VLCAD缺乏

线粒体脂肪酸β-氧化的先天性错误包括中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（201450），短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（201470）和长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。

VLCAD缺乏症在临床上可分为3种形式：严重的早期发作形式，心肌病的发生率高，死亡率高；儿童期起病的中间形式，通常伴低酮症性低血糖症，预后较好；和成年型肌病形式，运动或禁食后骨骼肌受累，横纹肌溶解和肌红蛋白尿分离（Andresen等，1999）。

后来在发现VLCAD缺乏之前报告患有长链酰基辅酶A脱氢酶（LCAD）缺乏的患者后来被发现患有VLCAD缺乏（Strauss等人，1995；Roe和Ding，2001）。

非常长链的酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是由17p13染色体上编码非常长链的酰基辅酶A脱氢酶（ACADVL; 609575）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Hale等（1985）报道了3名与儿童无关的儿童，这些儿童在幼儿期出现非酮症性低血糖以及与禁食相关的心肺骤停发作。其他特征包括肝肿大，心脏肥大和肌张力低下。总血浆肉碱浓度低。这些发现表明线粒体脂肪酸氧化存在缺陷。具体的测定表明，长链酰基辅酶A脱氢酶的活性小于成纤维细胞，白细胞和肝脏中对照值的10％。中链，短链和异戊酰辅酶A脱氢酶的活性正常。在培养的成纤维细胞中，中链和短链脂肪酸的CO2释放正常，而长链脂肪酸的CO2释放则减少。就像中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症一样，尿中的二羧酸和相对较低的尿中β-羟基丁酸酯水平是通过细胞质中脂肪酸的ω-氧化作用形成的。父母的酶活性处于中等水平，表明常染色体隐性遗传。

Hale等。Naylor等人（1985年）也证明了来自2个同胞的成纤维细胞中长链脱氢酶的缺乏（1980）的特征与他们的3位患者相似。

Treem等（1991年）描述了一个患病婴儿，并将该病例与7个先前发表的病例进行了比较。婴儿患有肌张力低下和明显的心脏扩大以及低血糖症。

Ribes等（1992年）提供了Riudor等人描述的有关患者的随访信息（1986）。患者的成纤维细胞中已记录到LCAD缺乏症，并通过低脂高碳水化合物喂养，核黄素和肉碱的治疗降低了危机发生的频率和强度。但是，患者发展为进行性心脏肥大和持续性肝脾肿大。在经历了与以前类似的危机之后，他在4.5岁时进入了心肺骤停。

Bertrand等（1993）报道了在一个有脂肪酸氧化缺陷的2岁女孩中非常长链的酰基辅酶A脱氢酶的缺乏。

山口等（1993）在3名先前被诊断为LCAD缺乏症的患者中发现了VLCAD缺乏症。

青山等（1993年）报道了2名男性VLCAD缺乏症的男性患者，这是由体外发现的棕榈酰-CoA脱氢酶活性非常低以及对VLCAD蛋白抗体缺乏免疫反应性所证实的。一名患者在3个月大时出现低酮症性低血糖，肝细胞疾病和心肌病。尸检时，严重的肝细胞损伤和许多组织中明显的脂质堆积。另一名患者由Tonsgard等报道（1991）作为无法解释的长链脂肪酸氧化缺陷的一个实例，在4个月大时出现低血糖，肝细胞功能障碍和心肌病。实验室测试显示高氨血症和己二酸和癸二酸尿水平升高。尸检的显微镜检查显示脂质在许多组织中积累。

Ogilvie等（1994年）报道了一名VLCAD的21岁男子，他患有运动引起的肌肉疼痛和肌红蛋白尿的5年病史。残留酶活性约为对照值的10％。如果患者在运动前或运动中吃碳水化合物零食，便可以减轻疼痛。

青山等（1995年）使用免疫印迹法分析了26名怀疑患有线粒体β-氧化疾病的患者皮肤成纤维细胞中VLCAD蛋白的缺乏；7个样品中含有不可检测或痕量的VLCAD酶。临床上，所有VLCAD缺乏症患者均表现出心脏病，其中至少4例患有肥厚型心肌病。生化工作表明突变的异质性导致7例患者缺乏。青山等人研究的7例患者中有6例（1995）是北美高加索人，1是亚洲人。临床异常发作在出生后4个月内，75％在发病后2个月内死亡，所有患者均患有肝功能障碍和心脏病。

福冈等（2001年）报道了一名14岁的日本女孩，适度运动后出现复发性肌痛和血清肌酸激酶升高。遗传分析证实她被诊断为患有肌病形式的VLCAD缺乏症（609575.0013 ; 609575.0014）。她的首次临床症状出现在6岁。她从未经历过降糖发作，肝肿大或心肌病。体外功能表达研究表明，突变蛋白对温度敏感，并在30摄氏度时保留了残留活性。福冈等（2001年）得出结论，两个等位基因中对温度敏感的轻度突变导致该患者的轻度表现。

布朗等（2014年）报告了7例VLCAD缺乏儿童的完整神经心理学评估，以及另外1例进行部分评估的儿童的神经心理学评估。该组中有2名女性和6名男性。智商范围从中级到高级。在精细或粗略的运动技能方面未发现任何缺陷。1名患者有轻度语言障碍，2名患者以前需要言语治疗。言语记忆，注意力和执行功能技能一般处于中等水平或以上。视觉记忆分数大多高于平均水平。一名儿童被鉴定为社交能力缺陷者，两名为行为问题者。一名儿童在自闭症谱子量表上的评价很高，另一名被正式诊断为自闭症。布朗等（2014年） 结论是VLCAD缺乏对认知或运动技能没有显着影响。

佩纳等（2016年）回顾性分析了通过新生儿筛查在美国被诊断为VLCAD缺乏症的个体的早期结果，并描述了52名1至18岁个体的初始表现，诊断，临床结果和治疗。没有孕妇产前症状的报道，大多数新生儿没有症状。心肌病在该人群中并不常见，在52例中有2例被诊断出。肌酸激酶升高是一个常见发现，通常首先发生在幼儿期（1-3岁）。在14位肌酸激酶升高的受试者中，有11位发生了横纹肌溶解症。诊断评估需要几种测试方式，最常见的是血浆酰基肉碱轮廓和分子测试。功能测试

Evans等（2016）报道了澳大利亚维多利亚州通过新生儿筛查确定的22例VLCAD缺乏症患者。患者采用低脂饮食，如果患者无症状，则在5岁时放松饮食，但建议所有人在运动前和运动后补充中链甘油三酸酯（MCT）油。所有患者均表现良好，无脑病或低血糖发作，但3例患者有肌肉疼痛发作或无横纹肌溶解。

▼ 生化特征
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Onkenhout等（2001年）确定了死后从患有3种类型的酰基辅酶A脱氢酶中的1种缺乏的患者中获得的肝，骨骼肌和心脏的脂肪酸组成：中链，超长链和多种（MADD; 231680）。仅在甘油三酸酯馏分中发现增加数量的多种不饱和脂肪酸。在游离脂肪酸或磷脂馏分中无法检测到它们。Onkenhout等（2001年）结论是在这些疾病中积累的不饱和脂肪酸氧化中间体被转运到内质网酯化为中性甘油脂。每种疾病均具有累积模式，这使得死后组织中总脂质的脂肪酸分析成为检测出意外死亡患者线粒体脂肪酸氧化缺陷的有用工具。

▼ 遗传
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非常长链的酰基辅酶A脱氢酶的缺乏是一种常染色体隐性疾病（Strauss等，1995）。

▼ 诊断
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Costa等（1996）他描述了2例患有腹腔疾病和营养不良的患者，其在代谢失代偿危机期间的尿中有机酸谱与在长链脂肪酸氧化障碍中经常观察到的相似。第一个患者是一个女孩，自从3个月大时开始使用固体食物以来，就一直有呕吐史和体重增加不佳的女孩。临床上她没有had壮成长，肌张力低下和运动迟缓。在12个月大时进行的代谢筛查显示正常氨基酸，嘌呤，嘧啶以及单糖和寡糖。尿液有机酸分析显示二酮（DC）和3-羟基二羧酸（3OHDC）酸的排泄量增加，而没有酮尿症。由于胃肠道问题，怀疑有腹腔疾病。在无麸质饮食中，有机酸分布完全正常化。第二例患者为女孩，具有相似的临床病史。从12个月大时收集的尿液中进行有机酸分析，发现低酮症性二羧酸尿症。在诊断出腹腔疾病并引入无麸质饮食后，有机酸谱完全恢复正常。Costa等（1996年）表明，低酮症二羧酸尿症的证明或尿DC和3OHDC酸之间的比率的分析都不足以证明可靠的诊断潜在的脂肪酸氧化缺陷。

Ohashi等（2004年）通过使用免疫组织化学分析骨骼肌活检中的VLCAD蛋白，鉴定出13例VLCAD缺乏肌病形式的患者。生化分析证实，所有13例患者的酶活性均较低，VLCAD蛋白含量降低。遗传分析证实，它们都在ACADVL基因中具有突变。Ohashi等（2004年）得出结论，免疫组化技术是VLCAD缺乏症的有效诊断工具。

▼ 临床管理
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考克斯等（1998）描述了通过基因分析证实的VLCAD缺乏的5岁女孩（参见，例如609575.0012）。她最初出现于5个月大时，患有严重的肥厚性心肌病，肝肿大，脑病和肌张力低下。经过静脉葡萄糖和肉碱的初步治疗后，患者在低脂饮食中补充了中链甘油三酸酯油和肉碱，避免了禁食。她的心室肥大在1年内明显消退，并且在认知上，她的年龄处于最佳范围。考克斯等（1998年）强调，VLCAD缺乏症的临床认识很重要，因为它是儿童可直接治疗的少数几种引起心肌病的原因之一。

Parini等（1998年）描述了一个VLCAD缺乏症的5岁男孩，他在5岁时表现出严重的心脏和骨骼肌急性损伤，严重的肌红蛋白尿和血糖正常。他以前很健康，因严重的急性腹泻入院。在接下来的6年中，他对每天五餐，中链甘油三酸酯为主要脂质来源和一天最后一餐后的生玉米淀粉的治疗效果良好。在1992年首次就诊时，曾认为该患者患有长链酰基辅酶A缺乏症。

Djouadi等（2003年，2005年）发现，在携带CPT2基因轻度突变的细胞中，缺陷酶的药理作用得以增强（600650），这是CPT2缺陷的基础。这是通过将细胞暴露于苯扎贝特（bezafibrate）来实现的，苯扎贝特是一种广泛的降血脂药，可作为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的激动剂。在药理学激活后，PPAR会触发CTP2基因表达的上调，从而导致CPT2残留酶活性增加，从而校正处理过的细胞中的脂肪酸氧化（FAO）通量。据认为，这种方法可能会扩展到其他粮农组织的缺陷，因为PPAR信号传导途径控制着β-氧化途径中的许多不同酶。Djouadi等（2005年）发现苯扎贝特对VLVL缺乏的一小系列成纤维细胞系具有有益作用。

Gobin-Limballe等（2007）研究了33种VLCAD缺陷型成纤维细胞系中对苯扎贝特的反应作为基因型的函数，代表45个突变。他们的结果表明，尽管错义突变可能对酶的合成，活性或稳态水平产生多种多样的结果，但药理刺激突变型VLCAD基因表达的药理作用可以改善相对较大基因型中的β氧化能力。

在2名VLCAD缺乏的无关男性中，Orngreen等人（2007年）发现静脉葡萄糖和口服中链甘油三酸酯都对运动耐量没有有利影响。

▼ 分子遗传学
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Aoyama等在2名VLCAD缺乏症患者的培养成纤维细胞中进行了研究（1995）确定了ACADVL基因（609575.0001）中的105bp缺失。

Strauss等在2名VLCAD缺乏的无关患者中发表了研究（1995年）在ACADVL基因（识别突变609575.0002 - 609575.0004）。两名患者最初都被诊断出患有长链酰基辅酶A缺乏症（Hale等，1985）。

Mathur等（1999）在37例患有心肌病，非酮症性低血糖和肝功能障碍，骨骼肌病或婴儿肝脂肪变性猝死的儿童中，有18例在ACADVL基因中鉴定出21种不同的突变。患儿中有67％患有严重的扩张性或肥厚性心肌病。尽管对所有外显子进行直接测序，但在7例患者中，仅发现1个突变。看到了错义，移码和剪接共有序列突变以及框内缺失。这些突变的百分之八十与心肌病有关。作者得出结论，婴儿型心肌病是VLCAD缺乏症最常见的临床表型，并强调了这种疾病中明显的等位基因异质性。

Pena等报道的52例VLCAD缺乏症患者中（2016年），可以对46个进行分子检测。在其中的44个中鉴定出2个突变，而在其余2个中仅鉴定出1个突变。大多数（46个中的38个，占83％）是复合杂合子，并且报告了50个不同的等位基因，有26篇是小说。Evans等（2016）报道了在澳大利亚维多利亚州发现的22例VLCAD缺乏患者中的5个新突变。

▼ 基因型/表型的相关性
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安德森（Andresen）等人（1999年）研究了VLCAD的54例患者，其中一些以前已有报道。25名患者患有严重的儿童期疾病，其中75％的患者在生命的前3天内发病。这些患者患有心肌病（92％），肝肿大（80％），肌张力低下（52％）和早期死亡（80％）。21名患者在4岁时开始出现较轻度的童年时期。该组的临床特征包括心肌病（19％），肝肿大（62％），横纹肌溶解或肌红蛋白尿（14％），肌张力低下（62％）和低酮症性低血糖（76％）。八名患者患有成年后的肌病，发病年龄为13岁。所有这些患者都患有横纹肌溶解症或肌红蛋白尿，而只有13％的患者患有心肌病，而13％的患者患有肌张力低下。基因型分析确定了整个组中的58个不同的ACADVL突变。

Gregersen等（2001）回顾了目前对VLCAD，MCAD和SCAD中基因型与表型关系的理解。他们讨论了突变类型的结构含义以及由分子伴侣和细胞内蛋白酶组成的线粒体蛋白质质量控​​制系统的调节作用。单基因的影响（例如这3个基因中的致病突变）可能会因其他基因的变异而改变，这一认识预示着需要进行其他遗传变异的谱分析。他们表示，诸如芯片技术之类的突变检测系统的迅速发展使这种概况分析成为可能。

▼ 历史
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概括地说，Kelly等（1991年）报道了在3名无关的LCAD缺乏患者中ACADL基因突变的鉴定（gln303-to-lys; Q303K）。没有关于该摘要的后续报道。