神经性尿崩症

精氨酸加压素（AVP）基因编码prepro-AVP，它由信号肽AVP，神经元II（NPII）和糖蛋白肽素（Mahoney等，2002年总结）组成。

细胞遗传学位置：20p13
基因座标（GRCh38）：20：3,082,555-3,093,520

▼ 克隆和表达
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Land等（1982）对cDNA克隆进行了测序，该克隆编码牛精氨酸加压素-神经素II（AVP-NpII）前体。

▼ 基因功能
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萨克斯等（1969）建议精氨酸加压素及其相应的神经元以共同的前体形式合成，该前体通过蛋白水解作用裂解以产生生物功能肽。具有遗传性尿崩症的大鼠缺乏精氨酸加压素和一种神经元的合成（Sunde和Sokol，1975）。两种非肽激素精氨酸加压素和催产素（OXT ; 167050）都在下丘脑的视上核（SON）和室旁核（PVN）以及它们各自的“载体”蛋白，神经元中合成（Brownstein等，1980）。）。加压素和催产素由两个核中的大细胞神经元的单独群体产生。它们与神经元一起被包装到神经分泌小泡中，并被轴突转移到神经垂体的神经末梢，然后在神经末梢被储存或分泌到血液中。除了具有9个氨基酸外，每个半胱氨酸之间在位置1和6上都有一个二硫键（1989）提供了证据，表明该激素通过刺激3种酸碱转运系统来调节碳酸氢盐的存在。

Gabreels等（1998）显示仅5名Prader-Willi综合征（PWS）患者中的3名在视上核或室旁核中有7B2（173120）免疫反应。与其他5名PWS患者相反，两名7B2免疫阴性PWS患者的下丘脑SON和PVN中的神经元也未显示出使用2种针对加工加压素（VP）的抗体的任何反应。另一方面，即使这2个案例也正常与5种识别VP前体不同部分的抗体反应。这一发现表明存在加工缺陷。相同的患者在SON或PVN中没有PC2（162151）免疫反应，而PC1（162150））免疫反应性仅略微降低。作者得出的结论是，在2名PWS患者的VP神经元中，存在的7B2和PC2的量大大减少，从而导致VP前体的加工减少。

大鼠的PVN和SON含有雌激素调节的催产素和精氨酸-加压素系统，但雌激素受体-α很少或没有（133430）。Alves等人使用雌二醇处理的卵巢切除的成年幼Sprague-Dawley大鼠和双标记免疫细胞化学（1998）表明，OXT-ir（OXT-免疫反应性）与ESR-β（601663）-ir在PVN的小细胞亚核中共定位，但几乎没有AVP- / ESR-β-ir。相反，在SON中，大多数核ESR-β-ir与AVP-ir共定位，而观察到的OXT- /ESR-β-ir双标记细胞很少。这些结果表明，雌激素可以以组织特异性方式通过ESR-β介导的机制直接调节特异性OXT和AVP系统。

生长激素（GH; 139250）促分泌素（GHS）通过下丘脑和垂体中的特定受体发挥作用，释放GH（请参见601898）。GHS还通过可能涉及促肾上腺皮质激素释放激素（CRH; 122560）或AVP的中枢机制刺激下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。Korbonits等（1999）研究了GHS hexarelin，CRH和去氨加压素（一种AVP类似物）对15名健康的年轻男性志愿者刺激HPA轴的作用。他们得出结论，GHS对HPA轴的作用不涉及CRH，但可能通过刺激AVP释放而发生。

托宾等（2010年）报道，大鼠嗅球含有大量表达加压素的中间神经元，阻断加压球在嗅球中的作用会损害大鼠的社会识别能力，而加压素激动剂和拮抗剂可通过以下方式调节信息的处理：嗅球神经元。托宾等（2010年）得出结论，社交信息部分是由嗅觉系统固有的血管加压素系统处理的。

▼ 基因结构
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加压素是作为更大的前体合成的，前体包括（除激素外）其载体蛋白，神经元和糖蛋白。蛋白质前体的功能域由2个内含子分隔的3个外显子编码。第一个外显子编码激素，第二大部分是载体蛋白，而第三个是糖蛋白（Schmale等，1984年总结）。

Sausville等（1985）发现前精氨酸-加压素-神经素II（AVP）和催产素-神经素I（OXT ; 167050）的基因具有相似的内含子-外显子结构，通过12 kb的插入连接（在20号染色体上） DNA，并从相反的DNA链转录。在人类小细胞肺癌（182280）细胞系中，他们发现第一条链而不是第二条链被主动转录。

▼ 测绘
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通过体细胞杂种中的基因探针将AVP的结构基因分配给20号染色体（Riddell等，1985）。该基因探针用于精氨酸加压素/神经素II。

Summar 等人通过使用位于ARVP / OXT大楼附近的RFLP（1990年）积累的连锁数据表明，AVP和OXT基因位于20号染色体的远端短臂，距离D20S5基因座端粒约15 cM，位于20p12.21短臂的中间。因此，该基因的位置可以表示为20pter-p12.21。通过同位素和荧光原位杂交将邻近基因OXT定位到20p13（Rao等，1992）意味着AVP也在20p13带中。

在老鼠中，Marini等人（1993）指出，Avp和Oxt仅被3.5 kb的基因间序列隔开。通过种间回交分析，他们将这对基因对应到小鼠2号染色体。

▼ 分子遗传学
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伊藤等（1991）显示中枢性尿崩症（125700）是由2位患者的AVP基因的gly57到ser取代（192340.0001）引起的。

Rittig等（1996）在17个与家族性神经下垂体尿崩症无关的亲戚中发现了AVP基因的13个新突变。他们使用快速直接的染料终止剂方法对该基因的所有3个外显子进行了测序，并发现了每种情况下的突变位点。先前已经描述了四个突变。有2个错义突变改变了信号肽的切割区域，第2外显子中有7个错义突变编码了蛋白质的保守部分，第2外显子中有1个无义突变，第3外显子中有3个无义突变。如在常染色体显性遗传疾病中所预期的，突变是杂合的。

Repaske等（1996）检查了3个不相关亲属常染色体显性遗传性神经下垂体尿崩症的AVP基因。他们确定了3个不同的突变，每个突变代表先前描述的突变的复发。这三个都是过渡。在信号肽C末端的NPII部分中出现2个，在最后一个氨基酸中出现1个。为了确定这些明显的复发性突变是否孤立发生而不是由祖先的创始人突变引起，Repaske等人（1996）我们检查了这三个家族的起源，靠近AVP的20号染色体上的多态性标记和/或从头突变的发生，并将数据与先前报道的四个家族进行了比较。结果表明，突变可能在3个家庭中的2个中孤立发生，但1个家庭可能与先前报道的家庭共享祖先的创始人突变。

Christensen等（2004年）筛选了15个无关亲戚中1个或多个受影响成员的AVP基因突变，在这些亲戚中尿崩症似乎是隔离的。他们在6个亲戚中分别鉴定出一个独特的新突变，即AVP前激素原信号肽的翻译起始密码子中的2个和4个预测AVP激素原的NPII部分被取代的突变。在其他9个亲戚中，鉴定了7个不同的先前描述的突变。Christensen等（2004年）表明，导致家族性中枢性尿崩症的AVP基因突变会影响氨基酸残基，这些氨基酸残基已知或推测对于AVP前激素的NPII部分的正确折叠和/或二聚化很重要。

伊藤等（1997）在neuro2A神经母细胞瘤细胞表达了野生型和不同的突变AVP基因。当用丙戊酸处理细胞以诱导神经元分化时，每种突变体均导致活力降低。代谢标记显示突变的AVP前体的细胞内转移减少，并证实免疫反应性AVP的分泌不足。免疫荧光研究表明，内质网中突变型AVP前体明显积累。这些研究表明家族性神经下垂体尿崩症的细胞毒性可能是由突变前体蛋白的细胞内积累引起的。

为了阐明神经下垂型尿崩症的机制，Nijenhuis等人（1999）稳定地表达了5种加压素原激素，在2种神经内分泌细胞系中神经生理部分发生了突变。研究的突变包括G57S（192340.0001）和G65V（192340.0008）。代谢标记表明，所有5个突变体的加工和分泌都受到了损害，尽管程度不同，在G65V中损害最大，而在G57S中损害最小。持续的糖苷内切酶H敏感性表明，这些缺陷与突变型激素原保留在内质网中有关。部分通过内质网的突变体激素通常靶向调节的分泌途径。这也包括在与加压素结合至神经素相关的残基中具有突变的突变体，该过程与靶向激素激素有关。为了模拟产生加压素的神经元中的高表达，突变的加压素原激素在两种神经内分泌细胞系之一中瞬时表达。免疫荧光显示在内质网中大量积累的突变激素原的形成，并伴有内质网标记物的重新分布。数据表明，内质网的长时间扰动最终导​​致表达突变体加压素原激素的神经元变性，从而解释了该病的主要特征。

Christensen等（2004）比较了隐性P26L（参见192340.0016）和显性Y21H（参见192340.0018）激素的细胞处理，并证明了隐性突变似乎并不影响细胞内转移，而是影响激素原的最终加工。作者确定，他们的结果提供了重要的阴性对照，支持以下假说：家族性神经下垂体尿崩症的常染色体显性遗传是由AVP基因的突变引起的，该突变改变了氨基酸的折叠结构，对氨基酸的折叠和/或二聚化很重要。 AVP激素和随后从内质网转运。

▼ 动物模型
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在患有尿崩症的布拉特尔伯勒大鼠的第二个外显子中发现了一个单核苷酸缺失（Schmale等，1984）。Brattleboro大鼠的尿崩症为常染色体隐性遗传（Valtin等，1965）。在人类中，隐性形式可能很少见（请参阅125800）。在对患有严重尿崩症的纯合布拉特伯勒大鼠的研究中，Evans等人（1994）发现的证据表明，未分裂的神经元可以高频发生体细胞突变。他们报告了有丝分裂后神经元中发生的特定移码突变。在纯合大鼠的巨细胞神经元的加压素转录物中鉴定出该突变，并且主要由GAGAG基序中的GA缺失组成。免疫细胞化学为野生型大鼠中的类似事件提供了证据。但是，布拉特尔伯勒大鼠的患病状态导致血管加压素神经元的永久激活，提高了突变率。

van Leeuwen等人在阿尔茨海默病（AD; 104300）和唐氏综合症（190685）患者中进行了研究（1998）证明了截短形式的泛素-B（UBB; 191339）和β-淀粉样前体蛋白（APP; 104760）的细胞共定位，并涉及在转录水平或通过转录后编辑RNA起作用的相似类型的突变。他们认为，转录物突变可能是广泛发生的现象。APP基因转录本（GAGAGAGA）的第9外显子中经常突变的基序是AVP转录本的GAGAG基序的扩展版本，其经常参与纯合Brattleboro大鼠的GA二核苷酸缺失。

▼ 等位基因变异体（20个示例）：
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.0001糖尿病性神经营养素
ALY，GLY57SER
Ito等在2名来自常染色体显性遗传的家系的中枢性尿崩症患者中（125700）（1991）使用PCR从基因组DNA扩增包括启动子区域和所有编码区域的片段。直接测序表明2个ARVP基因中的1个在第二个外显子的1859位核苷酸上有一个G到A的转变，导致该基因的神经素II部分中第57个氨基酸位置的丝氨酸被甘氨酸取代。伊藤等（1991）还对10例特发性中枢性尿崩症患者中的AVP-NPII基因进行了测序，其中5例为青少年发作。与正常受试者相比，没有发现序列差异。自身免疫被认为是特发性尿崩症的一种原因（Scherbaum和Bottazzo，1983年）。

.0002糖尿病性神经痛
GLY17VAL AVP
在一个荷兰家庭中，常染色体显性遗传尿崩症（125700）可以追溯到5代，Bahnsen等（1992年）在编码神经物理学的外显子B中鉴定出G到T的转化，该外显子B将高度保守的甘氨酸（神经物理学的gly17）转化为缬氨酸残基。

奥里亚斯等（1996）检查了这个点突变是否影响血管加压素-神经元前体的加工和转移。他们在小鼠垂体细胞系AtT20中的巨细胞病毒启动子的控制下稳定表达正常和突变的加压素cDNA。合成了突变体前体，但是与正常相比，加工和分泌显着减少。突变的神经纤维蛋白染色仅限于内质网，从未达到反式高尔基体网络，而正常的神经纤维蛋白则集中在分泌颗粒积累的细胞过程的尖端。这些结果表明该突变改变了前体的构象，损害了其细胞内转移，并触发了其保留。

.0003糖尿病性神经营养素
AVP，ALA-1THR
伊藤（Ito）等人在日本家庭的四代人中，有23名患有中枢性尿崩症的患者（125700名）（1993年）发现ARVP基因第1外显子的第279位核苷酸从G到A的转变，导致thr（ACG）取代了-1位（A-1T）羧基末端的ala（GCG）。 prepro-VP的信号肽。他们认为，突变等位基因产生的prepro-VP加工不足与该家族尿崩症的发病有关。X因子（Santo Domingo）发生类似的信号肽酶切割缺陷，导致出血情况（227600.0005）。同样，PTH基因的信号肽编码区中的点突变已被证明是家族性甲状旁腺功能低下的病因（1688450.0001）。麦克劳德等人精确地发现了相同的突变（1993）在一个高加索美国人中有14个受影响的成员。在2个6个月和9个月大时AVP正常的婴儿中也发现了这种突变。这导致了麦克劳德等（1993）假设AVP-神经纤维蛋白II基因外显子1的突变会导致神经下垂体尿崩症，其原因是制备了异常加工的前体，逐渐破坏了血管加压神经元。Krishnamani等（1993）在4代家族的15个成员中发现了相同的突变，Doherty-Fuller和Copeland（1988）报告了其中一些成员。

Siggaard等（1999年）进行了AVP分泌，尿液AVP和尿排出量的遗传分析和临床研究，研究对象为16名受影响的家庭成员和16名未受影响的家庭成员，以及11名携带A-1T突变的丹麦患有神经下垂体尿崩症的配偶。带有相同突变的突变cDNA在神经源细胞系中表达，并通过蛋白质印迹分析，免疫细胞化学和AVP测量研究了细胞效应。临床研究表明，儿童时期血浆和尿液AVP严重缺乏。表达研究表明，与野生型细胞相比，A-1T突变细胞产生的AVP少8倍，并且积累了过量的23-kD NPII蛋白，对应于未切割的prepro-AVP-NPII。此外，细胞内AVP-NPII前体的很大一部分似乎与内质网抗原（Grp78）共定位。作者得出的结论是，A-1T突变通过指导在内质网中积累的突变型前激素的产生而导致神经下垂性尿崩症，因为它不能从信号肽上切割下来并转运到神经分泌小囊泡中进行进一步的加工和分泌。

.0004糖尿病性神经营养素
AVP，3-BP DEL，NT1824
Yuasa等人在常染色体显性谱系模式下患有尿崩症（125700）的家庭中（1993）证明了在1个AVP等位基因中的2个连续的AGG序列（核苷酸1824-1829）中的3bp缺失（AGG）。通过限制性内切酶分析证实了该家族中具有DI表型的突变的聚集。预测该突变会产生异常的AVP前体，其神经营养素II部分中缺少glu47（E47）。由于glu47（E47）对于NP分子与AVP形成盐桥至关重要，因此NP作为AVP的载体蛋白的功能将受到损害。结果，AVP可能经历加速的蛋白水解降解。

为了确定常染色体显性NDI的临床过程是否与神经病理学发现可归因于早年开始的大细胞神经元逐渐丧失的假设相吻合，Mahoney等人（2002年）对年龄在3个月至54岁之间的δ-E47神经元突变的一个亲属的17个患病成员进行了垂体后叶核磁共振成像（MRI）和缺水测试，包括血浆肾上腺皮质激素（ACTH）测量。九名年龄在20至56岁的成年未受影响成员接受了这些测试作为对照。接受MRI检查的所有6名儿童均显示了垂体后叶高强度信号（PPHS）。9名受影响的成年人中有8名显示PPHS缺失或几乎不可见，而9名年龄匹配的未受影响成年人中有8名产生了正常大小的PPHS。在缺水测试中，婴儿正常地浓缩了尿液，而一个3个月大的婴儿的血浆AVP水平很高，为15.7 pmol /升。到了学龄，患病的孩子不再能够集中尿液或预防高钠血症。受影响的成年人变得脱水；他们的平均血浆AVP水平低于1.0 pmol /升，但其空腹血浆ACTH的水平是未受影响成年人的2倍（10.0 vs 5.0 pmol /升； P = 0.008）。作者得出结论，常染色体显性NDI是一种进行性疾病，与向垂体后叶供应AVP的大细胞神经元的慢性丢失有关，但保留了向AVP和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH;122560）到中位数突出，并在高钠血症期间刺激ACTH产生。

.0005糖尿病，神经萎缩
CYS67TER的AVP
长崎等人在日本血统家族性中枢性尿崩症（125700）的血统书中（1995）证明了在核苷酸位置1891的TGC到TGA的转变产生了cys67到ter（C67X）的改变。由于过早的终止消除了NPII部分和糖蛋白部分的COOH结构域的一部分，因此蛋白质的构象可能发生了显着变化。在3个家族的3个成员中获得了尿崩症的历史。

罗素（Russell）等人（2003）建立了人C67X突变的小鼠敲入模型。杂合子小鼠在2个月大时表现出多尿和多饮，并且尿崩症的这些特征随着年龄的增长而逐渐恶化。此外，在神经元投影中未检测到Avp基因产物，这表明野生型和突变型AVP前体保留在细胞体内。该小鼠模型概括了人类疾病的许多特征，并证明了突变型AVP前体的表达导致进行性神经元细胞丢失，即“显性阴性”效应。

.0006糖尿病性神经营养素
AVP，GLY62TRP
长崎等人在日本家庭中患有家族性中性尿崩症（125700）（1995）确定了在AVP的核苷酸1874处G到T的转化，其用极性trp（TGG）代替了疏水性gly62（GGG）。尿崩症的症状存在于该家族的10名成员中，历时3代。

.0007糖尿病，神经萎缩
AVP，1-BP DEL，227G
Rutishauser等（1996）在家族性神经下垂体尿崩症的第三代中鉴定了AVP信号肽的翻译起始密码子中的新型单碱基缺失（G227）（125700）。该突变会删除核苷酸227，即起始密码子（ATG）的第三个碱基，这可能会导致ATG的替代使用，它是下游4个三联体。磁共振成像（MRI）研究显示了2个未受影响的家庭成员的垂体后叶特征性“亮点”，而所有4个受影响的家庭成员中都没有。这种缺乏可能反映了垂体后叶功能不足。

.0008糖尿病性神经营养素
ALY，GLY65VAL
Ueta等人在一个患有家族性神经下垂体尿崩症的日本家庭中（125700）（1996）在外显子2中发现了1884位核苷酸的G到T转化，导致AVP基因的gly65到val取代（注：作者在摘要中错误地指出，替换为“甘氨酸（Gly）替代缬氨酸（Val）”。）为了检查受影响受试者中该突变的存在，他们设计了2种突变引物：通过PCR扩增，其中1条引物在正常人的PCR片段中诱导了一个新的核酸内切酶限制性酶切位点，而另一种引物则在突变患者中诱导了一个不同的核酸内切酶限制性酶切位点。随后，PCR片段的限制性酶切分析和基因组DNA测序表明，受影响的受试者对于正常和突变等位基因是杂合的。

.0009糖尿病，神经性骨质疏松症
AVP，ALA-1VAL
Repaske等（1997年）鉴定出AVP基因外显子1的C到T转换，导致prepro-AVP-的信号肽C端（-1个氨基酸）的编码序列中的ala280到val取代。 NPII前体在2个常染色体显性遗传性神经下垂性尿崩症的孤立家庭中（125700）。该突变预测信号肽酶完全不能从前体前体切割信号肽，并支持这样的假说，即神经下垂体尿崩症的进行性神经变性是由处理不良的前体引起的。在这2个家庭的受影响成员中，发病年龄（1至28岁）中存在明显的异质性，以及尿崩症的严重程度表明，其他因素可调节由该特定突变导致的神经退行性疾病的进展速度和程度。

Heppner等（1998）在一个受影响父亲的两个孩子中发现了相同的突变。两个孩子到1岁时都有症状发作。

.0010糖尿病，神经萎缩
GLY23VAL AVP
在一个9个月大时出现家族性中枢性尿崩症的女孩中（125700），在她同样受到影响的弟弟和父亲中，Gagliardi等人（1997年）在AVP基因中鉴定出1758G-T颠换，导致NPII中的gly23-val取代。父亲垂体的T1加权磁共振成像显示垂体后叶亮点减弱。作者得出的结论是，对该突变的研究可能对建立遗传性遗传性神经退行性疾病的模型有用，因为症状发作的早期年龄表明该突变可能对大细胞神经元特别有害。

在所有受影响的西班牙人家族中，患有家族性神经下垂体尿崩症的患者，Calvo等人（1999）确定了AVP基因的核苷酸1757的G到A过渡的杂合性，导致在NPII结构域中从gly23到arg的取代。通过限制性核酸内切酶分析确认了该取代。此外，一个无症状的亲戚，一个8个月大的女孩，被确认为同一突变的杂合子，并在3个月后患上该病。

.0011糖尿病性神经营养素
GLY23ARG副总裁
Heppner等人在患有尿崩症的家庭中（125700）（1998年）发现核苷酸1757的G到C改变，预测甘氨酸被23位的精氨酸取代。研究开始时，所有3名患病儿童在开始治疗时6至9个月大时就出现了多尿和多尿。 。

.0012糖尿病性神经营养素
GLU82TER AVP
Calvo等人（1998年）分析了2例家族性神经下垂性尿崩症（125700例）。在一个家庭中，受影响的个体在AVP基因的第3外显子上有一个新的无意义突变，该突变由核苷酸2101的G到T转换组成，该突变在NPII的82号密码子（glu）中产生终止信号。提前终止消除了NPII的C末端结构域的一部分，包括位置85处的半胱氨酸残基，这可能与激素原的正确折叠有关。在第二个家族中，在所有受影响的个体中均观察到279G-A过渡的杂合性，导致信号肽第-1位的丙氨酸变为苏氨酸（192340.0003）。

.0013 移至192340.0003

.0014糖尿病，神经萎缩
SER56PHE AVP
格兰特等（1998年）在2个家族性尿崩症中发现了2个AVP基因的新突变（125700）。在每个亲戚中，尿崩症表型的遗传与常染色体显性遗传模式一致。先证者和1个亲属的其他2个成员在核苷酸1857处从C到T过渡是杂合的，预测在由等位基因突变编码的血管加压素相关神经纤维肽的残基56上有一个ser-phe取代。另一亲戚的先证者在核苷酸1873的G到A过渡是杂合的，预测在由突变等位基因编码的血管加压素相关的神经素肽的第61位残基（192340.0015）处是半胱氨酸到酪氨酸的替换。

.0015糖尿病，神经萎缩
CYS61TYR副总裁
参见192340.0014和Grant等（1998）。

.0016糖尿病，神经萎缩性，常染色体回肠型
PRO7LEU AVP
在一个血缘家族巴勒斯坦与血友病尿崩症（125700），Willcutts等（1999年）在AVP基因外显子1的核苷酸301（C301T）处发现了一个由C到T的转变，用亮氨酸（Leu-AVP）取代了成熟AVP的脯氨酸7。所有3个受影响的孩子均为纯合子突变，父母均为杂合子。作者确定Leu-AVP是一种弱激动剂，与人V2受体的结合减少了约30倍。通过放射免疫法测定，所有3名儿童的血清Leu-AVP水平均升高，并在缺水期间进一步升高至正常水平的30倍。最小的孩子（2岁）仅受到轻度影响，但其Leu-AVP的水平与其严重受影响的8岁哥哥相似，向作者暗示，未知的机制可能部分弥补了非常年轻的活跃AVP的不足孩子们。

Christensen等（2004）研究了在神经原性和神经元细胞系中异源表达对P26L激素（成熟AVP蛋白中的P7L）的细胞作用。与野生型激素原相比，P26L激素原的分泌不受影响。共聚焦激光扫描显微镜显示在细胞过程中，P26L激素原和/或加工产物位于分泌颗粒中。Christensen等（2004年）得出结论，隐性P26L突变似乎并不影响细胞内转移，而是影响AVP激素的最终加工。

.0017糖尿病，神经萎缩
CYS116GLY AVP
在一个已经诊断出家族性神经下垂体尿崩症（125700）的荷兰家庭中，阿贝斯等人（Abbes）等人（2000年）确定在AVP基因的密码子116的半胱氨酸（TGC）到甘氨酸（GGC）替代。Nijenhuis等（2001）分析了稳定加压转染的细胞系中突变的加压素原激素在细胞内的转移，该细胞系含有调节的分泌途径。Nijenhuis等（2001年）将该突变称为NP85C-G。在来自该亲戚的2个孩子中，他们发现发育迟缓是重要的早期征兆，可对1-desamino-8-D-精氨酸加压素的替代疗法产生反应。为了获得有关家族性神经下垂体尿崩症占主导地位遗传基础的线索，他们通过代谢标记和免疫沉淀分析了突变的加压素原激素在细胞系中的转移和加工。突变的加压素激素原保留在内质网中，因此不被加工成加压素。该缺陷不是由血管加压素原激素通过其未配对的半胱氨酸残基的二聚化引起的。突变加压素原激素在细胞系中的高水平表达导致在内质网中强烈积累，并改变了该细胞器的形态。作者假设内质网的紊乱会导致功能异常，并最终导致表达突变激素原的细胞死亡。

.0018糖尿病，神经萎缩
TYR2HIS AVP
Rittig等（2002年）报道了第三代土耳其血统，其中严重的家族性神经下垂体尿崩症（125700）在编码AVP部分的AVP-NPII基因部分与新的错义突变共同分离。基因组序列中第285位的杂合T到C过渡预测了tyr2到他的（Y2H）取代。像导致糖尿病尿崩症的AVP基因中的其他突变一样，在这种情况下，通过干扰AVP和NPII部分的正常结合，预期这种取代会损害前体的折叠和加工。在临床上，这与液体缺乏期间无法浓缩尿液，AVP分泌不足80％以上以及磁共振成像中不存在垂体后叶亮点有关。

Christensen等（2004）研究了神经源性和神经元细胞系中异源表达的Y21H激素（成熟AVP蛋白中的Y2H ）的细胞处理。免疫沉淀显示Y21H前激素的加工和分泌受阻。共聚焦激光扫描显微镜显示内质网中Y21H激素的积累。

.0019糖尿病，神经萎缩
VAL67ALA AVP
Christensen等人在一个亚裔美国人家庭中，尿崩症（125700）似乎正在隔离（2004年）确定了AVP基因中的1797T-C过渡，该过渡预测了val67到ala取代（V67A）。作者指出，该突变影响不受已知AVP突变影响的NPII区域，并且仅在蛋白质中产生微小变化。他们还指出，这种继承模式是非典型的，并暗示着外表不完整。该先证者显然是通过其患病母亲遗传了该病，尽管据称他的祖父母均没有多尿史，但该祖母的兄弟却受到了感染。

.0020糖尿病，神经萎缩
AVP，3-BP DEL，PHE3DEL
在美国的亲属常染色体显性遗传血友病尿崩症（125700），瓦尔斯特伦等（2004年）研究人员确定了AVP基因第1外显子CTT或TTC中3个核苷酸的缺失，导致3号密码子（F3del）的苯丙氨酸缺失。该指标患者是一名78岁的男性，在手术后被发现患有低渗性多尿症。他从小就经历了多尿和多饮症，但一直坚持不懈地饮水，避免了医疗护理。他的家人已经认识到一些成员需要大量的水，为了容纳这些人（在家庭中被称为“水狗”），在家庭农场上挖了一些额外的水井。通过流式细胞术评估，用突变型AVP-NP构建体稳定转染的Neuro 2A细胞显示出增加的凋亡率。