍（即自闭症）有关（请参见209850）（Stubbs等人，1985），Palmer等人（2006年）假设母婴HLA匹配可能是精神分裂症的危险因素。具有统计意义的HLA-B（142830）对女性后代证明了对精神分裂症的基因型匹配作用（P = 0.01）。因为匹配效应可能与妊娠并发症而不是精神分裂症本身有关，所以这些发现与精神分裂症的神经发育假说是一致的，并且与越来越多的证据表明该疾病的起源涉及产前时期。

丰田等（2004年）指出，精神分裂症中轻微身体异常的发生率增加是精神分裂症病因的神经发育假说的基本基础。参见McNeil等的评论（2000）。

Brennand等（2011年）直接将来自精神分裂症患者的成纤维细胞重新编程为人类诱导的多能干细胞（hiPSC），随后将这些疾病特异性的hiPSC分化为神经元。SCZD hiPSC神经元显示神经元连通性降低，同时神经突数量减少，PSD95（602887）蛋白水平和谷氨酸受体表达降低。SCZD hiPSC神经元的基因表达谱确定了cAMP和WNT（参见606359）信号通路许多成分的表达改变。用抗精神病药物洛沙平治疗SCZD hiPSC神经元后，SCZD表型的关键细胞和分子元素得到改善。

为了研究全基因组突变率，Kong等（2012年）以高覆盖率对78个冰岛亲子三重奏的整个基因组进行了测序。先证者中有44名患有自闭症谱系障碍，其中21名患有精神分裂症。Kong等（2012年）研究发现，父亲的平均年龄为29.7，平均新生代突变率为每核苷酸每一代1.20 x 10（-8）。最值得注意的是，单核苷酸多态性突变率的多样性主要由受孕时父亲的年龄决定。效果是每年增加约2个突变。指数模型估计父亲突变每16.5年增加一倍。在考虑了随机的泊松变异后，估计父亲的年龄可以解释从头突变计数中几乎所有剩余的变异。Kong等（2012年）声明说，冰岛人最近已经从农村的农业生活方式转变为城市的工业生活方式，这使受孕父亲的平均年龄从1900年的34.9岁迅速下降到1980年的27.9，其次是到2011年，这一指趾也迅速回升至33.0，这主要是由于受高等教育的影响以及避孕手段的使用增加。根据拟合线性模型，1900年出生的人平均发生73.7次从头突变，而1980年出生的人平均仅发生59.7次此类突变（下降19.1％），2011年出生的人的突变量增长了17.2％，达到69.9。Kong等（2012年）结论是，他们的观察揭示了父亲年龄对精神分裂症和自闭症等疾病风险的重要性。

Fromer等（2014）报道了当时最大的关于精神分裂症从头突变的外显子组测序研究，它使用了来自623个三重精神分裂症的基因组DNA。Fromer等（2014）表明，影响1个或几个核苷酸的小的从头突变在包含活动调节的细胞骨架相关蛋白（ARC; 612461）和NMDA受体（见GRIN1，138249）复合物的谷氨酸能突触后蛋白中被过度表达。突变中还富含与这些复合物相互作用以调节突触强度的蛋白质，即调节肌节蛋白丝动态的蛋白质以及其mRNA为脆弱X智力低下蛋白质的目标的蛋白质（FMRP; 309550）。受精神分裂症突变影响的基因与自闭症（见209850）和智力残疾的突变基因重叠，而富含突变的突触途径也是如此。Fromer等（2014）将他们的发现与一项平行的病例对照研究进行了对比，该研究证明了精神分裂症的病因学机制具有可重现的见解，并揭示了与其他神经发育障碍共有的病理生理学。

Purcell等（2014）分析了2,536例精神分裂症病例和2,543例对照的外显子组序列，并证明了多基因负担主要是由分布在许多基因上的罕见（少于10,000个中的1个）破坏性突变引起的。特别富集的基因集包括电压门控的钙离子通道（见602911）和由突触后密度的支架蛋白ARC形成的信号复合物，这些基因集先前由全基因组关联和拷贝数变异研究牵连。类似于自闭症的报道，FMRP的靶标丰富了病例突变。在进行多次测试校正后，没有任何基于单独基因的测试达到显着性，Purcell等人（2014年）没有检测到任何中等偏低频率（大约0.5％至1％）和中等偏大效果的等位基因。Purcell等（2014年）得出的结论是，他们的数据合计表明，基于人群的外显子组测序可以发现风险等位基因，并补充了神经精神病学中已建立的基因映射范例。