安德曼综合症

安德曼综合症是常染色体隐性运动和感觉神经病，伴胼胝体发育不全，伴有发育和神经退行性缺陷和畸形。它在魁北克的夏洛瓦（Charlevoix）和萨格奈（Saguenay-Lac-Saint-Jean）地区的法裔加拿大人群中患病率很高（Uyanik et al。，2006）。

Dupre等（2003）提供了对该疾病的全面回顾。Dobyns（1996）回顾了胼胝体发育不全的许多遗传原因。

伴有周围神经病（ACCPN）的胼胝体的常染色体隐性遗传缺失，也称为安德曼综合征，是由15q14染色体上SLC12A6基因（604878）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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奈曼和弗雷泽（Naiman and Fraser（1955）描述了2个姐妹，齐格勒（1958）描述了2个兄弟，其胼胝体发育不全与智力和身体发育迟缓相关。安德曼等（1972年）观察到2个患有智力低下的兄弟，他们患有反射障碍和轻瘫。作者假设有前角细胞疾病。临床表现与奈曼（Naiman）和弗雷泽（Fraser）（1955）报道的姐妹相同，这两个家庭是魁北克夏洛瓦县的法裔加拿大人。安德曼等（1977年）扩展了这些研究，确定了24名同胞中的45名患者，他们是1657年在Charlevoix县的魁北克市结婚的一对夫妇的后代。脑部CT成像显示了体发育不全。

曹等（1977年）报道了3名同胞，一名男性和两名女性，患有严重的智力低下，痉挛性四肢瘫痪，小头畸形和婴儿痉挛。两名同胞在脑电图上显示胼胝体发育不全。Shapira和Cohen（1973）和Castro Gago等人也发表了与常染色体隐性遗传相一致的胼胝体家族性无性发育的其他报道（1982）。先前的报告涉及2个受影响的姐妹，他们的父母比表亲关系更密切。后者的报告涉及其父亲的父叔叔的2个姐妹和2个女儿。这两个姐妹分别在6岁和15个月大时接受了研究，他们进行性精神运动能力下降，小头畸形，视神经萎缩和癫痫发作。CT扫描显示脑室水平无absence体，皮质下萎缩和灰色物质异位。

Larbrisseau等（1984）研究了15例病例，并描述了特征性变形相。作者观察到，进行性运动神经病会导致青春期和进行性脊柱侧弯的行走能力下降。Hauser等（1993）报道了在维也纳的一个兄弟姐妹中sister体发育不良伴神经元病变的病例。

Uyanik等（2006年）报告了3名无关的Andermann综合征患者；1名是德国人，2名是土耳其人。这名德国儿童在13天时出现进食困难和肌张力低下。在接下来的几个月中，她被发现完全没有the体，伴有心室扩大和无反射，伴有轴突和脱髓鞘性周围神经病。腰椎穿刺显示脑脊液蛋白增加。在3岁时，她患有明显的精神运动障碍，无法走路或说话。存在轻度的面部畸形，包括过度肌肉发达，鼻子短，鼻根宽和第一脚趾和拇指向下移位。第二个孩子是由近亲的土耳其父母所生，表现为弥漫性低渗性肌无力，精神运动迟缓和高热惊厥。她有轻度智力障碍，上颚弓状，长相，右眼的内斜视，下垂，面部瘫痪，反射力减退和四肢远端消瘦。她具有完整的ACC，轴突/脱髓鞘运动和感觉神经病，神经传导速度降低。第三个孩子是土耳其二等表亲出生的，患有肌张力减退和精神发育迟滞。他可以在5岁的孩子的支持下行走，并发表一些演讲。他患有完全的ACC和周围神经病变，但上肢受的影响较小。他还患有双侧弥漫性白质异常，该综合征以前未曾报道过。患有肌张力低下和精神运动障碍。他可以在5岁的孩子的支持下行走，并发表一些演讲。他患有完全的ACC和周围神经病变，但上肢受的影响较小。他还患有双侧弥漫性白质异常，该综合征以前未曾报道过。患有肌张力低下和精神运动障碍。他可以在5岁的支持下行走，并发表一些演讲。他患有完全的ACC和周围神经病变，但上肢受的影响较小。他还患有双侧弥漫性白质异常，该综合征以前未曾报道过。

▼ 测绘
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Casaubon等（1996）用120个微卫星DNA标记进行了连锁研究，将ACCPN基因定位在15q13-q15的5-cM区域，两侧是标记D15S1040和D15S118。用标记D15S971以0.0的重组分数获得的最大2点lod得分。单倍型分析和连锁不平衡支持了先前怀疑的创始人效应的存在。作者指出，这一发现是鉴定负责ACCPN的基因的第一步，该基因可能揭示了与进行性周围神经病变或胼胝体发育不全相关的许多情况。

霍华德等（2002年）在来自50个看似无关的加拿大加拿大ACCPN家族的231个人中，在15号染色体上键入了11个多态性标记。单倍型分析证实了建立者单倍型的存在，重组事件将ACCPN候选间隔减少到了标记D15S1040和ACTC之间大约2 cM或1000 kb的区域。

▼ 分子遗传学
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由SLC12A6基因编码的K-Cl共转运蛋白KCC3定位在ACCPN候选区域内，这促使Howard等人提出（2002年）筛选该基因是否具有ACCPN的个体发生突变。四种不同蛋白质截短突变（604878.0001 - 604878.0004）被发现：在加拿大法语人口2和2个非加拿大法语的家庭。确定在加拿大法裔人群中存在1 bp的缺失（2436delG; 604878.0001）。

在3名无关的Andermann综合征患者中，Uyanik等人（2006年）确定了SLC12A6基因（4个不同的基因突变604878.0005 - 604878.0008）。其中2人是土耳其裔，1人是德国裔。

Salin-Cantegrel等（2007年）在非法国加拿大ACCPN患者（包括来自土耳其，南非，苏丹和荷兰的家庭）中发现SLC12A6基因第22外显子的两个突变（604878.0003 ; 604878.0009）。

▼ 人口遗传学
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De Braekeleer等（1993年）估计，在魁北克东北部的萨格奈-拉克-圣让地区，出生时的发病率是每2117名活产儿中有1名，携带率是每23名居民中有1名。在几个家庭中发现了近亲血缘关系，而多发性神经病患者的平均亲属系数比对照组高2.7倍。家谱重建表明，高发病率可能是创始人效应的结果，独特的突变占该地区大多数（如果不是全部）已知病例的原因。

霍华德等（2002年）确定在加拿大法裔人口中存在1 bp缺失（2436delG）是创始人突变。

▼ 动物模型
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霍华德等（2002年）发现具有Slc12a6基因靶向缺失的小鼠具有运动缺陷，周围神经病变和感觉运动门控缺陷，与人类疾病相似。这些发现暗示了SLC12A6在神经系统发育和维持中的关键作用。