常染色体显性遗传耳聋56

TNC基因编码肌腱蛋白，一种细胞外基质蛋白，具有在空间和时间上受限制的组织分布。它是六聚体，多结构域蛋白，具有190至240 kD的二硫键连接的亚基，最初被称为“肌球蛋白抗原”。在胚胎中，它存在于发育中的上皮细胞周围的致密间充质中，腱胶原中以及发育中的软骨和骨骼中。在成年动物中，它仍然存在于软骨膜和骨膜的肌腱和肌腱连接处以及平滑肌中（Pearson等，1988年总结）。

细胞遗传学位置：9q33.1
基因座标（GRCh38）：9：115,019,574-115,118,243

▼ 克隆和表达
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皮尔森等（1988）使用特定的腱生蛋白抗血清从鸡成纤维细胞cDNA表达文库中分离出编码腱生蛋白的cDNA克隆。他们显示胎牛血清以及转化生长因子-β（190180）在体外诱导腱生蛋白。

从全长cDNA的序列，Nies等（1991）得出结论，该蛋白质包含2,203个氨基酸，是离散重复域的线性阵列。羧基末端的210个氨基酸结构域与纤维蛋白原相似（请参阅134820）。

▼ 基因结构
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Gulcher等（1991）报道，HXB基因的编码区跨度约80kb，由27个外显子组成。该基因似乎是DNA模块的集合体，也可以在基因组的其他地方找到。单外显子可以编码一个模块，模块的一部分或一组模块。类似于纤连蛋白中发现的15个III型单元，每个单元由一个外显子或由一个内含子打断的2个外显子编码。已知从较小形式的蛋白质中剪接的所有III型单元均由1个外显子编码。210个氨基酸的纤维蛋白原样结构域由5个外显子编码。14.5表皮生长因子样重复序列均由单个外显子编码。

▼ 测绘
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通过对啮齿动物-人类体细胞杂交体的Southern分析，以及使用六臂cDNA探针进行原位杂交，Gulcher等人（1990）将TNC基因定位于染色体9q32-q34。Rocchi等（1991）也通过结合体细胞杂交和原位杂交将TNC基因定位于9q32-q34染色体。

通过FISH分析，White等人（1992）将TNC基因定位于染色体9q33。

▼ 基因功能
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Olson和Srivastava（1996）回顾了将心管分离到心房，心室和流出道的过程。他们指出，胚胎心内膜垫中的腱生蛋白被上调，而NCAM（116930）被下调。腱生蛋白的这种上调被认为破坏细胞底物粘附并允许细胞迁移通过心脏垫的细胞外组分。Olson和Srivastava（1996）提出，这些过程中的异常或停滞可能是婴儿的一些AV通道和圆锥形鼻缺损的原因。

Gherzi等（1997）发现TNC基因受到OTX2的转录控制（600037）。在共转染的哺乳动物细胞中，OTX2以高亲和力直接与人TNC启动子中的基序结合，并降低了TNC启动子的转录活性。

Day等人在固相蛋白相互作用测定中使用重组蛋白（2004）显示TNC的纤连蛋白样结构域与软骨聚集蛋白聚糖的C末端凝集素样球状结构域（ACAN；155760）相互作用。

Tavazoie等（2008）将miR335（611768 ）鉴定为一组microRNA中的一种，随着人类乳腺癌细胞发展出转移潜能，其表达会特别丢失。恢复miR335在恶性细胞中的表达可抑制体内人癌细胞的肺和骨转移。miR335通过靶向祖细胞转录因子SOX4（184430）和细胞外基质成分腱生蛋白C 抑制转移和迁移。

Orsmark-Pietras等（2008）确定腱生蛋白C是转染的HEK-293H细胞和人肺上皮细胞系中NPS（609513）-NPSR1（608595）信号通路的下游靶基因。

Midwood等（2009）指出，TNC的表达在急性和慢性炎症条件下，如类风湿关节炎（RA；180300）。他们发现TNC通过其纤维蛋白原样球状结构域（FBG）诱导了人类巨噬细胞以剂量和MYD88依赖性方式产生IL6（147620），IL8（146930）和TNF（191160）。此外，在野生型小鼠中注射FBG诱导剂量依赖性关节发炎。FBG信令需要TLR4（603030），但不需要CD14（158120）或MD2（LY96; 605243）。Midwood等（2009年） 结论认为，TNC可能通过增强炎症反应在RA发病中发挥作用。

在COS-7细胞中，Sergi和Kamnasaran（2011）证明PRRX1（167420）负调控TNC启动子。

▼ 分子遗传学
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常染色体显性耳聋56

在2个无关的中国人中，常染色体显性聋为56（DFNA56；615629）（2013）在TNC基因中鉴定出2个不同的杂合错义突变（V1773M，187380.0001和T1796S，187380.0002）。使用连锁分析和全外显子组测序发现了第一个家族的突变。这些家庭的耳聋显示出舌后发作，并且是进行性的。没有进行变体的功能研究。赵等（2013）指出TNC存在于耳蜗基底膜和骨螺旋层中。它在家禽耳毒性损伤后在耳蜗发育和感觉受体恢复中发挥作用。赵等（2013年） 提示TNC基因中的突变会中断其与其他蛋白质和受体的相互作用，从而导致修复机制的丧失。

待确认的协会

有关TNC基因变异与哮喘相关性状易感性之间可能相关性的讨论，请参阅ASRT8（613207）。

▼ 动物模型
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在中枢神经系统中，腱生蛋白-C主要由星形胶质细胞表达。腱生蛋白-C精确定位在发育中的体感皮层的触须相关的桶形区域中，表明它在桶形边界的形成中可能很重要。Steindler等（1995）证明纯合敲除小鼠肌腱蛋白-C的桶正常，尽管没有这种分子也没有发现桶边界的异常。但是，Mitrovic和Schachner（1995）能够在被设计为Tenascin-C表达无效突变体的基因敲除小鼠中检测到Tenascin-C免疫反应性，尽管呈异常模式。

Forsberg等（1996年）证实了较早的观察结果，基因敲除小鼠中缺乏腱生蛋白C对发育，成年，寿命和生殖力没有影响。他们发现皮肤伤口和切断的神经正常愈合。

Midwood等（2009年）发现缺乏Tnc的小鼠对酵母聚糖反应无滑膜炎，细胞浸润或软骨肽聚糖损失，并且免受甲基化牛血清白蛋白引起的关节破坏。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001失聪，常染色体显性基因56
TNC，VAL1773MET
Zhao等人在一个常染色体显性遗传性耳聋-56（DFNA56; 615629）的大型多代中国家庭（F013）的受影响成员中（2013）在TNC基因的外显子19鉴定了一个杂合的c.5317G-A过渡，导致在FNIII结构域的高度保守的残基的val1773-to-met（V1773M）替换。突变发生在通过连锁分析发现的候选区间内。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。尽管它在dbSNP（内部版本132）数据库中的出现频率非常低（0.0005），但在1000个基因组计划或HapMap数据库或387个地理匹配的控件中均未出现。没有进行功能研究。

.0002聋，常染色体显性基因56
TNC，THR1796SER
在5个患DFNA56（615629）的3代中国家庭（家庭6957）的受影响成员中，Zhao等人（2013）发现TNC基因的第19外显子杂合了c.5368A-T，在FN-III结构域的高度保守残基上导致了thr1796-to-ser（T1796S）取代。该突变在387个地理匹配的对照中不存在。其中三名患者的线粒体基因MTRNR1（1555A-G; 561000.0001）发生突变，这也可能引起耳聋。未进行TNC变体的功能研究。