高雄激素血症

先天性肾上腺皮质增生（CAH）是由皮质醇生物合成中一种或多种酶的缺乏引起的。在约95％的情况下，肾上腺皮质带状区的21-羟基化作用受损，因此17-羟基孕酮（17-OHP）不会转化为11-脱氧皮质醇。由于皮质醇合成的缺陷，ACTH水平升高，导致邻近嵌段的皮质醇前体（尤其是17-OHP）的过量生产和积累。这导致雄激素的过量产生，导致病毒化。

Slominski等（1996）提供了证据，表明CYP21A2，CYP11A1（118485），CYP17（609300）和ACTHR（202200）基因在皮肤中表达（见202200）。作者认为这些基因的表达可能在皮肤生理学和病理学中起作用，而皮肤原黑皮皮质素活性可能通过涉及局部合成的糖皮质激素的反馈机制而自动调节。

这种形式的先天性肾上腺皮质增生是由6p21 号染色体上编码类固醇21-羟化酶的CYP21A2基因（613815）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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先天性肾上腺增生有4种公认的临床形式，大多数病例与21-羟化酶缺乏症有关：食盐（SW），单纯性男性化（SV），非经典（NC）迟发性（也称为减毒和获得性）和神秘的。所有4种形式均与HLA密切相关，并代表等位基因各种组合的作用。

在女性新生儿中，外生殖器被男性化。性腺和生殖器内部正常。出生后，未经治疗的雄性和雌性可能表现出快速生长，阴茎或阴蒂增大，性早熟的肾上腺，并最终早期骨epi闭合和身材矮小。由于21-羟化酶缺乏症引起的轻度迟发性肾上腺增生可在成年人中发生，多毛症是最弱化形式的唯一表现。

Bongiovanni和Root（1963）详尽地回顾了所有类型的肾上腺增生。Prader等（1962）报道了一个巨大的连锁瑞士亲戚（有关模拟情况，请参见性早熟（176400）。）

Galal等（1968）得出结论21羟化酶缺乏症的两种临床形式（有盐损失和无盐损失）与皮质醇途径缺陷的程度有关。一些人建议存在两种不同的21-羟基化系统，一种对黄体酮特异，与醛固酮合成有关，另一种对17-α-羟基黄体酮与皮质醇合成有关。但是，Orta-Flores等（1976年）提出的证据表明，只有一个具有2个活性位点的21-羟基化系统：一个仅在孕酮上有效，第二个在任一底物上不加选择地有效。作者认为，这两个位点在失盐品种中都是有缺陷的，而在非失盐形式中只有第二个是有缺陷的。

Kadair等报道了男性乳房发育和双侧睾丸肿块（1977）一例21-羟化酶缺乏症。其他人报告了双侧睾丸肿瘤。Lewis等（1968）发现肾上腺综合症的智力增加，从选择和基因频率的角度来看，这是一个显着的，甚至可能是重要的特征。但是，McGuire和Omenn（1975）提出的数据表明，先天性肾上腺增生患者的智商没有高于家庭背景所预期的智商。Wenzel等（1978）发现了类似的结果。

布兰克斯坦等人（1980年）报道了2个年龄分别为28岁和30岁的姐妹的21-羟化酶缺乏症的可能等位基因形式，这些姐妹具有原发性不育和轻度多毛症，但青春期正常，月经正常，女性性别特征正常。两个同胞正常。受影响的同胞与HLA相同；他们的健康同胞具有不同的HLA类型。

莱文等（1980）研究了124例经典21-羟化酶缺乏症患者的血清雄激素和17-羟孕酮水平以及HLA基因型。在8个亲戚中，发现有16个性别的青春期或青春期后男性具有21-羟化酶缺乏症的生化证据，而没有过多的男性上流，闭经或不育的临床症状。他们将这种疾病称为“隐性21-羟化酶缺乏症”。在每一代中，具有神秘形式的家庭成员都是HLA相同的。他们认为这些人是经典基因和隐源基因的复合杂合子。1965年至1981年在密尔沃基接受治疗的42名21羟化酶缺乏症的儿科患者（来自36个家庭），其中4名患有恶性肿瘤：肉瘤或星形细胞瘤（Duck，）。

Kuttenn等（1985年）发现21羟化酶缺乏症是400名女性中24名女性（6％）多毛症的基础。血浆17-羟孕酮水平升高，在促肾上腺皮质激素刺激后明显升高，这是诊断的依据。从24个家庭的基因分型中，发现与HLA-B14和Aw33高度相关。九个与HLA相同的同胞具有相似的生物学特征，但没有多毛症。皮肤对雄激素的敏感性在确定该疾病的临床表达中可能很重要（先前已知尽管血浆中的雄激素水平正常，对雄激素的异常敏感性仍会导致多毛症（Kuttten等人，1977年。）患者与患有特发性多毛症或多囊卵巢疾病的女性没有区别（184700），无论是在临床上还是在血浆雄激素水平上。

Knochenhauer等（1997）假设女性中CYP21突变的杂合性增加了她们出现临床上明显的雄激素过多症的风险，并且这种风险与CYP21和/或对ACTH刺激的17-羟孕酮（17-OHP）突变的严重程度有关。为了检验这些假设，他们研究了38种专性携带者是否存在21-羟化酶缺乏症（例如，患有CAH1或非经典CAH的儿童的母亲），并将其与27名对照进行了比较。他们的数据表明，CYP21突变的杂合性似乎并未增加临床上明显的雄激素过多症的风险，尽管携带该缺陷与较高的平均T和游离T水平相关。最后，由于杂合子群体中雄激素过量的频率较低，

Sinnott等（1989）进行的家庭分析显示，在血清学定义的HLA多态性以及21-羟化酶和C4位点的基因组织方面，具有21-羟化酶缺乏症的同胞的临床特征与HLA完全相同，临床特征之间存在巨大差异。 C4A，120810； C4B，120820）。例如，在一个家庭中，一个男孩具有简单的男性化形式，而他的两个妹妹（与他们的兄弟都HLA相同）具有额外的消盐功能。在一个家庭中，他们对带有HLA-Bw47的单倍型进行了异常观察，这些单倍型似乎带有功能性21-羟化酶基因。

Jaresch等（1992）发现21-羟化酶缺乏症的高频率无症状肾上腺肿瘤与纯合性（82％）和杂合性（45％）相关。Jaresch等（1992年）建议，在偶然发现肾上腺肿块的情况下，应始终排除CAH。由于CAH是一种相对常见的疾病，而肾上腺癌属于最罕见的恶性肿瘤，因此他们得出结论认为这些肿瘤不可能发生恶性转化。

Ravichandran等（1996）指出，先天性肾上腺增生的纯合和杂合患者的肾上腺横截面积都增加，肾上腺偶发瘤的患病率也增加，即在为进行的影像学研究中偶然发现的肾上腺肿瘤无关的原因（Jaresch等，1992）。在非经典CAH和“非掩盖杂合子”中，肾上腺肿瘤的患病率可能超过70％。Ravichandran等（1996）介绍了2例女性，假性雌雄同体，具有简单的CAH病毒化形式和21-羟化酶缺乏症，已作为已婚表型男性成功发挥作用。由于在评估复发性尿路感染中遇到了巨大的肾上腺偶发瘤，两者都在第六个十年中受到医学关注。每个人的核型为46，XX，没有明显的睾丸，并且17-羟孕酮的基线水平明显升高。两者均对地塞米松抑制作用作出适当反应。对第一位患者的肿瘤进行组织学和尸检，第二位患者的计算机断层扫描特征分别显示为良性腺瘤和轻度脂肪瘤。Ravichandran等（1996）结论是，这些观察结果扩展并证实了先前的建议，即将CAH纳入肾上腺偶发瘤的鉴别诊断中，并在必要时通过ACTH刺激获得基线17-羟孕酮水平，以诊断存在非经典CAH。

Beuschlein等（1998）指出21-羟化酶缺乏与肾上腺皮质肿瘤的发病机制有关。他们研究了CYP21B基因的突变谱和P450c21在6个醛固酮生成腺瘤，7个皮质醇生成腺瘤，2个无功能偶然发现的腺瘤和4个肾上腺癌中的表达。对CYP21B的10个外显子，内含子2，内含子7，所有其他外显子/内含子连接和380 bp的启动子区域进行了测序。在2名患者的样本中（1名患有皮质醇的腺瘤和1名分泌雄激素的肾上腺皮质癌），他们在第7外显子中检测到leu的杂合种系突变val281至leu（V281L；613815.0002））。在1个产生醛固酮的腺瘤的外显子3中发现了体细胞杂合微缺失。P450c21基因表达与肿瘤的临床表型相关，在非功能性腺瘤中P450c21 mRNA表达低（18.8％，1.5％），而在醛固酮和皮质醇的腺瘤中P450c21表达高（84 +/- 8％和101）相对于正常肾上腺分别为+/- 4％，100 +/- 10％）。他们得出结论，在1个正常CYP21B基因存在的情况下，该发现的病理生理意义似乎很低，这表明21-羟化酶缺乏症不是肾上腺肿瘤形成的主要诱因。

Stikkelbroeck等（2001年）研究了17名年龄在16至40岁的CAH青少年和成年男性患者中睾丸肿瘤的患病率。在超声检查中，在17名患者中的16名患者中，发现了一个或多个最大长度在0.2到4.0 cm之间的睾丸肿瘤。6例患者的睾丸肿瘤可触及。在研究时，在17名患者中有5名发现治疗不足，定义为唾液中雄烯二酮水平高于早晨参考水平。在调查时，其他12名患者得到了充分治疗，甚至被过度治疗。尽管如此，这12例患者中有11例在超声检查中显示出睾丸肿瘤。CYP21基因缺失或转化为杂合子或纯合子的患者的肿瘤大小明显比没有该基因型的患者大。在17例患者中有6例发现血浆睾丸激素水平降低所显示的Leydig细胞功能受损。11例患者的精液分析显示3例无精子症，4例精液质量差。作者得出的结论是，在精心寻找时，患有CAH的青春期和成年男性经常出现睾丸肾上腺休息肿瘤，并经常伴有精子发生受损和Leydig细胞衰竭。

在一项对1950年至1978年在Johns Hopkins观察到的先天性男性化肾上腺皮质增生症的52例男性的随访研究中，51例患有21-羟化酶缺乏症，1例患有11-羟化酶缺乏症（Urban等，1978）。

由于对生理或轻微干扰条件下内源性TSH与皮质醇分泌之间的关系知之甚少，Ghizzoni等人（1997）评估了8例非经典CAH青春期前儿童和8例年龄相仿的矮小正常儿童的搏动性，昼夜节律性以及皮质醇和TSH的24小时分泌模式。在两组中，TSH和皮质醇以搏动和昼夜节律的方式分泌，夜间TSH明显升高。尽管两组之间的24小时平均TSH水平没有差异，但非经典CAH组的白天TSH水平低于对照组（P小于0.05）。互相关分析表明，在生理条件下，TSH和皮质醇呈负相关，可能反映了糖皮质激素对TSH的负面影响。

Meyer-Bahlburg（1999）指出，患有经典CAH的女性的生育率相对较低。作者指出，最大的临床人群是Mulaikal等人研究的（1987年），他们研究了80名典型的21-羟化酶缺乏症妇女，她们被平均分为SV和SW两种形式。一半的妇女没有异性恋。然而，那些异性恋活跃的人似乎生育能力低下。在25名SV妇女中，她们既有足够的阴道重建功能，又有异性恋活动，其中生育率为60％。在15名既有足够的性行为能力又有异性恋行为的西南妇女中，生育率仅为7％。据报道，单胎妊娠以择期终止而告终。迈尔·巴尔堡（1999） 回顾了可能导致观察到的低生育率的各种身体和行为因素。

Merke等人（2000年）研究了一组先天性肾上腺皮质增生患者，其中因肾上腺危机住院的患者血浆肾上腺素和间肾上腺素浓度和尿中肾上腺素排泄量比未患肾上腺皮质激素的患者低约50％。在3例行双侧肾上腺切除术的先天性肾上腺增生患者中，肾上腺髓质的形成不完全，并且电子显微镜研究显示嗜铬细胞中分泌性囊泡耗竭。因此，作者得出结论，先天性肾上腺皮质增生会损害肾上腺髓质系统的发育和功能。

Green-Golan等（2007年）比较了6名具有经典CAH的青少年与7个年龄，性别和体重指数组相匹配的对照组，以评估激素，代谢和心血管对长时间中等强度运动的反应，与轻快步行相当。CAH患者表现出不良的血糖控制以及代谢和激素反应改变。

研究表明，患有CAH的女孩在行为上被男性化了，该综合征导致了胎儿早期的肾上腺雄激素生成过多。Nordenstrom等（2002年）研究了玩具在结构化游戏环境中的游戏，并将结果与​​疾病严重程度相关联，并通过CYP21基因分型和评估时的年龄对其进行了评估。患有CAH的女孩在单独玩耍时，玩阳刚玩具要比玩控制玩具多。此外，作者证明了疾病严重程度（即胎儿雄激素暴露程度）与行为男性化程度之间存在剂量反应关系。他们得出的结论是，产前雄激素暴露对人脑具有直接的组织作用，从而可以确定性行为的某些方面。

下丘脑-垂体-肾上腺轴激素和性激素与包括杏仁核和海马体在内的大脑下丘脑调节中心相互作用。杏仁核在情绪处理和恐惧产生中很重要，而海马在记忆中起重要作用。慢性高皮质醇血症与海马损伤有关，而糖皮质激素和促肾上腺皮质激素释放因子在杏仁核功能的调节中起主要作用。默克等（2003年）对27名患有经典CAH的儿童以及47名性别和年龄匹配的对照进行了MRI检查。定量大脑，心室，颞叶，杏仁核和海马的体积。患有CAH的女性没有具有男性特有特征的大脑。相反，在患有CAH的雄性和雌性中，均观察到杏仁核体积的显着减少（雄性，P = 0.01；雌性，P = 0.002）。在患有CAH的儿童中未观察到糖皮质激素治疗对海马的医源性作用。作者得出的结论是，产前糖皮质激素缺乏症会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴调节改变，性类固醇过多或这些因素的组合会优先影响杏仁核的生长和发育，杏仁核的结构具有重要的功能意义，值得进一步探讨。

Berenbaum和Bailey（2003）研究了患有CAH的女孩的性别认同与疾病和治疗的特征，特别是生殖器的外观和手术有关。患有CAH的女孩的性别认同与生殖器病毒化程度或生殖器重建手术的年龄无关。作者得出的结论是，在发育早期出现中度雄激素过量似乎会使非典型性别认同的风险略有增加，但是不能通过生殖器生殖的变化来预测这种风险。

Gidlof等（2007）发现患有严重CYP21缺乏症的女性患者的胎龄比患有轻度疾病的女性更长，这表明雄激素过多，17-羟孕酮水平升高或皮质醇缺乏或这些因素的结合对延长怀孕的重要性。男性患者未见相同的相关性。作者得出的结论是，类固醇激素可能会影响怀孕时间的延长或分娩的开始，或两者都有。

Moran等（2006年）研究了患有21-OH缺陷型NCAH的母亲所生CAH和非经典CAH（NCAH）婴儿的发生频率。审查了101名21-OH缺乏的NCAH妇女中203名怀孕的结果。发现患有21-OH缺乏NCAH的母亲生下受CAH影响的孩子的风险为2.5％；这些母亲所生的孩子中至少有14.8％患有NCAH。

▼ 其他功能
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Winqvist等（1992年）证明21-羟化酶（在肾上腺皮质的肾小球区突出）是特发性Addison病的主要自身抗原（240200）。这是通过开发针对遗传性遗传缺陷的基因产物的自身抗体可以模仿遗传疾病的方法的另一个例子。其他示例是血友病A（306700），营养不良性大疱性表皮松解（131750），遗传性血管性水肿（106100），以及也许是先天性重症肌无力（254210）。所有这些遗传性疾病似乎都具有获得性模仿，这是一种自身免疫性疾病。

▼ 遗传
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先天性肾上腺增生1是一种常染色体隐性疾病。

Spiro等（1999）报道了第一例通过先天性肾上腺增生确定的6号染色体的母亲单亲二体性，这是由于常染色体隐性突变降低为纯合性（或半合性）而引起的。母亲的I172N突变是杂合的（613815.0001）。父亲没有发现突变。具有横跨整个6号染色体的多态性标记的DNA微卫星分析表明，先证者中有一个母本等位基因的遗传，而没有父本等位基因。该患者出生时宫内发育迟缓，随后出现追赶性生长。

▼ 测绘
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具有21-羟化酶缺乏症的患者还显示出具有补体同种异型的遗传连锁不平衡。不同形式的21-羟化酶缺乏与特征性HLA单倍型相关。Holler等（1985）研究了134名德国食盐浪费（SW），单纯性杀菌（SV）或非经典（NC）晚期CAH患者的ACTH刺激后HLA类型和血浆17-羟孕酮水平。在6名其他健康的亲戚中发现了CAH的激素证据，因此被认为是NC隐秘病例。SW形式与HLA Bw47密切相关，而SV形式与B5（w51）相关。确认NC形式与HLA B14几乎完全关联。这些等位基因，特别是Bw47和B14，是通常罕见的单倍型的组成部分。因此，具有这些单倍型中的一种的普通人群中所有或几乎所有的人都是杂合子。

杜邦等（1977）证明21-羟化酶缺乏症和HLA复合物紧密联系（在0.00的重组分数下，lod得分＝ 3.394）。一名患者遗传了HLA-A和HLA-B之间的母体重组体。该家族的研究表明，异常基因接近于HLA-B基因座。失盐和非失盐形式的21-羟化酶缺乏症均显示与HLA的连锁，表明存在等位基因。Murtaza等（1978）确定了可能的遗传化合物。

莱文等（1978）获得了0.00的重组分数，lod得分为9.5。在对48位患者，48位同胞及其父母的研究中，所有患者的HLA与未受影响的同胞不同。当两个或两个以上的孩子受到同胞关系影响时，他们总是HLA-B相同。在34名无关患者中，未观察到特定单倍型的选择性增加，因此排除了缔合或连锁不平衡。Klouda等（1980）发现重组分数为0.03时，HLA-B和21-羟化酶缺乏症的连锁反应得分接近9.0。他们指出，过量的HLA-Bw47与缺乏HLA-B8的人有关。工人们得出结论，21-羟化酶基因座“位于HLA系统之外，并与HLA-DR基因座紧密相连”。Fleischnick等（1983）证明扩展的MHC单倍型是引起21-羟化酶缺陷的不同突变的标记，就像扩展的限制性非α-球蛋白单倍型是不同的β地中海贫血突变的标记一样。在研究29个家庭时，发现超过20％的人具有非常罕见的延伸单倍型（也考虑到补体基因座和乙二醛酶I）。此外，根据疾病表型和种族背景，在不相关的患者中两次发现了另外三种单倍型。以前，人们曾注意到过惊人的连锁不平衡。例如，在英国的谢菲尔德，Bw47的发生率在患者人群中为27.3％，在欧洲普通人群中为0.4％。他们评论了Klouda等人的事实（1980）至少还有另外一个小组将CAH置于D / DR和GLO1之间，而其他小组则将其置于HLA-A和HLA-D / DR之间（Pucholt等，1980；Bias等，1981）。Sobel等（1980）指出，杂合子可以通过连锁原理检测。他们还报道了AH3和HLA-B基因座之间推测重组的第一例。

据推测，由于连锁不平衡，21-羟化酶缺乏症的常见严重形式与Bw47正相关，与B8负相关，而晚发型与B14正相关（Petersen等，1982综述）。HLA单倍型分析用于证实21-羟化酶缺乏症的隐蔽形式的遗传性质化合物（Zachmann和普拉德，1979 ; Levine等人（1980年，1981年））。

患有HLA-Bw47抗原的患者总是显示21-羟化酶活性和C4的C4A（Rodgers）形式同时缺乏。HLA-Bw47（w4）抗原在血清学上非常相似，其他方面与更常见的抗原HLA-B13（w4）类似。因此，提出缺失或重排同时影响B13基因和紧密连接的21-羟化酶基因座。怀特等（1984）为了研究这一假设，使用了一种带有牛肾上腺cDNA插入物的质粒，该质粒编码细胞色素P450多肽的一部分。比较了正常DNA和缺乏21-羟化酶的人的杂交方式。来自HLA-Bw47纯合患者的DNA中没有来自EcoRI和TaqI消化的条带。在6名CAH纯合子和HLA-Bw47纯合子的无关患者中，有5名具有该条带的相对强度与杂合性一致，其中1名完全没有。缺失与HLA-Bw47在一个大的谱系中分离，具有21-羟化酶缺陷和HLA-Bw47。这些作者提到了P450（C21）的结构基因。所述基因与C4A基因的紧密连接通过在该基因座处无效等位基因的出现来表明。显然，两个21-羟化酶基因中只有一个是突变体。可以考虑其他几种解释。实际上，第二个基因也可能被突变。第二个基因可能受到肾素-血管紧张素系统的调控，并参与肾小球带中的醛固酮合成。第二个基因可以是假基因，也可以仅在个体发育中或其他器官中某些时间表达（肾脏和肝脏也具有21-羟化酶活性）。在附录中怀特等（1984年）指出，与HLA-Bw47相关的C4同种异型的重新检查得出的结论是，该数据与P450（C21）基因接近C4B（Chido）基因是一致的，并且在HLA-Bw47单倍型。

Speiser等（1985）研究了几个种族中21-羟化酶缺陷的频率，并表明非经典形式的基因与HLA-B14连锁不平衡。经典形式显示与HLA-Bw47; DR7的连锁不平衡。

通过分析在157个家族中收集的数据，这些家族是通过经典形式的21-羟化酶缺乏症的先证者确定的，Aston等（1988年）无法确定该基因是更接近HLA-B还是HLA-DR。他们指出了当重组频率为0.005数量级时，目前估算遗传距离的方法的局限性。

▼ 诊断
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Merkatz等（1969年）无法通过羊膜穿刺术和羊水激素测定来诊断怀孕初期的疾病。

莱文等（1980年）表达了这样的观点，即HLA分型羊水和激素测量羊水的经验仍然非常有限，因此应该同时使用两种产前诊断方法。Gueux等（1988）发现受影响的怀孕的羊水中21-脱氧皮质醇和17-羟孕酮的显着升高，通过HLA分型和与HLA探针的连锁分析确定。休斯等（1987）确定了从55名以前有一个21-羟化酶缺乏症孩子的孕妇收集的羊水中的17-OH-孕酮浓度。在8次怀孕中，这一水平提高了。这些父母选择终止妊娠4例，对胎儿的检查证实了CAH的诊断。在每种情况下，受影响的同胞都是失盐者。其余4例受影响的孕妇已足月，每个婴儿都有失盐的21-羟化酶缺乏症。所有47例预计未受影响的婴儿出生时都是正常的。然而，据报道，在3个月大的男性非输盐者中，血浆17-OH-孕酮的浓度增加。休斯等（1987）结论是，羊水类固醇分析对产前先天性肾上腺增生的诊断仅对失盐形式可靠。他们发表了具有21-羟化酶缺陷的女性胎儿的外生殖器的照片，显示出阴蒂肿大和阴唇融合。

Wudy等（1999年）使用常规稳定同位素稀释/气相色谱-质谱法在77例正常胎儿和38例未治疗或地塞米松治疗的高危胎儿的妊娠中期羊水中分析17-羟基孕酮，雄烯二酮，睾丸激素，脱氢表雄酮，雄甾烷二醇和5-α-二氢睾丸激素用于21-羟化酶缺乏症。地塞米松在羊膜腔穿刺术前5至7天停药。关于21-羟化酶缺乏症的产前诊断，17-羟孕酮和雄烯二酮是诊断上最有价值的类固醇，具有相同的诊断潜力。他们允许成功诊断37名危险胎儿中的36名（97％）。12例未接受治疗且未受影响，13例未接受治疗且未受影响，4例未接受治疗且未受影响（3个盐浪费者和1个简单杀菌剂），和8个被治疗和受影响（5个盐浪费者和3个简单杀菌剂）。在后一组中，有1个简单的杀菌剂显示出正常的类固醇浓度。作者建议，在要求最大可靠性的情况下，通常在临床类固醇分析中常规使用在类固醇分析中提供最高特异性的同位素稀释/气相色谱-质谱联用仪。

在缺乏21-羟化酶的患者中，正常的17-羟孕酮水平，残留的母体类固醇和血液中的其他干扰物通常会使CAH的明确新生儿诊断复杂化。为了改善诊断，Caulfield等人（2002年）开发了一种气相色谱/质谱法，可以在生命的第一天就同时测量15种尿类固醇代谢产物。来自31名新生儿21-羟化酶缺乏症患者和59名年龄匹配的正常新生儿的随机尿液样本用于开发。此外，作者开发了11种前体/产物比率，可诊断并清楚地区分导致CAH的4种酶缺乏症。一台台式气相色谱/质谱仪的通量为每天20个样品。作者得出的结论是，该方法为新生儿CAH的鉴别诊断提供了一种准确，快速，非侵入性的方法，而无需进行侵入性测试和ACTH刺激。

New等（1983年）发表了有关基线和促肾上腺皮质激素刺激的肾上腺激素水平的列线图。这些诺模图将正常症状的轻度有症状和无症状的非经典形式的21-羟化酶缺乏症（分别称为迟发和隐秘形式）以及所有形式的杂合子区分开来。

在分子研究之前确定的ACTH刺激的17OHP用于诊断非经典形式的21-羟化酶缺乏症（21OHD）的临界水平是基于专性杂合子的17OHP水平的平均值+2 SD。但是，CYP21突变的携带者表现出可变的ACTH刺激的17OHP水平，范围从正常值到30 nmol /升。Bachega等（2002年）我们试图确定21OHD专用载体中ACTH刺激的17OHP水平是否与这些突变引起的酶活性受损有关，这会影响17OHP临界水平的诊断。对59名患有经典和非经典形式21OHD的患者的父母进行了DNA筛查，以发现在索引病例中发现的突变，并根据酶活性的损害将其分为3个突变组（A等于0％，B等于3％，C大于20％）。在基线条件下和ACTH后60分钟（静脉内250微克）收集血样以测量17OHP水平。使用Kruskall Wallis检验比较A，B和C组之间的水平。ACTH刺激的17OHP水平确定了39％的携带者（A组为9个，B组为2个，C组中的12个）。A，B和C组的平均+/- SD基础17OHP水平分别为：2.94 +/- 1.89、1.77 +/- 0.81和3.90 +/- 2.43 nmol /升（P大于0.05）和ACTH刺激的水平分别为12.6 +/- 7.2、13.2 +/- 12.9和16.8 +/- 7.8 nmol /升（P大于0.05）。两种携带者的ACTH刺激的17OHP水平在30至45 nmol / l之间，并且它们的整个CYP21测序显示杂合状态下仅有1个突变，表明该临界水平可能高估了非经典形式的诊断。作者得出的结论是，携带者中ACTH刺激的可变17OHP水平与具有不同酶活性损害的CYP21基因突变无关。43 nmol /升（P大于0.05）和ACTH刺激水平分别为12.6 +/- 7.2、13.2 +/- 12.9和16.8 +/- 7.8 nmol /升（P大于0.05）。两种携带者的ACTH刺激的17OHP水平在30至45 nmol / l之间，并且它们的整个CYP21测序显示杂合状态下仅有1个突变，表明该临界水平可能高估了非经典形式的诊断。作者得出的结论是，携带者中ACTH刺激的可变17OHP水平与具有不同酶活性损害的CYP21基因突变无关。43 nmol /升（P大于0.05）和ACTH刺激水平分别为12.6 +/- 7.2、13.2 +/- 12.9和16.8 +/- 7.8 nmol /升（P大于0.05）。两种携带者的ACTH刺激的17OHP水平在30至45 nmol / l之间，并且它们的整个CYP21测序显示杂合状态下仅有1个突变，表明该临界水平可能高估了非经典形式的诊断。作者得出的结论是，携带者中ACTH刺激的可变17OHP水平与具有不同酶活性损害的CYP21基因突变无关。两种携带者的ACTH刺激的17OHP水平在30至45 nmol / l之间，并且它们的整个CYP21测序显示杂合状态下仅有1个突变，表明该临界水平可能高估了非经典形式的诊断。作者得出的结论是，携带者中ACTH刺激的可变17OHP水平与具有不同酶活性损害的CYP21基因突变无关。两种携带者的ACTH刺激的17OHP水平在30至45 nmol / l之间，并且它们的整个CYP21测序显示杂合状态下仅有1个突变，表明该临界水平可能高估了非经典形式的诊断。作者得出的结论是，携带者中ACTH刺激的可变17OHP水平与具有不同酶活性损害的CYP21基因突变无关。

Mornet等（1986）证明了在早孕期诊断绒毛膜样品中可以使用HLA-DNA探针的连接。他们还使用了孕早期羊水中17-羟基孕酮的测定方法进行诊断。

Reindollar等（1988）描述了21-羟化酶基因的RFLP在产前诊断中的用途。

Lee等（1996）开发了用于CYP21基因和非功能性CYP21P基因的差异PCR扩增的引物。使用扩增创建的限制性酶切位点（ACRS）方法进行直接突变检测，然后使用一组针对11种与CAH相关的突变特异的引物进行二次PCR。随后的限制性分析不仅允许检测，而且还可以确定所分析突变的接合性。在对台湾11个CAH患者家庭的20条孤立染色体进行的分析中，Lee等人（1996）除了缺失，还检测到4种CYP21突变类型。在5个不同的等位基因中，CYP21P假基因包含一些多态性，作者认为这与CYP21基因有关。该发现表明CYP21P和CYP21均发生基因转化事件。组合的差异PCR-ACRS协议被描述为简单，直接的方法，适用于使用绒毛膜绒毛或羊膜细胞对CAH进行产前诊断。

Day等人在CAH家族中CYP21突变的遗传分析过程中（1996）注意到许多基因型为核苷酸656G（613815.0006）纯合子的亲戚，他们没有表现出任何临床症状。他们提出推定的无症状核苷酸656G / G个体由于在CYP21的PCR扩增过程中缺失1个单倍型而被错误地分型。他们建议在进行产前诊断时，使用微卫星分型作为CYP21基因分型的补充，以解决核苷酸656的歧义。

Lako等（1999年）报道了一种使用III类HLA区域的新型，高度信息化的微卫星标记进行连锁分析的方法的开发，该方法可在所有可从受影响儿童那里获得样本的家庭中进行高精度的产前诊断。

为了评估基因分型作为新生儿CAH筛查的诊断补充，Nordenstrom等人（1999年）该研究分析了1986年至1997年间被诊断出患有CAH的91名儿童的CYP21基因突变。比较了代表不同基因型患者的17-羟孕酮（17OHP）筛查水平。通过等位基因特异性PCR进行基因分型，根据突变的严重程度将患者分为4组，并比较这些组之间的新生儿筛查结果以及代表假阳性样本的141个值。5组样品中17OHP的筛查水平显着不同。高于500 nmol / L的值显然与最严重的基因型相关，而关于疾病严重性的结论无法从代表较低水平的单个样品中得出。

Koppens等（2002）指出CYP21A2基因的重复使突变分析变得复杂。他们建议，每当对不是已知缺陷携带者的个体进行CYP21A2突变分析时，应通过单倍型确定CYP21 / C4区域（RCCX区域）的整体结构，以避免错误分配携带者状态。

为了提高新生儿CAH筛查的特异性，Minutti等人（2004年）开发了一种使用液相色谱-串联质谱法同时测量血斑中17-羟基孕酮，雄烯二酮和皮质醇的方法。作者推荐将该方法作为血斑的第二层测试，通过常规方法进行CAH筛查可得出阳性结果。

Homma等（2004年）研究了21-脱氧皮质醇的代谢物（也称为孕烯醇酮（Ptl））和17OHP或孕烷醇（PT）的代谢物在足月和早产儿血液中17OHP升高的新生儿中鉴定21OHD的诊断价值。筛选。他们发现尿液Ptl是21OHD的高度特异性标记物，其临界值为0.1 mg / g肌酐，在足月和早产儿中产生21OHD和非21OHD明确区分。他们建议，如果不确定21OHD的诊断，应在通过新生儿筛查检测到血液中17OHP升高的新生儿中，定期在选定的离子监测（GC / MS-SIM）中通过气相色谱/质谱法对尿液Ptl进行常规测量。

Van der Kamp等（2005年）确定，在CAH新生儿血液筛查测试中，胎龄而非出生体重为17OHP的截止水平提供了更好的基础。

Janzen等（2007年）报道了第二级液相色谱-串联质谱分析程序，该程序可用于减少标准21-CAH新生儿筛查的假阳性结果。

▼ 临床管理
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Jones（1978）发现轻度“成人”肾上腺皮质增生的病例是由少经引起的，并用肾上腺皮质类固醇像平常一样治疗。

Cutfield等（1983）描述了2个男性表兄弟，部分21-羟化酶缺乏，表现为双侧睾丸肿块和不育。在这两种情况下，认为由促肾上腺皮质激素依赖性多能间质细胞组成的睾丸肿块在不孕症中起主要病因作用。夜间（晚上11点），小剂量地塞米松治疗导致肿块消失和生育力恢复。氢化可的松，每天3次，每次10毫克，未能完成这种逆转。

Cutler and Laue（1990）研究了一种新疗法的使用，该疗法将严格生理剂量的氢化可的松与抗雄激素和芳香化酶抑制剂疗法相结合。他们希望通过阻断雄激素和将睾丸激素转化为雌激素来实现正常生长。一项类似的方案成功治疗了家族性性早熟（176410），表明了该建议尚待检验。

在法国进行了对母亲口服地塞米松治疗21-羟化酶缺乏症的产前治疗的多中心研究（Forest等，1989）。Wudy等（1994年）报道从妊娠第八周开始，成功地地塞米松（0.5 mg，tid，po）治疗单例。

Cornean等（1998年）研究了22个具有21-羟化酶缺乏症的青春期前儿童，其类固醇治疗被认为在线性生长和骨骼成熟方面是最佳的。作者报告称，由于体内脂肪增加，体重指数（BMI）显着增加。这与BMI的早期“反弹”相一致，BMI与儿童后期的肥胖症以及与成人肥胖症相关的长期健康问题的风险增加相关。

对于儿童，CAH经常用醋酸可的松和氟可的​​松治疗。某些CAH患者需要非常高剂量的醋酸可的松替代剂量，而少数患者根本对醋酸可的松无反应。Nordenstrom等（1999年）报道了一名患有21-羟化酶缺乏症的患者，在该患者中，醋酸可的松（每平方米每天65毫克）治疗期间尿中的孕烯醇水平没有得到抑制。患者对醋酸可的松治疗缺乏反应是由于可的松向皮质醇的转化率低引起的，这被认为是11-β-羟类固醇脱氢酶活性低的原因。这些结果支持使用氢化可的松而不是醋酸可的松代替肾上腺皮质功能不全。

Travitz和Metzger（1999）讨论了经典的21-OH型先天性肾上腺增生的产前治疗。地塞米松（DEX）是一种强效的糖皮质激素，可通过下丘脑和垂体的反馈抑制肾上腺皮质。它用于产前治疗，因为与其他糖皮质激素相比，它更有效地穿过胎盘（大约50％到达胎儿侧），半衰期更长（大约4至6小时），并且对胎盘的抑制作用更大ACTH。赞成和反对产前DEX治疗的论点进行了回顾。

Lo等（1999年）报道了4名典型的21OH缺乏症妇女的妊娠结局和母体血清类固醇水平的系列测定，其中3名是失盐形式的女性假两性人。这些接受糖皮质激素治疗的妇女生育了4名健康的女性新生儿，这些妇女的女性外生殖器均正常，没有一个患21OH缺乏症。在3名妇女中，妊娠期间循环雄激素水平升高，但在糖皮质激素治疗期间仍保持在正常怀孕范围内。在第四例患者中，尽管口服泼尼松的剂量从5毫克/天增加到2剂量/天，但在妊娠期间雄激素水平却显着升高。作者得出的结论是，尽管孕妇体内的雄激素浓度很高，

Laue等（1996）在一项短期交叉研究中报告了对线性生长，体重增加和骨骼成熟的更好控制，该研究采用了包含抗雄激素（氟他胺），雄激素向雌激素转化的抑制剂（睾丸内酯）的4药物治疗方案，与氢可的松和氟可的​​松的对照方案相比，减少了氢化可的松的剂量和氟可的松的剂量。默克等（2000年）报道了随后的长期随机平行研究的结果，比较了这两种治疗方案。28名儿童完成了2年的随访。在2年的治疗期间，与接受氢可的松和氟氢可的松治疗的孩子相比，接受氟他胺，睾丸内酯，氢化可的松剂量减少和氟可的松的孩子的血浆17-羟基孕酮，雄烯二酮，脱氢表雄酮，硫酸脱氢表雄酮和睾丸激素水平明显更高。尽管雄激素水平升高，接受新治疗方案的儿童仍具有正常的线性生长速率和骨骼成熟度。两年后未观察到明显的不良反应。作者得出的结论是，氟他胺，睾丸内酯的治疗方案减少了氢化可的松的剂量，

在CAH中，由于21-羟化酶缺乏症，用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗并不总是令人满意。尽管有足够的替代剂量和坚持治疗，但在青春期患者中经常观察到次优控制。Charmandari等（2001年）研究了青春期过程是否与皮质醇药代动力学改变相关，从而导致对下丘脑-垂体-肾上腺轴失去控制。他们发现血清总皮质醇清除率曲线是单指数的。与青春期前和青春期后的组相比，青春期组的平均清除率显着更高。青春期的平均分布量也显着高于青春期前的患者，但青春期后的患者则没有。此外，女性的游离皮质醇的半衰期明显短于男性。Charmandari等（2001年）结论是青春期与皮质醇药代动力学的改变有关，导致清除率和分布体积增加，半衰期不变。他们还得出结论，这些改变可能反映了青春期内分泌环境的变化，并且可能对CAH的治疗以及青少年期需要皮质醇替代的其他疾病有影响。

Muirhead等人在多中心回顾性图表中回顾了54例食盐减少的21-OHD CAH患者，这些患者在生命的头6个月内被诊断出并达到成人身高（2002年）发现，成年身高与婴儿期雄烯二酮（p = 0.03）和儿童期（p小于0.01）和儿童睾丸激素（p = 0.01）呈负相关。他们建议将雄激素水平与生长速度测量结合使用，以优化21-OHD CAH患者的糖皮质激素剂量。

Bonfig等（2007年）研究了125位CAH患者（77名女性）的最终身高预后以及类固醇治疗的影响。他们得出的结论是，CAH患者可以通过常规疗法获得足够的FH。总的青春期生长明显降低，泼尼松治疗导致FH降低。

该联合LWPES / ESPE CAH工作组（2002年）出版的共识，解决的最佳实践，管理的指导方针，并为CAH创新疗法造成21羟化酶缺乏，包括足月和早产儿新生儿的诊断和治疗，临床评价指南，新生儿CAH筛查，产前诊断以及青春期和成年期的治疗与管理。

Creighton等（2003）反对LWPES / ESPE CAH联合工作组（2002）共识声明的外科治疗指导原则，并指出当时唯一可达成的共识是专门的多学科团队应对单个病例，包括整个案例。受影响家庭的参与。

Van Wyk和Ritzen（2003）总结了18例接受CAH的双侧肾上腺切除术的患者的随访研究，其中3例是经肾上腺切除术双联无效CYP21突变的幼儿。当他们的糖皮质激素替代治疗不理想时，有5名患者发生了与严重疾病相关的肾上腺危机。所有人都对适当的治疗有反应。术后8例患者观察到肾上腺类固醇前体明显升高，可能是由于异位肾上腺休息引起的。在大多数患者中，雄激素过多的迹象已经减少，并且肥胖症在降低糖皮质激素剂量方面已不再是一个问题。作者得出的结论是，肾上腺切除术是治疗某些患者先天性肾上腺增生的一种安全有效的方法。

孕妇使用地塞米松用于预防患有CAH的女性胎儿的生殖器男性化。尽管未发现躯体畸形的副作用，但动物研究表明糖皮质激素对脑结构（如海马体）的不利影响，引起人们对地塞米松可能对人类发育产生功能性副作用的担忧。Meyer-Bahlburg等（2004年）完成了对1个月至12岁的487名儿童的调查，重点是认知和运动发育。174名产前地塞米松接触儿童（包括48名CAH患者）和313名未接触儿童（包括195名CAH患者）的母亲填写了有关其孩子的4份标准化发育问卷。暴露于地塞米松的儿童与未暴露对照组的比较均无统计学意义。使用所使用的方法，作者无法证明以推荐剂量使用早产地塞米松治疗有危险的CAH妊娠对运动和认知发育的不良影响。

Hirvikoski等（2007年）研究了地塞米松（DEX）治疗子宫内对神经心理学功能和学业成绩的长期影响，以防止受影响女性的成活。对7至17岁的产前治疗儿童进行了标准化的神经心理测验（儿童发育神经心理测验和韦氏智力量表）和儿童填写的问卷，用于评估自我感知的学术能力。在评估言语工作记忆的测试中，未接受CAH短期治疗的儿童的表现较对照组差（P = 0.003），而在评估对自身能力的自我感知的问卷中，他们的评价较低（P = 0.003）。Hirvikoski等（2007年）结论是，产前DEX治疗与先前未描述的对言语工作记忆和自我知觉某些方面的长期影响有关，这些影响可能与较差的言语工作记忆有关，因此这些发现可能会质疑未来的DEX治疗先天性肾上腺皮质增生。

在评估CAH患者的骨矿物质密度（BMD）和骨代谢方面，Sciannamblo等人（2003年）发表了一篇文章（2006年）观察到，CAH患者的身高比对照组短，并且在控制身高后，其全身BMD测量值明显低于对照组。CAH患者的骨特异性碱性磷酸酶（见171760）和I型胶原C端端肽（见120150）的血清浓度（骨代谢指标）高于对照组。Sciannamblo等（2006年）得出的结论是，与健康对照组相比，患有经典形式的CAH的年轻成年患者的骨密度值降低了，这可能使他们处于生命早期发展成骨质疏松症的危险中。

Falhammar等（2007）研究了成年女性CAH患者的BMD，骨折患病率和骨代谢指标。在所有测量部位，患者的BMD均低于对照组。在30岁以下的患者中，骨质疏松症的比例为48％，而对照组为12％（p = 0.009）。在30岁以上的患者中，骨质疏松或骨质疏松症的发生率为73％，而对照组为21％（p小于0.001）。BMD在两种经典形式中相似，并且与基因型没有明显关系。据报道，患者骨折多于对照组（p小于0.001）。椎骨和腕部骨折的数量几乎达到显着水平（p = 0.058）。Falhammar等（2007年） 结论认为，患有CAH的女性的BMD较低且骨折风险增加，建议应监测BMD，采取适当的预防和治疗措施，并从青春期开始优化糖皮质激素的剂量。

Nordenskjold等（2008年）研究了62位18至63岁的CAH妇女和62位年龄匹配的对照女性化手术的结果，以关联手术方法和突变状态。一半的CAH妇女声称这种疾病影响了她们的性生活。他们对自己的生殖器不满意，无论是否手术。阴蒂的大小和功能受手术方法的影响。五名女性经检查具有临床上明显的阴道狭窄，并且几乎一半的患者经历了狭窄的阴道。这些患者的生活中的总体性心理方面受到影响，包括以后的性行为首次出现，怀孕和儿童减少以及同性恋的发生率增加，并且这些生活质量因素与突变的严重程度相关。作者得出的结论是，成年女性CAH的整体生活质量受突变类型和手术程序的影响。他们建议，应限制阴蒂成形术的适应症，并应集中进行药物，手术和心理治疗。

▼ 人口遗传学
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先天性肾上腺增生影响约5,000名婴儿中的1名。

在瑞士苏黎世州，Prader（1958）估计先天性肾上腺综合征的发生频率为5,041例活产中的1例，携带者的频率为35例中的1例（1956）估计在马里兰州的发生率是每67,000名婴儿中有1名。

在多伦多，Qazi和Thompson（1972）估计，失盐的C-21羟化酶缺乏症的最低发生频率为26,292分之一。据推测，这是一种失盐的21-羟化酶缺乏症，在阿拉斯加的爱斯基摩人中以相对较高的频率出现（Hirschfeld和Fleshman，1969）。阿拉斯加爱斯基摩人中其他高频隐性疾病包括Kuskokwim病（259450），高铁血红蛋白血症（250800）和伪胆碱酯酶缺乏症（参见177400）。成年后可能出现的肾上腺增生的形式是21-和11-羟化酶缺乏症。

Speiser等（1985年）得出结论，非经典的21-羟化酶缺乏症可能是最常见的常染色体隐性遗传疾病。在Ashkenazim（3.7％），西班牙裔（1.9％），南斯拉夫（1.6％）和意大利人（0.3％）中尤其常见。除南斯拉夫以外，非经典形式的基因与HLA-B14连锁不平衡。经典形式显示与HLA-Bw47; DR7的连锁不平衡。Sherman等（1988）据估计，在阿什肯纳兹犹太人中，非经典形式的21-羟化酶D基因的频率高达0.223。通过非经典先证者确定的家庭和通过经典先证者确定的家庭的隔离分析显示出基本相同的结果。作者得出结论，该基因在少数纯合子中不完全渗透的可能性对于非经典形式很可能，而对于经典形式则不太可能。

Layrisse等（1987年）研究了19个混合种族的委内瑞拉家庭，这些家庭有20个患盐的21-羟化酶缺乏症的新生儿。确定了HLA单倍型和组合型。结果与文献报道的结果显着不同，后者显示了在人群水平上与HLA-Bw47和扩展单倍型HLA-Bw47，DR7，FC91,0的关联。在所有测试的MHC基因座中，有4位无关患者是纯合的，而对于至少2个HLA基因座，其余3位是纯合的。该发现被解释为表明在委内瑞拉患者中，浪费盐分的21-羟化酶缺乏症主要是由相对较少的孤立突变产生的。在该人群中未观察到以HLA-Bw47标记的突变。

蒂琳和拉尔森（1990）我们对1969年至1986年之间出生的所有瑞典CAH患者进行了回顾性研究，以确定新生儿筛查的可能益处。获得了有关67名男性和83名女性的信息。其中，143被认为是经典的，7被认为是非经典的（5岁或隐秘的症状）。除2之外，其他所有女孩（一个女孩患有11-羟化酶缺乏症，一个男孩患有β-羟类固醇脱氢酶缺乏症）都患有21-羟化酶缺乏症。患病率为11,500。在3个月之前，共有93例患者出现了盐分流失（男48例，女45例）。该组男孩的诊断中位年龄为21天。性别分配是57个女孩中38个的主要问题，出生时注意到生殖器模棱两可。在这些女孩中，有15名在做出CAH诊断之前被认为是男性。在科威特的类似研究中，Lubani等（1990年）发现1978年至1988年之间有60名儿童被诊断出患有CAH，估计患病率为9,000个活产婴儿中的1个。此外，有CAH的推定证据导致另外20名儿童死亡，患病率为7,000分之一。在54名患者（90％）中，诊断出21-羟化酶缺乏症。每3例患者中，诊断为3-β-羟类固醇脱氢酶缺乏症和11-β-羟化酶缺乏症。

Chrousos等（1982年）估计，由于21-羟化酶基因的轻度等位基因是纯合性的，有6-12％的多毛妇女缺乏21-羟化酶。他们计算出该疾病减毒形式的基因频率为0.015至0.057。

从1991年到1994年，日本大约有450万婴儿接受了CAH的新生儿筛查。在这个队列中，田岛等人（1997年）确定了2个同胞和2个无亲缘关系的新生儿，他们在5天龄时血清17-羟孕酮水平轻度升高，但没有CAH症状。这4例病例被诊断为可能的非经典类固醇21-羟化酶缺乏症。2个同胞具有1个等位基因中的ile172 -asn（613815.0001）和arg356-to-trp（613815.0003）突变，并且基因转化包括pro30-leu（613815.0004））在其他等位基因中的突变。第一个无关病例的基因转换是在1个等位基因中编码相同的pro30-leu突变。第二个等位基因具有一个内含子2突变（668-12 A-to-G）和arg356-to-trp突变，该突变干扰了剪接。第二个无关的案例是用于arg356-trp和707del8突变的复合杂合子。由于与经典形式的既定检出率（18,000分之一）相比，通过大众筛查进行非经典形式检出的估计比率（1,000,000分之一）似乎较低，因此作者得出结论，对于非经典形式，新生儿筛查可能特别困难。两个等位基因仅包含非经典相关突变的情况。

Witchel等（1997）假设那些21-羟化酶缺乏的杂合子具有生存优势。他们发现，与22个突变阴性对照相比，在28个已证实的携带者中皮质醇反应显着提高（30分钟皮质醇水平：正常，为24.2 microg / dL；载体为28.1 microg / dL； P小于0.005）。作者提出，在携带者中观察到的更高的皮质醇反应可以使对感染，炎性或其他环境压力的反应迅速恢复到稳态，并且可以防止不适当的免疫反应，例如自身免疫性疾病。

Wedell（1998）综述了由于21-羟化酶缺乏引起的CAH的分子遗传学。在瑞典，已经分析了约400个受影响的21-羟化酶基因，其中9个常见的假基因衍生突变约占等位基因的95％。在其余的5％中，共鉴定了13种罕见的，大多数为人群特异性的突变。可以根据严重程度将突变分为不同的组，从而可以根据基因分型预测受影响受试者的临床结局。可以估计食盐浪费和产前病毒化的风险，在轻度感染病例中可以避免过度治疗。

Lako等（1999）报道了在英国人群中总共284个疾病染色体中筛查17种不同的CYP21突变。最常见的突变是大规模缺失或转换（201910.0011 ; 201910.0012）在受影响的染色体的45％，内含子2的剪接突变（201910.0006）在30.3％，R357W（201910.0003）在9.8％以上，I172N（201910.0001）在7％受影响的染色体。在超过92％的检查染色体中检测到突变。

Ferenczi等（1999）筛选了167名匈牙利CAH患者（代表306条无关染色体，占注册匈牙利患者总数的56.2％）。使用等位基因特异性扩增筛选了八个最常见的突变。匈牙利CAH人群中最常见的突变是内含子2剪接突变。结果显示大多数突变具有良好的基因型/表型相关性。内含子2突变通常与CAH的严重形式有关，而I172N与广泛的表型有关。

New and Wilson（1999）对先天性肾上腺皮质增生进行了全面综述。他们说，已经鉴定出导致21-OH缺乏的CYP21基因中约40个突变。CYP21与假基因CYP21P之间的两种减数分裂相互作用中的任何一种似乎是最常见的突变：（i）错位和不等交换，导致大规模DNA缺失，以及（ii）明显的基因转化事件导致CYP21P假基因中较小规模的有害突变转移至CYP21。

Fitness等（1999）研究基因型9 CYP21突变，链接的染色体6p标记和从新生儿筛查样本（Guthrie卡）的双态XY标记的效用。提取DNA，并对CYP21 PCR产物进行连接酶检测反应，同时分析9个CYP21突变；其他基因的PCR产物经过直接凝胶分析。在新西兰人中，经典和非经典CYP21突变（不包括CYP21缺失）的杂合率分别为2.8％和2.0％。

Baumgartner-Parzer等（2005年）使用CYP21A2基因分型（序列/ Southern印迹分析）来确定中欧（奥地利）人群中CAH携带者的频率。该研究包括100名来自前南斯拉夫的移民和100名非南斯拉夫血统的人。这些个体均未显示出临床高雄激素血症或有CAH家族史。对来自200个临床未受影响个体的400个无关等位基因进行基因分型，该研究显示携带者频率为9.5％，包括所谓的“经典”（5.5％）和“非经典”（4％）CYP21A2基因畸变。在南斯拉夫观察到的CAH杂合性与非南斯拉夫没有差异（P = 0.8095）。作者得出的结论是，观察到的CAH载波频率为9。

威尔逊等（2007）研究了716名21-羟化酶缺乏症患者的突变的种族特异性分布。发现不同种族之间普遍的等位基因突变和基因型存在显着差异，并且在其中一些人群中普遍存在的普遍突变和基因型很重要。在盎格鲁-撒克逊人中普遍存在大的缺失（613815.0011）；阿什肯纳兹犹太人中普遍存在V281L突变（613815.0002）；在克罗地亚人中普遍存在R356W突变（613815.0003）；在阿拉斯加西部的伊朗人和讲尤皮克语的爱斯基摩人中普遍存在IVS2AS-13突变（613815.0006）；和Q318X突变（613815.0020）在东印度人中很普遍。当CYP21A2基因中存在至少一个IV2AS-13突变时，发现基因型/表型不相关。

Hannah-Shmouni等（2017）在200名不相关的健康Ashkenazi犹太受试者和200名未自我识别为特定种族的美国高加索人中进行了CYP21A2基因分型。非经典CAH携带者在Ashkenazi犹太人的15％（95％置信区间（CI）：10.4-20.7）和高加索人的9.5％（95％CI，5.8-14.4）中类似地发现（p = 0.13）。Ashkenazi犹太人非经典CAH携带者的比例（0.15比0.309，p小于0.0001）和受疾病影响的比例（0.005比0.037，p = 0.009）不如Speiser等人先前报道的那样高（1985）。高加索人非经典CAH的估计患病率为200分之一（0.5％，95％CI：0.01-2.8）。Hannah-Shmouni等（2017） 结论是，非经典CAH是一种常见病，无论种族如何，都应在孕前和不孕咨询中予以考虑。

▼ 分子遗传学
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21-羟化酶缺乏症引起的先天性肾上腺增生是由CYP21A2基因突变引起的。有关此疾病的分子遗传学的完整讨论，请参见613815。

▼ 基因型/表型的相关性
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Speiser等（1992）在88个家庭由于21-羟化酶缺乏症与先天性肾上腺增生相关的基因型和表型。在检查的95％的染色体上检测到突变。最常见的突变是第二个内含子的A-to-G变化，影响前mRNA剪接的比例为26％（613815.0006），大缺失的比例为21％，ile172-asn突变（613815.0001）的比例为16％， val281-leu突变（613815.0002），占11％。根据预测的酶促危害程度将患者分为3个突变组。没有酶活性的突变组A主要由严重影响食盐的患者组成，B组具有2％的简单病毒感染患者的活性，C组具有10至20％的非经典轻度感染患者的活性，但每组均包含表型患者严重程度高于或低于预期。数据表明21-羟化酶缺乏症的大多数表型变异是由CYP21的等位基因变异引起的。他们推测，表型的严重性可能受到父母的印记或负等位基因互补的影响，从而产生夸大的基因剂量效应。但是，在所研究的家庭中，没有证据表明这两种现象中的任何一种。

Nikoshkov等（1997年）研究了2个同胞同发晚CAH1的罕见等位基因。该等位基因包含3个序列改变：位于翻译起始上游4个碱基处的C到T过渡，pro105到leu取代和pro453到ser取代（请参阅613815.0009））。最后一个突变是在其他种族中发现的，而leu的pro105似乎是该家族独有的。他们在培养细胞中表达突变酶后，通过体外翻译测试了-4，pro105-leu和pro453-ser突变的功能。尽管-4取代没有可测量的作用，但是pro105到leu和pro453到ser突变分别将17-羟基孕酮的酶活性降低到62％和68％，将黄体酮的酶活性降低到64％和46％。当组合存在时，这两个突变导致17-羟基孕酮的酶活性降低到10％，而孕酮的酶活性降低到7％。这些结果表明，pro105至leu和pro453至ser等位基因仅在不联合使用时才引起非常细微的疾病，而在对最轻型CAH1的患者进行基因分型时可以考虑使用。

使用等位基因特异性寡核苷酸杂交，SSCP和异源双链分析，Witchel等（1996年）确定了来自21个不同家庭的38个受试者，这些受试者有2个有害的CYP21突变。所有38个都是内含子2剪接突变的纯合子或复合杂合子，如前所述，通常在21-羟化酶缺乏症中被发现。他们的表型CAH特征与CYP21基因型的比较表明，表型异质性从经典的失盐21-羟化酶缺乏症扩展到无症状表型。Witchel等（1996）提出了这种表型异质性的三种可能性：存在其他（补偿性剪接）突变；CYP21基因其他功能性拷贝的存在；或剪接突变的泄漏。Miller（1997）指出了第四种可能性，即编码除P450C21以外的具有类固醇21-羟化酶活性的蛋白质的其他基因的活性。细胞色素P450酶倾向于是“混杂”酶，可结合许多不同的底物并催化多种羟基化反应。作者假设这种酶的肾上腺表达可以解释在已知CYP21缺失的患者中发现的隐性21-羟化酶活性，这些患者经历了明显的盐皮质激素合成能力恢复。根据Miller（1997）的研究，由于21-羟化酶缺乏症，这种酶的鉴定可能构成先天性肾上腺增生的临床生物学的下一个重大进展。

如前所述，引起甾体21-羟化酶缺乏的大多数突变是由于功能基因与密切相关的高度同源假基因之间的重组而引起的。莱沃和帕塔嫩（1997）分析了CYP21基因的突变和重组断裂点，并确定了51个与CAH无关的芬兰家庭的相关单倍型。这些至少占芬兰所有CYP21缺乏症患者的一半。结果表明该人群中有多个创始人突变-单倍型组合。3种最常见的单倍型构成了所有受影响染色体的一半。单倍型中只有六分之一代表单个病例。在芬兰的其他人群中也发现了芬兰几种常见的突变-单倍型组合，因此表明这些单倍型是古老的。

Jaaskelainen等（1997年）报道了在芬兰对120例21-羟化酶缺乏症患者进行的人群分析。从78例患者（65％）中获得了CYP21基因型的血样，并将他们的表型与他们的基因型进行了比较。通常，基因缺陷的严重程度与临床表达密切相关。所有携带对酶活性有严重影响的突变的患者均具有21-羟化酶缺乏症的食盐形式。那些患有I2剪接突变（613815.0006）的人，在某些报告中具有可变的表型，患有严重的盐皮质激素缺乏症。相比之下，患有I172N突变（613815.0001）的患者表现出广泛的表型，这不能归因于其他突变。

韦德尔（1998）据报道，自1990年以来，瑞典已使用直接突变检测诊断21-羟化酶缺乏症。已分析了约400个受影响的21-羟化酶基因。大约95％的等位基因是由与相邻假基因相互作用产生的突变所致，包括基因缺失和9个较小的序列畸变。在其余的5％中，总共鉴定出13种罕见的，大多数为人群特异性的突变。这些稀有突变中的一些以较低的频率出现在假基因中，这表明它们已开始以较低的速率在人群中遗传。根据严重程度，可以将突变分为不同的组。这使得根据基因分型来预测受影响受试者的临床结局成为可能。

Wedell（1998）表示，对于空突变纯合的患者，如果没有雌性，会发展成浪费盐分（除非早日接受治疗）并被严重毒死的规则。她将频繁的突变分为3类：非经典（NC），最不严重；非经典（NC）。简单杀毒（SV），严重程度中等；以及最严重的盐浪费（SW）。SV和SW组发生产前病毒化。

达科·沃特塔基斯和德拉科普洛（1999）分析了肾上腺皮质过早症（PA）儿童的CYP21基因，以检测与激素和临床数据的可能相关性。在45.8％的研究对象中检测到异常的基因型；CYP21基因的9个不同分子缺陷的纯合子有8.3％是纯合子，其基因型与21-羟化酶缺乏症的非经典表型一致，而杂合子则有37.5％是纯合子。作者指出，CYP21杂合性在一些受试者的青春期前就已表达，并且在很多情况下，无法通过PA发病年龄，骨龄与年代年龄的平均差异或HLA的结果来预测基因型。 Synachten测试。他们认为，对这些孩子进行青春期随访是当务之急，并可能揭示这种分子缺陷的临床意义，即多发性增生，

通过等位基因特异性PCR，Bachega等（1998年）确定了130名具有经典和非经典形式的CAH1以及相关基因型与表型的巴西患者的点突变频率。突变最频繁的是I2剪接（613815.0006），盐浪费率为42％。I172N（613815.0001），简单消毒时为33％；和V281L（613815.0002），晚发形式为40％。除8个核苷酸缺失（613815.0015）和第6外显子簇（613815.0016）外，9个最常见点突变的发生频率与其他国家/地区相似。），但在经典形式中频率较低。根据酶活性的程度，将93名完全基因分型的患者分为3个突变组（A组低于2％； B组约为2％，C组高于18％）。在A组中，有62％的病例表现出食盐形式；在B组中，简单的病毒化形式占96％；C组为88％的迟发型。筛选大的重排和15点突变可检测到80％的受影响等位基因。作者得出的结论是，在受影响的等位基因中有20％没有先前描述的突变，表明其种群中存在新的突变。

Nimkarn等（1999）分析了CYH21基因在一个CAH1患者及其家人。对整个外显子编码和内含子区域以及-1 kb 5-prime启动子区域进行测序和分析。在该3.7kb序列中未发现突变。通过对跨CYP11B1基因整个编码区的2.6-kb片段进行测序，排除了潜在的CYP11B1缺陷，该缺陷可以紧密模拟CAH1的临床和生化表型。

克朗等（2000年）确定了155例定义明确的不相关的CAH患者的CYP21失活突变的频率以及基因型与表型的关系。他们确定了310个致病等位基因中的306个（占99％）。最常见的突变是内含子2剪接位点突变（613815.0006 ; 30％），其次是基因缺失（20％）I172N突变（613815.0001）; 20％）和大型基因转化（7％）。检测到五个新的点突变。根据基因型的预测功能后果将其基因型分为4个突变组（null，A，B和C），并与临床表型进行比较。无效突变（ppvnull）的阳性预测值为100％，因为所有具有这些突变的患者均具有食盐表型。在突变组A（纯合子或杂合子形式的内含子2剪接位点突变，具有无效突变）中，加盐的CAH表现出来的ppvA为90％。B组预计将导致简单的CAH病毒化（纯合子或复合杂合子形式的I172N，突变更为严重），ppvB为74％。在组C中，分类为P30L（613815.0004），V281L（613815.0002）或P453S（613815.0010）在具有更严重突变的纯合子或复合杂合子形式中，ppvC为65％以显示非经典形式的CAH，但在排除P30L突变时为90％。因此，克朗等（2000年）得出结论，一般来说，突变最严重或最轻微的患者表现出良好的基因型与表型关系。在中等严重性的突变组中观察到相当大的差异。

Dracopoulou-Vabouli等（2001）研究了希腊人口中分子缺陷的类型和相对频率以及基因型/表型的相关性。他们从111个无关的受试者及其父母那里搜寻222个染色体中CYP21基因的缺失，转化和11个最常见的突变。最常见的突变是盐消耗形式的I2接头（613815.0006）（42.9％），缺失和转化（24.5％）和Q318X（613815.0020）（14.3％）；I172N（613815.0001）（35.3％），I2接头（29.4％）和P30L（613815.0004）（19.1％）; 和V281L（613815.0002）（41.1％），P30L（21.4％）和P453S（613815.0010）（14.3％）的非经典形式。与其他人群相比，希腊患者的食盐形式Q318X频率​​更高，简单病毒化和非经典形式的P30L频率更高，非经典形式的P453S频率更高。总样本中基因型与表型的一致性为87％。但是，三种疾病的一致性率不同。因此，在预测耗盐性表型的基因型中检测到完全一致性，在预测简单毒性表型的基因型中检测到稍低的一致性（95.2％），而在预测非经典型的基因型中观察到最低的一致性（67.6％）。表型。作者得出结论，随着疾病严重程度的降低，基因型和表型之间的一致性降低。

Deneux等（2001年）分析了有症状的非经典CAH的56名无关法国妇女中的CYP21。检查突变谱和表型-基因型相关性。总的主要突变是val281到leu（613815.0002），在51％的等位基因和80％的女性中都存在。发现了三个新颖的突变。63％的妇女携带CYP21基因的严重突变，因此有可能生出患有该病经典形式的孩子。通过根据CYP21等位基因组合将患者分为3组来检查潜在的基因型/表型相关性：A（轻度/轻度），B（轻度/重度）和C（重度/重度）。与具有2种轻度突变的女性（A组）相比，轻度和重度突变的复合杂合子（B组）的原发性闭经更为频繁，并且平均基础和刺激的17-羟孕酮水平较高。价值观。出乎意料的是，在两名妇女中，两个等位基因都发现了严重的突变（C组）。作者得出结论，不能从基因型准确预测表型。表型表达的变异性可以通过CYP21基因座的遗传异质性以外的机制来调节。

L'Allemand等（2000年）报道了一例非典型的21-羟化酶缺乏症，其中17-羟孕酮水平适度升高（滤纸血斑中为145nmol / L），这是在新生儿筛查中发现的。该表型为女性，无病毒化迹象。确诊诊断显示血清中17-羟孕酮和21-脱氧皮质醇水平升高，而皮质醇，PRA和电解质水平正常。当病毒化变得明显时，认为氢化可的松的替代年龄为6个月。由于临床原因，该病例被归类为迟发性CAH，具有异常早期表现。然而，经典的21-羟化酶缺乏症的诊断是通过Southern印迹研究获得的，这表明该患者的30-kb缺失是纯合的（613815.0011），包括CYP21P假基因的3-prime末端，C4B基因和功能性CYP21基因的5-prime末端。通常，纯合编码经典CAH的30kb缺失的患者具有独特的CY21P / 21杂合基因，其连接位点位于第三个外显子之后，产生无功能的假基因。但是，该女孩的8 bp缺失是杂合的（613815.0015），表明一个等位基因上的嵌合假基因在第三个外显子之前具有连接位点。该患者是复合杂合子，其父本等位基因上编码经典CAH的30-kb缺失，而母本等位基因上编码非经典CAH的30-kb缺失。这个新的母亲CYP21P / 21杂种基因的特征是内含子2之前的连接位点，仅在外显子1的P30L突变上不同于正常的CYP21基因（613815.0004），并包含CYP21P假基因的启动子区域。由于P30L突变产生的酶具有正常P450c21酶的30％至60％的活性，而CYP21P启动子将转录降低至正常P450c21酶的20％，因此这种早起的非经典CAH的令人困惑的表型可以由基因型充分解释并被认为是简单男性化和非经典形式之间的中间形式。

已鉴定出一种嵌合CYP21P / CYP21基因，其5末端对应于CYP21P，3末端对应于CYP21（Tusie-Luna和White，1995年），由于其有害突变导致移码而无功能。和截短的蛋白质。Lee等（2002年）报道在CAH患者中有2个嵌合CYP21P / CYP21基因。这两个基因都具有一个带有-300个核苷酸的5-prime头的序列，作为CYP21P基因。编码区由在两个不同区域具有CYP21P基因的融合分子组成。1位患者的连接位于第三个内含子的chi-like序列中，另一位患者位于CYP21P基因第5外显子的小卫星共有序列中。对这两个3.3-kb嵌合分子中限制性片段长度多态性的分析表明，这些序列的产生是由于CYP21P和CYP21之间的交换不平等所致。

尽管基因型通常可以预测表型，但是在CAH中已经描述了基因型-表型不一致。Charmandari等（2002年）调查了37名儿童中肾上腺髓质功能，疾病严重程度和基因型之间的关系，其中28名儿童有食盐和9例单纯性杀菌CAH。携带致病突变的患者分为4组：无效，有9位纯合突变的患者表现出没有21-羟化酶活性。A，15位内含子2突变纯合子（613815.0006）或内含子2突变纯合子和等位基因无效的患者；B，8名患者对于I172N突变是纯合的（613815.0001），或者是对于I172N和更严重突变是复合杂合的；和C，有1名患者的P30L纯合子（613815.0004）突变。基因型组null和A预计具有减盐的CAH，基因组B预计具有简单的病毒性表型，并且基因组C预计具有非经典的CAH。第五组D，包括4名仅在1个等位基因中检测到突变的患者。食盐性CAH患儿的血浆总肾上腺素和游离肾上腺素浓度显着低于单纯病毒性疾病的儿童。血浆无甲肾上腺素浓度最能预测表型，其准确性与基因型相似。在受影响最严重的患者中，基因型和表型之间的一致性较高。游离肾上腺素值等于或小于8.5 pg / ml的患者可能会表现出食盐的表型。血浆游离甲基肾上腺素浓度与基于基因型的预期21-羟化酶活性相关，并且在无效，A和B基因型组中，游离甲基肾上腺素浓度存在显着趋势（P小于0.0001）。作者得出的结论是，肾上腺髓质功能的测量最好通过游离的肾上腺素浓度进行评估，是21-羟化酶缺乏症中疾病严重程度的有用生物标志。分子基因型和血浆游离肾上腺素浓度预测表型的准确性相似。两种方法在最严重的疾病形式中都更准确。作者得出的结论是，肾上腺髓质功能的测量最好通过游离的肾上腺素浓度进行评估，是21-羟化酶缺乏症中疾病严重程度的有用生物标志。分子基因型和血浆游离肾上腺素浓度预测表型的准确性相似。两种方法在最严重的疾病形式中都更准确。作者得出的结论是，肾上腺髓质功能的测量最好通过游离的肾上腺素浓度进行评估，它是21-羟化酶缺乏症中疾病严重程度的有用生物标志物。分子基因型和血浆游离肾上腺素浓度预测表型的准确性相似。两种方法在最严重的疾病形式中都更准确。

Speiser和White（2003）对先天性肾上腺皮质增生进行了全面综述。在表型和基因型之间的相关性讨论中，他们指出，根据体外诱变和表达研究预测的酶活性水平，CYP21突变可分为3类。第一组由突变（例如缺失或无义突变）组成，这些突变完全消除了酶的活性。这些最常与食盐疾病有关。第二组突变，主要由I172N突变组成（613815.0001），产生的酶具有正常活性的1-2％。这些突变使醛固酮得以充分合成，因此特征在于患有简单病毒性疾病的患者。第三组包括突变，例如V281L（613815.0002）和P30L（613815.0004），这些突变产生的酶保留正常活性的20％至60％；这些突变与非经典性疾病有关。具有2种不同CYP21突变的复合杂合子通常具有与较温和的基因缺陷相容的表型。表型-基因型变异性的来源是剪接突变的泄漏。内含子2的3个引物末端的656位核苷酸的剪接受体位点由A到G过渡（613815.0006）包含所有经典21-羟化酶缺乏等位基因的25％，通常会导致剪接的mRNA转录异常。但是，实验和临床观察表明，通常会剪接少量的mRNA。正常功能酶活性的仅1％或2％可以将患者的表型从浪费盐分变为简单的病毒性疾病。

Pinto等（2003年）试图通过比较表型和基因型来优化诊断和随访。通过临床，激素和分子遗传学方法研究了68位因21-羟化酶缺乏症而引起的CAH患者。根据预测的突变严重程度对患者进行分类：第0组，无效突变（17.6％）；A组，IVS2剪接突变为纯合子或IVS2和无效突变为复合杂合子（33.8％）；B组为I172N突变的纯合子或复合杂合子（14.7％）；C组，V281L或P30L突变的纯合子或复合杂合子（26.5％）；D组是酶活性未知的突变（7.4％）。0组和A组所有患者均具有食盐形式，C组具有非经典形式。B组包括5种消盐和5种简单杀菌的形式。0组和A组的诊断年龄较小，雌性比B组更安全。B组的基础血浆17-羟孕酮和睾丸激素水平高于C组。0，A和B组的氢化可的松剂量在各个年龄段都相似，但C组较低（ P小于0.01）。最终高度低于古典和非古典形式的目标高度。作者得出结论，遗传缺陷的严重程度与临床实验室特征密切相关。他们说，基因分型，结合新生儿筛查和最佳的医学和外科治疗，可以帮助管理CAH。最终高度低于古典和非古典形式的目标高度。作者得出结论，遗传缺陷的严重程度与临床实验室特征密切相关。他们说，基因分型，结合新生儿筛查和最佳的医学和外科治疗，可以帮助管理CAH。最终高度低于古典和非古典形式的目标高度。作者得出结论，遗传缺陷的严重程度与临床实验室特征密切相关。他们说，基因分型，结合新生儿筛查和最佳的医学和外科治疗，可以帮助管理CAH。

Stikkelbroeck等（2003年）评估了CYP21突变的频率，并研究了一大批荷兰21-羟化酶缺乏症患者的基因型与表型的相关性。从198名21-羟化酶缺乏症患者中，研究了370个无关等位基因。370个等位基因中的118个（31.9％）存在基因缺失/转化。最常见的点突变是I2G（613815.0006）（28.1％）和I172N（613815.0001）（12.4％）。在单个等位基因（V281L-F306 + 1nt-Q318X-R356W; 613815.0033的外显子7和8中的假基因衍生突变的聚类）在7个无关的等位基因（1.9％）中被发现。发现了六个新的突变。基因型与表型的相关性在87份有据可查的患者中显示，具有2个无效突变的29名患者中有28名（97％），具有I2G突变（纯突变或纯合具有无效突变）的24名患者中有23名（96％）有经典的食盐浪费。突变为I172N（纯合子或杂合子为无效或I2G突变）的患者有食盐浪费（17人中有2人，占12％），单纯性化病毒（17人中有10人，占59％）或非经典CAH（17人中有5人，占29％）。所有6位突变为P30L（613815.0004），V281L（613815.0002）或P453S（613815.0010）的患者）在纯合子或复合杂合子中具有非经典CAH。作者得出的结论是，在荷兰21-羟化酶缺乏症患者中，CYP21突变的频率和基因型与表型的相关性与西欧其他国家的先前报道基本一致。但是，在单个等位基因的外显子7和8上有4个假基因衍生的点突变簇，在几乎2％的不相关等位基因中观察到，似乎对荷兰人群来说很特殊，并且发现了6个新的CYP21基因突变。

Soardi等（2008年）研究了10例巴西和2例斯堪的纳维亚患者中3个新的和1个复发性（R408C; 613815.0030）CYP21A2突变的功能作用。他们也分析所造成的H62L（酶损害程度613815.0034）单独或与P453S（组合613815.0010）。对于新突变，R408C将其获得的残留活性水平较低，将其归类为经典CAH突变，而H62L显示出在非经典突变范围内的活性。

▼ 动物模型
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在小鼠中，卓别林等（1986）表明只有两个21-羟化酶基因之一被表达。作者介绍了两种21-羟化酶编码基因的完整一级结构。在小鼠的活性基因被称为A，而在人它被称为B.在小鼠中，桌别林等（1986）在21-羟化酶B基因中发现了第二个外显子的215个核苷酸的缺失；其他核苷酸变化导致移码和过早终止密码子。转染入肾上腺皮质肿瘤细胞后，由21-羟化酶B启动子组成的杂合基因被置于21-羟化酶A结构序列的5个引物上。这些发现表明表达的缺乏是由于21-羟化酶B结构基因内的突变，而不是由于启动子的缺陷。在人类中，CA21HA基因是假基因，阻止表达的基因缺失的性质与小鼠不同。具体而言，21-羟化酶A基因在第三个外显子中具有8个碱基的缺失，从而引入了过早的终止密码子（White等人，1986年; Higashi等，1986）。参见White等人的评论（1987）和White等（1987）。

Gotoh等（1988）描述了在特定的H-2重组单倍型小鼠中21-羟化酶基因的缺失。他们还发现，新生的纯合子小鼠缺乏21-羟化酶活性，纯合子导致出生后早期死亡。观察到新生儿纯合子的肾上腺形态变化。