胼胝体发育不全

胼胝体是中枢神经系统中最大的纤维束，也是大脑中主要的半球间纤维束。胼胝体的形成最早在妊娠6周时开始，第一根纤维在妊娠11至12周时越过中线，并在18至20周龄时基本形态完成（Schell-Apacik等人，2008年））。胼胝体发育不全（ACC）是大脑中最常见的畸形之一，据报道发病率在10,000例婴儿中介于0.5到70之间。ACC是一种临床和遗传上的异质性疾病，可以作为孤立性疾病或在先天性综合症的背景下表现出来（见分子遗传学和Dobyns，1996年））。另请参阅镜移动1和/或胼胝体发育不全（MRMV1; 157600）。

Schell-Apacik等（2008）指出，关于放射学术语的文献中关于partial体部分缺失的说法存在混淆，已使用了各种名称，包括发育不全，发育不全，部分发育不全或发育不全。

▼ 临床特征
------
ACC患者中最常见的临床发现是智力低下（60％），视觉障碍（33％），语言障碍（29％），癫痫发作（25％）和进食问题（20％）（Schell-Apacik等。，2008）。

da-Silva（1988）在2个兄弟和一个姐妹中描述了一种致死性的，也许以前未曾描述过的增生性胼胝体，小头畸形，严重智力低下，耳前皮肤标记，弯曲畸形，生长迟缓和复发性支气管肺炎的综合症。死亡发生在32个月，23个月和10个月。

Naritomi等（1994年）描述了一个6个月大的日本男孩da-Silva综合征，该男孩患有胼胝体发育不全，高渗，严重的生长和精神发育迟滞，小头畸形，大耳朵突出和骨龄延迟。在他7岁那年，他的成长和智力发展受到严重阻碍。持续的高渗导致左髋关节脱位并处于卧床状态。心脏导管检查显示房间隔缺损和部分肺静脉回流异常。

Schell-Apacik等（2008）进行了一项回顾性研究，对172例报告过的体异常的患者和23例与体异常相关的染色体重排的患者进行了回顾性研究。一项对神经影像学研究的综述，在对43例病例的研究结果进行了修订后，发现19例没有did体异常。在进一步研究的41例病例中，有13例（32％）发现了遗传或细胞遗传学异常。

▼ 遗传
------
Young等（1985）报道了一个受影响的兄弟姐妹，暗示常染色体隐性遗传。前额突出，眼睛深陷。他们发现了可能的常染色体隐性遗传的其他例子（例如，Naiman和Fraser，1955；Shapira和Cohen，1973；Pineda等人，1984）。

Lynn等（1980）报道了受影响的父子，表明常染色体显性遗传。

Naritomi等（1997年）报道了3具体发育不全和严重的精神运动发育迟缓的同胞，其中2例是同卵双生。它们的表型与Young等报道的病例相似（1985）。父母是正常的，没有血缘关系。

Inbar等（1997年）观察到母亲和儿子的ACC患有中等程度的严重协调问题，智力低至正常。他们认为，胼胝体的发育不全，以常染色体显性遗传方式遗传时，与常染色体或X连锁隐性形式相比，临床上相对较温和，并且可能比普遍认为的更为普遍。他们说，受影响的母亲和丈夫没有亲戚。她的父母头颅CT检查正常，身体健康。

▼ 发病机理
------
在关于胼胝体胚胎学的综述中，Dobyns（1996）提出几种不同的机制可以导致ACC。公认的两种主要或“真正”的ACC类型和两种次要类型。真正的ACC的两种类型包括：（1）形成外显子但由于没有合趾肿块而无法穿过中线的缺陷，并沿中半球壁留下称为Probst束的大型异常纵向纤维束；（2）连合轴突或其亲代细胞体未能在大脑皮层中形成的缺陷。前者，可能是最常见的ACC类型，发生在所有可见Probst束的ACC综合征中。后者发生在Walker-Warburg综合征中，该综合征现在称为A型先天性肌营养不良-营养不良性糖病（参见MDDGA1，236670））和其他类型的无脑回中，尽管没有胼胝体，但通常看不到Probst束。Dobyns（1996）指出，可能与ACC混淆的一种类型的骨type异常是在形成体an之前，缺乏与胚前脑的主要畸形相关的胼胝体。例子包括额叶脑膨出和全脑前突。当CC体退化或萎缩导致显着变薄时，会发生与ACC的第二种混淆，如里昂综合征（225740）和other体稀薄但未被缩短的其他综合征。

▼ 分子遗传学
------
Dobyns（1996）回顾了胼胝体发育不全的遗传学，并指出在20多个常染色体畸形综合症中已经报道了ACC。这些包括Miller-Dieker综合征（MDLS; 247200），Rubinstein- Taybi综合征（RSTS; 180849），顶cro综合征（ACLD; 200990）和Joubert综合征（JBTS; 213300）。

Dobyns（1996）还发现了17例ACC的X连锁畸形综合征，包括丙酮酸脱氢酶缺乏症（312170）。X连锁的ACC出现在L1CAM基因突变的患者中（308840），L1CAM基因是一种与神经元迁移和轴突生长有关的细胞表面糖蛋白：见X连锁的脑积水，伴有Sylvius导水管狭窄（307000），MASA综合征（303350）和部分ACC（304100）。

Schell-Apacik等（2008年）指出，ACC和the体发育不全与至少7个常染色体显性遗传，23个常染色体隐性遗传和12个X连锁复杂遗传综合征相关。

Schell-Apacik等（2008年）能够在28例完全ACC的患者中确定4例遗传原因，这些患者已有可用的神经影像学检查结果并接受了临床评估。在其余患者中，原因仍然未知。

待确认的协会

Jouan等人在3个成年同胞中出生，这些同胞由不相关的加拿大加拿大父母出生，with体发育不全（2016）在CDK5RAP2基因（608201）中鉴定了复合杂合错义变体（G94R和N1232S）。通过全外显子组测序发现的变体，并通过桑格测序证实，与家庭中的疾病分开。两种变体均影响高度保守的核苷酸。来自1名患者的淋巴母细胞显示了变体的双等位基因表达。没有进行变体的功能研究。Jouan等（2016年）提示具有残余功能的亚态CDK5RAP2变异体可能导致胼胝体发育不全，而功能变异体的更多有害损失则可能导致更严重的小头畸形表型（MCPH3；604804）。患者有轻度特征，包括边缘智商（77至84），可变运动延迟和共济失调以及语言延迟。所有3例患者的脑部影像均显示完整的ACC，并保留了前连合。

▼ 细胞遗传学
------
ACC与几种一致的染色体重排有关。其中最好的文献之一是del（4p16）或Wolf-Hirschhorn综合征（194190）。ACC畸形综合症也与涉及Xp22.3和Xq13-q21的细胞遗传学缺失有关（Dobyns，1996）。

皮罗拉等（1998年）证明了在一个婴儿中，Probst束a体发育不全的患儿，在6q25时D6S1496和D6S437之间的8-cM区域被删除（见612863）。

Schell-Apacik等（2008年）能够鉴定出28例完全ACC患者中的7例细胞遗传学异常，以及13例发育不全/部分畸形的2例具有遗传影像学检查结果并接受临床评估的细胞遗传学异常。在其余患者中，原因仍然未知。细胞遗传异常是最常见的潜在病因。

O'Driscoll等人分析了374名with体异常和结构性染色体重排异常的个体（2010年）确定了由6个或更多受试者（第1类）支持的12个ACC基因座，由3-5个受试者（第2类）支持的另外18个基因座，以及由2-3个受试者（第3类）支持的许多其他可能的基因座。这些数据证实了对ACC的强大遗传贡献。第1类缺失的区域包括1p36染色体（参见607872），1q43-q44（参见612337），4p16（参见194190），6q26-q27、13q32.3-q33.1（参见613884），14q12-q13（参见164874）），14qter，21q22和Xp22.3。1类重复区域包括染色体8p22-p21.3、11q25、13q34、21q22和Xp27.3-q28。一些地区与相关异常有关，包括小头畸形，各种类型的皮质畸形和小脑畸形。

▼ 动物模型
------
Dobyns（1996）指出，自交BALB小鼠品系在成年小鼠中有2％-28％表现出部分或全部ACC，这取决于亚菌株。破坏MACS基因的纯合小鼠（177061）也显示ACC。