高同型半胱氨酸血症

经典的高半胱氨酸尿症是硫代谢的常染色体隐性代谢障碍。由于CBS缺乏而导致的未经治疗的高半胱氨酸尿症的临床特征通常表现在生命的前十年或后十年，包括近视，轻度ectopia，智力低下，类似于Marfan综合征（MFS; 154700）的骨骼异常和血栓栓塞事件。皮肤和头发也很浅。生化特征包括尿中高半胱氨酸和蛋氨酸的增加。经典疾病有两种主要表型：较轻度的吡ido醇（维生素B6）反应型和较严重的吡pyr醇反应型。吡rid醇是CBS酶的辅助因子，可以帮助高半胱氨酸向半胱氨酸的转化（Reish等人，1995年和Testai和Gorelick，2010年）。

据报道，有些患者的同型半胱氨酸尿症较轻，其特征是血浆同型半胱氨酸水平升高，年轻成年期血栓形成事件的风险增加，但在经典同型半胱氨酸尿症中未观察到其他骨骼，眼或神经系统表现（Kelly等，2003年）。

对或不响应吡ido醇的高半胱氨酸尿症是由21q22号染色体上胱硫醚β合酶（CBS; 613381）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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同型尿毒症是由Gerritsen等人孤立发现的（1962年）在威斯康星州麦迪逊市，以及Carson和Neill（1962年）在北爱尔兰贝尔法斯特市。两组患者均因智力低下而进行了研究。

Mudd等（1985）收集了来自世界各地的629例高半胱氨酸尿症患者的数据。在未通过新生儿筛查发现的患者中，对B6有反应的患者（平均智商为79）的心理能力高于对B6无反应的患者（平均智商为57）。还列出了其他主要临床异常的事件发生时间曲线。对于未经治疗的B6反应性和B6无反应性患者，分别是：10，55％和82％时晶状体脱位的机率；在15，12％和27％时有临床检测到血栓栓塞事件的机会；到15岁时，放射学检查发现脊柱骨质疏松的几率分别为36％和64％，到30岁时仍未存活的几率分别为4％和23％。刚开始新生儿时，蛋氨酸限制可防止智力低下，降低晶状体脱位的发生率，并可能降低癫痫发作的发生率。吡rid醇治疗晚期发现的B6反应患者减少了初始血栓栓塞事件的发生率。在进行了586次手术后，发生了25例术后血栓栓塞并发症，其中6例致命。在男性或女性患者的后代中几乎没有发现异常，并且关于未治疗高半胱氨酸尿症的母亲的胎儿丢失率的证据尚无定论。在新生儿中检测到的患者中，只有13％的患者对B6有反应，而在晚期发现的B6反应者中只有47％。在男性或女性患者的后代中几乎没有发现异常，并且关于未治疗高半胱氨酸尿症的母亲的胎儿丢失率的证据尚无定论。在新生儿中检测到的患者中，只有13％的患者对B6有反应，而在晚期发现的B6反应者中只有47％。在男性或女性患者的后代中几乎没有发现异常，并且关于未接受高半胱氨酸尿症的母亲的胎儿丢失率尚无定论。在新生儿中检测到的患者中，只有13％的患者对B6有反应，而在晚期发现的B6反应者中只有47％。

雅培等（1987年）评估了63例高半胱氨酸尿症患者的精神疾病，智力，其他中枢神经系统问题的证据以及对维生素B6的反应性。有51％的人患有具有临床意义的精神疾病。平均智商为80；在对维生素B6无反应的患者中，智商较低。

色素沉着不足是高半胱氨酸尿症的特征，在吡pyr醇反应性高半胱氨酸尿症患者中可证明是可逆的。已经观察到在吡ido醇治疗开始后观察到新生长的头发变黑的情况，从而在旧的金发和新的深色头发之间形成了明显的界限（Reish等，1995）。头发的稠度也从粗糙变为柔软。

Yap等（2001年）研究人员对23位CBS缺乏吡pyr醇无反应的个体进行了超过339个患者-年的治疗，并与10个未受影响的同胞（对照）进行了比较。在评估的23名个体中，有19名是通过新生儿筛查和早期治疗被诊断出来的，有2名是晚期发现的，还有2名未经治疗的。顺应治疗的新生儿筛查组中有13人没有并发症，而顺应性较差的其余6人则出现了并发症。良好的依从性定义为终身无血浆高半胱氨酸中位数小于11微摩尔/升。新生儿筛查的合规组平均年龄为14.4岁（范围4.4-24.9），其全面智商为105.8（范围为84-120），而依从性差的人群的平均年龄为19.9岁（范围为范围）。 13 8至25.5）的平均全面智商为80.8（范围40-103）。对照组的平均年龄为19.4，平均智商为102。2位晚期发现的患者在接近19岁时的智商分别为80和102，而2位未经治疗的患者在50岁时的智商为50。分别为22岁和11岁。

在一篇综述中，Testai和Gorelick（2010）指出，血栓栓塞事件是典型同型半胱氨酸尿症患者最常见的死亡原因，可表现为外周静脉血栓形成，肺栓塞，中风，外周动脉闭塞和心肌梗塞。发生血管事件的风险在16岁之前为25％，在30岁之前为50％。

临床变异：血栓性高同型半胱氨酸血症，与CBS相关

Gaustadnes等（2000年）发现5名无关的严重高同型半胱氨酸血症和血栓形成的患者中有3名，但没有经典高半胱氨酸尿症的其他特征，是CBS基因突变的复合杂合子，与CBS缺乏相符。

Maclean等（2002年）报道了2名无关的丹麦患者，分别在36岁和22岁时出现短暂性脑缺血发作。生化研究表明，血清高半胱氨酸水平升高，但没有典型的高半胱氨酸尿症的其他特征，例如智力低下，轻度外翻或骨骼变化。每位患者在CBS基因中有2个突变是复合杂合的：一个为D444N（613381.0010）和P422L（613381.0013），另一个为I278T（613381.0004）和S466L（613381.0014））。体外功能表达研究表明，P422L和S466L突变蛋白具有催化活性，甚至具有比野生型更高的活性，但在AdoMet的调控下受到损害。这些发现说明了AdoMet对于调节同型半胱氨酸代谢的重要性。

凯利等（2003年）报道了3例不相关的早搏和严重高同型半胱氨酸血症患者。除了2例患者的身材高大之外，没有人具有经典的高半胱氨酸尿症的临床特征。所有患者血清甲硫氨酸水平升高，尿中高胱氨酸水平升高。分子分析发现每位患者对于不同的CBS突变都是杂合的（I278T，613381.0004 ; D444N，613381.0010和G307S，613381.0001）; 但是，不能排除另一个未确认的CBS突变的可能性。该报告扩大了与CBS突变相关的表型变异性，将早搏和高同型半胱氨酸血症包括在内，而没有CBS缺乏的经典发现。研究结果还表明，血清高半胱氨酸水平升高可能与中风早发有关（见603174）。

▼ 其他功能
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Harker等（1974）显示长期被高胱氨酸灌注的狒狒中的内皮脱皮。在人类高半胱氨酸尿症病例中，他们表现出血小板，纤维蛋白原和纤溶酶原的存活率降低和异常快速周转。这些异常通过用吡ido醇清除高半胱氨酸血浆（在B6反应性病例中）或通过使用双嘧达莫（在B6反应性病例中）来纠正，但未通过肝素抗凝治疗。患者和动物模型的血小板功能正常。

Collins和Brenton（1990）描述了2例儿童胰腺炎是高半胱氨酸尿症的并发症。一名6岁时出现急性胰腺炎并发假性囊肿的患者需要2次引流。第二例患者年龄为15.5，患有严重的腹部绞痛，并有6年的反复腹痛史。引流小囊的大假囊肿需要手术，其中胰腺的坏死部分和胰腺尾部自由漂浮。

Cochran等（1990）描述了吡ido醇无反应的高半胱氨酸尿症的不寻常表现：一个聪明的十几岁的男孩从婴儿期就患有哮喘，在14岁时因需要胸管的左左气胸复发而住院。此后不久，他发展为右气胸，随后发生矢状窦血栓形成，并伴有乳头水肿和短暂性右半身轻瘫以及深静脉血栓形成。尽管进行了正常的眼睛检查，包括反复的裂隙灯检查，但发现他的胱硫醚β-合酶水平非常低。高半胱氨酸尿症对吡ido醇或叶酸的给药没有反应，但是由于蛋氨酸的限制和甜菜碱的补充而降低了。

巴斯等（1997）指出，以前有2位高胱氨酸尿症患者报告有自发性气胸，均为吡both醇难治性形式。他们描述了一个具有吡ido醇反应形式的青春期男孩，他经历了两次自发性气胸发作。

Levy等（2002年）报告了11名高半胱氨酸尿症妇女的15次怀孕的结果，其中5人对吡ido醇无反应，6人对吡ido醇反应。妊娠并发症包括两次妊娠足月先兆子痫和第三次妊娠腿的浅表静脉血栓形成。终止了一次妊娠，两次妊娠导致妊娠前三个月自然流产。剩余的12例怀孕可生产出正常或高于正常出生状况的婴儿。一个后代有多个先天性异常，包括虹膜和脉络膜结肠瘤，神经管缺损和睾丸未降。他也有智障和自闭症。第二个后代患有Beckwith-Wiedemann综合征（130650）。其余的10个后代在出生时是正常的，并且保持正常。怀孕期间生化异常或治疗的严重程度与怀孕并发症或后代结局之间没有关系。在该系列中，很少发生妊娠并发症，后代异常和母亲血栓栓塞事件，这说明妊娠和母亲高半胱氨酸尿症的预后通常是正常的。尽管如此，Levy等（2002年）建议采取一种谨慎的方法，其中应包括仔细监测这些妊娠，注意代谢疗法和可能的抗凝治疗。

杂合子载体

根据Wilcken和Wilcken（1976）的发现，他们发现50岁以下男性血浆同型半胱氨酸水平升高与缺血性心脏病之间存在关联，假设杂合的CBS突变携带者罹患心血管疾病的风险增加（参见，例如，Boers等，1985）。但是，关于杂合突变携带者是否处于增加的风险方面，存在着相互矛盾的证据（Guttormsen等，2001年综述）。

在对203个家庭的研究中，Mudd等人（1981）没有发现高胱氨酸尿症患儿父母或祖父母心脏病发作或中风次数增加的证据。现有的数据足以排除高半胱氨酸尿症杂合子的心血管疾病风险增加5倍，并使相对风险高达3倍的可能性不大。Mudd等（1981年）得出结论，到50岁时，不到5％的高半胱氨酸尿症杂合子可能会心脏病发作。

Boers等（1985）通过在培养的成纤维细胞中蛋氨酸负荷和胱硫醚合酶缺乏后的病理性高半胱氨酸血症的发现，测试了高半胱氨酸尿症的杂合性。使用这些生化筛选方法，Boers等（1985年）确定了CBS基因突变的推定杂合子（613381），尽管尚未通过遗传分析证实。发现25名闭塞性周围血管疾病患者中有7名在50岁之前出现，而25名闭塞性脑血管疾病患者7中有50岁之前出现，其血清同型半胱氨酸水平升高。然而，在50岁之前，没有25例心肌梗死患者的血清高半胱氨酸水平升高。

Kozich等（1995）研究了与高同型半胱氨酸血症相关的早闭性动脉疾病（POAD）与CBS基因突变的杂合性之间的关系。对高同型半胱氨酸血症和CBS活性降低的4例POAD患者进行的分子研究（参见，例如Boers等人，1985年）未能在8个等位基因中的7个中发现CBS基因突变。cDNA编码具有催化活性的稳定CBS，对S-腺苷甲硫氨酸和吡ido醛5-prime-磷酸盐均表现出正常反应。相比之下，筛选方法正确地区分了所研究的所有4种必需CBS杂合子中的突变体与正常等位基因。Kozich等（1995） 结论是在这4名POAD患者中观察到的高半胱氨酸血症不是由于CBS蛋白缺陷引起的。

Motulsky（1996）在社论中回顾了证据，证明高半胱氨酸尿症的杂合子似乎没有高半胱氨酸水平升高。他们指出，在爱尔兰或荷兰患有不同类型早发血管疾病的患者中，从未在杂合子状态下发现造成爱尔兰70％高半胱氨酸尿症和50％荷兰高半胱氨酸尿症的突变。

尽管在荷兰纯合CBS缺陷型患者中，有50％的CBS等位基因中发现了CBS基因的I278Y突变（613381.0004），但Kluijtmans等人（1996年）发现它在60例过早的心血管疾病患者中均未发现。这使他们得出结论，CBS缺乏症的杂合性不参与早发性心血管疾病。

有证据表明，CBS杂合性可能与其他危险因素相互作用，从而增加心血管疾病的风险。Mandel等（1996年）得出的结论是，由于CBS缺乏而导致并发高半胱氨酸尿症的患者同时具有V因子Leiden突变时，血栓形成的风险也会增加（612309.0001）。他们研究了7个无亲缘的近亲，其中至少1个成员是同型半胱氨酸尿症纯合子。11名高半胱氨酸尿症患者（0.2至8岁）中有6名发生了血栓形成（静脉，动脉或两者兼有）。所有6个也具有因子V莱顿突变。一名出生前被诊断为高半胱氨酸尿症的患者，同时也是V因子Leiden杂合的，从出生开始就接受了华法林治疗，到18个月大时还没有血栓形成。在没有V因子莱顿的4名高半胱氨酸尿症患者中，没有一例发生血栓形成（年龄为1至17岁）。3名同型半胱氨酸尿症和V因子Leiden杂合的妇女反复出现胎儿丢失和胎盘梗塞。

Guttormsen等（2001年）发现20个CBS缺乏症的杂合子具有正常的空腹同型半胱氨酸水平，但与对照组相比，尿中同型半胱氨酸的排泄增加。在73％的吡ido醇无反应者和仅33％的吡ido醇反应者中观察到蛋氨酸负载后出现同型半胱氨酸异常反应，但该测试并未完全区分杂合突变携带者与对照。作者得出结论，对CBS携带者状态的明确鉴定需要DNA分析，并且还指出，不确定这些个体中同型半胱氨酸代谢的改变是否增加了心血管疾病的风险。

Elsaid等（2007年）发现34个杂合CBS突变携带者与对照组相比，同型半胱氨酸的空腹水平有所增加。与对照组相比，杂合子携带者的叶酸和维生素B12含量也降低了，但维生素B6含量却相似。据报道，没有人发生过心血管事件。

▼ 诊断
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Spaeth and Barber（1967）描述了一种银-硝普钠测试，该测试几乎对高半胱氨酸特异。Wadman等（1983年）将用于检测胱氨酸尿症和高胱氨酸尿症的氰化物-硝普钠反应称为布兰德反应。

Uhlendorf和Mudd（1968）发现，培养自正常皮肤的成纤维细胞以及羊水中的细胞具有胱硫醚合酶活性，尽管在完整的正常皮肤中无法检测到该酶。从同型半胱氨酸尿症患者的皮肤生长的成纤维细胞缺乏酶。

新生儿筛查

Peterschmitt等（1999年）回顾了在新英格兰进行的32年间新生儿高胱氨酸尿症筛查的结果。在回顾的前23.5年中，血液蛋氨酸的临界值是2 mg /分升（134微摩尔/升）。在此期间筛查的220万婴儿中，鉴定出8名同型半胱氨酸尿症，频率为275,000。在1990年，临界值降至每分升1毫克（每升67微摩尔）。在随后的8.5年中筛查的110万婴儿中，有7名患有这种疾病，频率为15.7万。在后一时期，从7岁以下的婴儿中抽取了6个样本，这些样本年龄在2天以内。6人中有5人的血液蛋氨酸浓度低于2毫克/分升。使用降低的截止水平会使假阳性率从0增加。Peterschmitt等（1999年）得出结论，在高半胱氨酸尿症的新生儿筛查试验中，血液蛋氨酸的临界水平为每分升1 mg，应能识别出患儿的蛋氨酸浓度仅略微升高，并减少假阴性结果的发生率。他们进一步评论说，假阳性率的增加不会对重复分析的要求造成不必要的负担。确实，假阳性率大大低于与新生儿筛查其他疾病（如先天性肾上腺皮质增生，先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症）相关的假阳性率。

Guttormsen等（2001年）得出结论，蛋氨酸负荷后总尿中同型半胱氨酸的异常反应是最敏感的测试，也是研究同型半胱氨酸代谢中轻度障碍的令人满意的方法。

鉴别诊断

同型半胱氨酸也发生在高胱氨酸尿症，由于N（5,10）-methylenetetrahydrofolate还原酶缺乏症（236250），并在蛋白II缺乏症（275350）。

高半胱氨酸血症/高半胱氨酸尿症和巨幼细胞性贫血可以由维生素B12（钴胺素； cbl）代谢缺陷引起，维生素B12代谢缺陷已根据体外细胞的互补性分类，例如cblE（236270）和cblG（250940）。由于钴胺素缺陷导致的合并甲基丙二酸尿症（MMA）和高半胱氨酸尿症包括cblC（277400），cblD（277410）和cblF（277380）。

▼ 临床管理
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凯里等（1968）提出叶酸在药理学上的剂量对这种疾病有治疗价值。在治疗期间，注意到高半胱氨酸的尿排泄减少和蛋氨酸的增加。

威尔肯等（1985年）得出的结论是，甜菜碱可以在B6反应患者中获得更多益处。在使用N5-甲基四氢叶酸或甜菜碱（三甲基甘氨酸）作为甲基供体的反应中，未被代谢为胱氨酸的同型半胱氨酸被甲基化为蛋氨酸。

哈里森等（1998）回顾了同型半胱氨酸尿症的眼科并发症的处理，这是在沙特阿拉伯回顾性审查的45名患者的大量经验的基础上进行的。40例患者进行了84次手术；全身麻醉下进行82例，局部麻醉下进行2例。五名患者仅接受了治疗。所有患者均发生晶状体半脱位或脱位。智力低下者占29（64％）。哈里森等（1998）建议应考虑手术治疗，特别是对于反复晶状体脱位进入前房或瞳孔阻滞性青光眼的病例。

Gerding（1998）回顾了高半胱氨酸尿症的眼部表现，并描述了一种晶状体脱位的手术方法，该方法允许以最小的侵入性摘除晶状体，完全保留玻璃体前皮质并稳定地固定人工晶状体。

一些报告表明同型半胱氨酸可能在动脉粥样硬化的发病机理中起作用，包括Wilcken等人的研究（1983），Kang等（1986），Tsai等（1996）和Chao等（1999）。Schnyder等（2001年）发现叶酸，维生素B12和吡ido醇的联合治疗可显着降低同型半胱氨酸水平，并降低再狭窄率，并减少冠状动脉成形术后靶病变的血运重建需求。他们提出，这种廉价，副作用少的治疗方法应被视为冠状动脉成形术患者的辅助治疗。与高半胱氨酸尿症的血管疾病有关的益处将取决于特定突变对这种治疗形式的反应性。

对B6无反应的患者的治疗以通过坚持蛋氨酸限制饮食来降低高半胱氨酸及其二硫化物衍生物为中心。但是，终生的饮食控制是困难的。甜菜碱补充剂广泛用于缺乏CBS的患者，以降低血浆二硫化物衍生物。使用甜菜碱治疗后，蛋氨酸水平会高于基线水平，但通常保持在与不良反应无关的水平。Yaghmai等（2002年）报道了一个儿童，其对B6的CBS缺乏反应且饮食不合规，其蛋氨酸在甜菜碱上的含量非常高，随后出现大量脑水肿而没有血栓形成的证据。他们得出结论，甜菜碱疗法最有可能引起脑水肿，尽管确切机制尚不确定。该病例提醒，应在缺乏CBS的甜菜碱患者中监测蛋氨酸水平，应将甜菜碱视为饮食控制的辅助手段，而不是替代手段。

普林等（2002年）研究了5例高半胱氨酸尿症（平均年龄26，男性1位）和5位年龄和性别相匹配的患者口服维生素C的急性（单次2 g）和慢性（每天1 g /天，连续6个月）的内皮作用控件。使用高分辨率超声血管壁追踪技术测量肱动脉内皮依赖性血流介导的扩张和对硝酸甘油的内皮依赖性反应。基线时，患者和对照组血浆总同型半胱氨酸分别为100.8 +/- 61.6和9.2 +/- 1.9 micromol / L。与对照组（116 +/- 30微米）相比，患者组（20 +/- 40微米）的血流介导的扩张反应受损。通过服用维生素C，患者组中的血流介导的扩张反应在2周和6个月时均得到了急性和慢性的改善。对照组的血流介导的扩张反应没有改变。在两组中，对硝酸甘油的血管反应和血浆高半胱氨酸均未改变。普林等（2002年）得出结论，维生素C改善了高半胱氨酸尿症患者的内皮功能障碍，与高半胱氨酸浓度的变化无关，因此应被视为治疗降低动脉粥样硬化性疾病潜在长期风险的辅助方法。

▼ 生化特征
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根据对成纤维细胞系的研究，Fowler等人（1978年）发现了3种类型的胱硫醚合成酶缺乏症：一种没有残留活性；另一种缺乏活性。一种对辅因子吡ido醛磷酸盐具有降低的活性和正常的亲和力；一种活性降低，对辅因子的亲和力降低。

Skovby等（1982）研究了20名患者的成纤维细胞提取物的免疫反应性胱硫醚β-合酶抗原。具有残留合酶活性的14种突变体提取物中的每一种，其交叉反应物质（CRM）占对照的5％至100％。残留活性百分比和CRM百分比之间没有相关性。在6种无可检测催化活性的突变体提取物中，有3种没有CRM，而3种具有13％，17％和26％的CRM。这些发现为该疾病的生物化学异质性提供了基础，并表明CBS基因中影响酶结构的大量突变是造成该疾病的原因。

▼ 分子遗传学
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Skovby等人使用兔抗人肝CBS血清（1984）研究了来自17名同型半胱氨酸尿症患者的培养成纤维细胞中的酶。在17个品系中的15个品系中，该酶的亚基大小与正常值（分子质量为63 kD）无法区分。一名高胱氨酸尿症患者的材料显示出2种mRNA，它们编码等量的2种可免疫沉淀的多肽：一种正常大小，另一种较小（质量为56 kD）。父亲也有两个mRNA。母亲只有正常的mRNA。因此，患者是复合杂合体；他的一个突变等位基因编码缺少约60个氨基酸的合酶多肽。

克鲁格和考克斯（Kruger and Cox（1995））证实了3种不同的CBS突变体的表达，这些突变体与人类酶活性的降低有关，在酵母分析中无法补充其生长。此外，他们使用酵母CBS分析法从CBS缺乏症患者的细胞系中鉴定出8个突变CBS等位基因。这些突变等位基因包括2个先前确定的突变和5个新的CBS突变。结果还表明，酵母CBS分析可以检测到很大百分比的CBS突变杂合子。

Kraus（1994）列出了他和他的同事在高半胱氨酸尿症中证实的CBS基因的14个突变。G307S突变（613381.0001）是凯尔特人患者高半胱氨酸尿症的最常见原因。Kraus（1994）指出，即使患者的成纤维细胞中没有可测量的CBS活性，尽管事实上在其中一些个体的成纤维细胞提取物中未检测到CBS亚基，但其中许多是吡ido醇反应性的。列举了其中相同基因型导致家族内不同表型的例子。通常，G307S是对吡ido醇无反应的突变，而I278T（613381.0004）是对吡ido醇无反应的突变（Hu et al。，1993）。

Sebastio等（1995年）在高半胱氨酸尿症患者中发现CBS基因外显子8插入了68 bp（613381.0017），并预测它将引入一个过早的终止密码子并导致无功能的CBS酶。然而，蔡等人（1996）发现这种突变是非常普遍的。在一项涉及早发冠状动脉疾病患者的病例对照研究中，他们确定了11.7％的对照杂合性突变和患者患病率稍高，尽管差异没有统计学意义。在所有情况下，插入均与833T-C（I278T）突变顺式存在。蔡等（1996）提示该插入产生了一个替代的剪接位点，其不仅消除了插入的内含子序列，而且消除了与该插入有关的833T-C突变。最终结果是产生了定量和定性的正常mRNA和CBS酶。

克劳斯等（1999）指出，在全球十几个实验室的310个经检查的同型半胱氨酸等位基因中，已鉴定出92种与疾病相关的CBS基因突变。这些突变大多数是错义的，其中绝大多数是仅在1个或极少数家庭中发生的私人突变。2个最常见的突变是吡ido醇反应性I278T（613381.0004）和吡the醇反应性G307S（613381.0001）。由甲基胞嘧啶脱氨基引起的突变占CBS基因编码区所有点取代的53％。

Lee等在来自5个韩国家庭的高半胱氨酸尿症患者中有6位患者（2005年）在CBS基因中鉴定出8种不同的突变，包括4种新的突变。体外功能表达研究表明，突变酶具有明显降低的活性。

▼ 基因型/表型的相关性
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Kluijtmans等（1999）研究了来自21个无关血统的2​​9名荷兰患者中CBS缺乏的分子基础，并研究了基因型-表型关系在生化和临床表达以及对降低同型半胱氨酸的反应方面的可能性。在CBS基因中检测到的10种不同突变中，833T-C（I278T; 613381.0004）占主导地位，在42个孤立等位基因中有23个（55％）存在。在诊断时，该突变的所有12个纯合子倾向于比17个具有其他基因型但临床表现相似的患者具有更高的高半胱氨酸水平。在随访期间，I278T纯合子对降低同型半胱氨酸的治疗反应更为有效。在378位患者-年的治疗后，仅记录了2次血管事件。如果不进行任何治疗，则至少应达到30（P小于0.01）。

Maclean等（2002年）描述了一种新型的3种错义突变，包括P422L（613381.0013）和S466L（613381.0014），它们位于CBS的非催化C末端区域，产生的酶具有催化活性，但对S-的反应不足。腺苷甲硫氨酸（AdoMet）。在过早的血栓形成和高半胱氨酸水平的同型半胱氨酸患者中发现了P422L和S466L突变（请参见603174）），但缺乏因CBS缺乏而导致的同型半胱氨酸尿症典型的结缔组织疾病。这两个突变体显示出与AdoMet刺激的野生型CBS相当的CBS活性水平，但是不能通过添加AdoMet进一步诱导。在温度稳定性，寡聚组织和血红素饱和度方面，这3个突变体与野生型CBS没有区别。这些发现说明了AdoMet对于调节高半胱氨酸代谢的重要性，并且与以下可能性相一致：由于CBS缺乏而在高胱氨酸尿症中观察到的特征性结缔组织紊乱可能不是由于高半胱氨酸引起的。

Gaustadnes等（2002年）通过对CBS基因的整个编码区进行直接测序，确定了来自28个无关家庭的36例澳大利亚患者中CBS缺乏的分子基础。检测到七个新突变和20个已知突变。G307S和I278T突变是最常见的突变，分别存在于19％和18％的孤立等位基因中。对2个新突变（C109R和G347S）以及2个已知突变（L101P和N228K）的表达研究表明，突变蛋白完全缺乏催化活性。Gaustadnes等（2002年）研究了13例吡ido醇反应性，21例无反应性和2例部分反应性患者对吡type醇治疗的基因型与生化反应之间的相关性。G307S突变总是导致严重的无反应性表型，而I278T导致较轻的B6反应性表型。根据他们的结果，Gaustadnes等（2002年）还能够建立其他3个轻度突变：P49L，R369C和V371M。

克鲁格等（2003）研究了来自美国佐治亚州11个家庭的12名CBS缺陷患者的临床和生化表型与基因型之间的关系。通过对所有编码外显子的DNA测序，他们在22个可能的突变等位基因中的21个中鉴定出CBS基因中的突变。鉴定出十个不同的错义突变，并发现了一个新的剪接位点突变。先前已经描述了5个错义突变，而5个是新颖的。通过在酿酒酵母中的表达来测试每个错义突变的功能，并且发现所有突变均导致生长速率降低并且具有显着降低的CBS酶活性水平。I278T（613381.0004）和T353M（613381.0015）突变占该患者队列中突变等位基因的45％。

▼ 发病机理
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动脉和静脉血栓形成病变是高半胱氨酸尿症的主要特征。Ratnoff（1968）的观察结果可能与血栓形成事故的发生机制有关。

回顾眼小带的本质，Streeten（1982）指出小带纤维由糖蛋白和高浓度的半胱氨酸组成，这无疑解释了它们易受硫代谢疾病异常形成的影响。

Di Minno等（1993）发现高胱氨酸尿症中血栓烷生物合成增强的证据，并从抗氧化剂普罗布考的给药反应得出结论，增强的血栓烷生物合成部分取决于对普罗布考敏感的机制。在所有研究的11名同型半胱氨酸尿酸患者中均观察到11-脱氢-TXB2（TXA2的主要酶衍生物）的高尿排泄。血栓烷生物合成的增加被认为至少部分反映了体内血小板的活化。

Malinow and Stampfer（1994）综述了血浆同型半胱氨酸在动脉闭塞性疾病中的作用。

Reish等（1995）证明DL-高半胱氨酸抑制酪氨酸酶（TYR；见606933），主要的色素酶。与从没有同型半胱氨酸的细胞中提取的酪氨酸酶相比，从在同型半胱氨酸存在下生长的色素性人黑素瘤细胞提取的酪氨酸酶的活性降低。当添加到培养基中时，硫酸铜恢复了高半胱氨酸抑制的酪氨酸酶活性。结果表明，抑制的可能机制是高半胱氨酸与酪氨酸酶活性位点处的铜相互作用。

McKusick（1966）提出，过量的同型半胱氨酸可能会干扰胶原交联的正常合成，从而解释了骨质疏松症的发展。Lubec等（1996）通过无创性试验研究了10名高半胱氨酸尿症患者的胶原蛋白合成和交联。I型胶原蛋白和III型胶原蛋白的合成与年龄匹配的健康对照组没有区别，这是由I型胶原蛋白的C端前肽和III型胶原蛋白的N端前肽的可比较血浆水平所反映的。在患者组中，由I型胶原蛋白的血清C端端肽表达的I型胶原蛋白交联仅为对照组的三分之一。高半胱氨酸尿症患者中交联的显着减少与血清高半胱氨酸或高半胱氨酸浓度无关。数据支持扰乱的交联假设，并表明高半胱氨酸尿症的骨表现不是由于胶原合成不足。

在培养的人肝细胞以及血管内皮和主动脉平滑肌细胞中，Werstuck等（2001年）发现同型半胱氨酸诱导的内质网应激激活了未折叠的蛋白应答和固醇调节元素结合蛋白（SREBPs）。SREBPs的激活与负责胆固醇/甘油三酸酯生物合成和摄取的基因表达增加以及胆固醇在细胞内的积累有关。饮食引起的高同型半胱氨酸血症的小鼠肝脏中的胆固醇和甘油三酸酯显着增加，但血浆中胆固醇和甘油三酯却没有显着增加，这是由于脂质生物合成增加，并且没有损害肝脏的脂质输出。研究结果表明，高半胱氨酸诱导的内质网应激可导致内源性固醇反应途径失调，从而导致肝脏生物合成增加以及胆固醇和甘油三酸酯的摄入，

Hubmacher等（2005）指出，同型半胱氨酸尿症患者的骨骼和眼部发现与Marfan综合征（MFS; 154700）相似，这是由原纤维蛋白1基因（FBN1; 134797）的突变引起的。通过体外研究，Hubmacher等（2005年）发现高半胱氨酸尿症患者的高半胱氨酸浓度引起重组人原纤维蛋白1片段的结构修饰和钙结合的丧失。这些分子变化导致原纤维蛋白片段的蛋白酶敏感性增强。这种变化可能是通过对原纤维蛋白中的半胱氨酸残基进行共价修饰和/或二异键改组而发生的。这些发现表明高半胱氨酸尿症患者结缔组织中原纤维蛋白-1的降解在该疾病的发病机理中起着重要作用。

Jakubowski等（2008年）发现，由于MTHFR缺乏（236250）或CBS缺乏而导致的同型半胱氨酸血症的患者血浆N-同型半胱氨酸（Hcy）相关蛋白的水平升高，包括血栓前的N- Hcy-纤维蛋白原（134820）。N-Hcy蛋白通过促进血栓形成和免疫激活而有害。作者认为，N-Hcy-纤维蛋白原水平的增加可能解释了这些个体对血栓形成的敏感性增加。

▼ 人口遗传学
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在日本（Tada等人，1967）和在美国居住的许多不同种族提取物中的人中，均发现了高半胱氨酸尿症（Schimke等人，1965）。

凯里等（1968）指出，在爱尔兰已经发现了27起案件。Kraus（1994）报道CBS基因中的G307S突变（613381.0001）是凯尔特人患者高半胱氨酸尿症的最常见原因。Gallagher等（1995年）估计，G307S突变占爱尔兰高半胱氨酸尿症患者等位基因的71％。Gallagher等（1998年）在爱尔兰患者中发现了3个新的CBS突变。他们估计，在不同种族的高半胱氨酸尿症中已鉴定出40多个CBS突变。其中大多数是错义突变。然而，已经记录了7个缺失，其中2个是外显子11和12的全部缺失。

Mudd等（1995年）发现在系统地筛查新生儿的国家中，高半胱氨酸尿症的发生率估计为58,000分之一至1,000,000分之一。

根据新生儿筛查和临床检测病例，全球高半胱氨酸尿症的频率据报道为344,000分之一，而爱尔兰的高半胱氨酸尿症则高达65,000分之一。爱尔兰使用细菌抑制试验于1971年启动了全国高半胱氨酸尿症新生儿筛查计划。叶氏与诺顿（1998）据报道，截止到1996年的25年间，共筛查了158万新生婴儿。诊断出25例高半胱氨酸尿症，其中21例在筛查中被发现。其余4例被漏诊并临床诊治。其中有3例是母乳喂养的，有1例是吡ido醇反应的。25名患者中有24名对吡ido醇无反应。除对吡ido醇无反应的病例外，所有病例均从低蛋氨酸，胱氨酸增强饮食中补充吡ido醇，维生素B12和叶酸开始。数据表明，使用该方案可以预防轻度外翻，骨质疏松，精神障碍和血栓栓塞事件。一生中游离同型半胱氨酸的中位数相对较高的三名患者发展为近视度数增加，这是一种经常出现在轻度外翻之前的眼功能（Burke等，1989）。

Gaustadnes等（1999）指出，I278T突变（613381.0004）是由833T-C插入引起的，在地理上是广泛分布的。他们通过筛选500张连续的Guthrie卡（在滤纸上收集的婴儿血液样本）确定了丹麦新生儿中这种突变的频率。常见的基因插入变体844ins68（请参阅613381.0017同时寻找了与833T-C突变顺式发生的）。在没有携带844ins68变体的新生儿中发现了833T-C突变的异常高发生率，这是一种良性多态性。这导致作者提出，在丹麦，由于833T-C的纯合性引起的高半胱氨酸尿症的发生率可能至少为每20,500例活产中1例。844ins68变异体出现在10％的丹麦新生儿中。该中性变体被认为在剪接期间从mRNA中缺失。

Janosik等（2001年）报道说，在过去的20年中，在前捷克斯洛伐克发现了CBS缺乏症，其计算频率为34.9万分之一。他们研究的21名捷克和斯洛伐克患者中约有一半对吡ido醇没有反应。在30个孤立的高半胱氨酸尿等位基因中检测到12个不同的突变。一半的突变等位基因携带833T-C或IVS11-2A-C突变（613381.0012）；其余等位基因包含私人突变。赋予吡ido醇反应性的833T-C等位基因高流行并不令人惊讶，因为它是白人中最普遍的致病性CBS突变之一（Kraus等，1999）。

Urreizti等（2006）报道了来自伊比利亚半岛和几个南美国家的高半胱氨酸尿症患者中T191M突变的高频率（613381.0016）。结合先前报道的研究，不同国家的CBS突变体等位基因中T191M的患病率为0.75，哥伦比亚为0.52，西班牙为0.33，葡萄牙为0.25，委内瑞拉为0.25，阿根廷为0.20，巴西为0.14。单倍型分析表明此突变的双重起源，赋予B6无反应的表型。

▼ 命名法
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血浆高半胱氨酸是含硫醇的氨基酸高半胱氨酸与二硫键高半胱氨酸和半胱氨酸-高半胱氨酸的高半胱氨酸部分的总和，无论其与蛋白质是自由的还是结合的（Malinow和Stampfer，1994年）。Malinow等（1989）引入了术语高同型半胱氨酸血症，表示血浆/血清同型半胱氨酸的浓度高于正常水平。

穆德和利维（1995）注意到术语“高半胱氨酸”和半胱氨酸之间的区别，半胱氨酸是指半胱氨酸的还原巯基形式，半胱氨酸是指半胱氨酸的氧化二硫键形式。血浆水平的测量包括巯基或二硫键形式的这两个均由半胱氨酸衍生的部分，但是区分很重要，因为过量化合物的许多病理作用取决于同型半胱氨酸的巯基的存在。作者建议使用术语高同型半胱氨酸血症来描述这些形式的复合体，因为在语音上很难将“同型半胱氨酸”与“同型半胱氨酸”区分开。他们建议在口头交流中有用的另一种方法是用“总Hcy”代替同型半胱氨酸，拼写出“ Hcy”。

▼ 历史
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Nugent等（1998）提供了有关高胱氨酸尿症“第一例”的随访信息。这名患者是由卡森（Carson）和尼尔（Neill）（1962）在1960年对北爱尔兰的一组智障儿童进行的调查中确定的。随后，他在皇家贝尔法斯特病童医院接受治疗，直到39，之后被转移到贝尔法斯特皇家维多利亚医院成人代谢诊所。尽管早期出现了困难，并且开始降低血清高半胱氨酸的治疗开始得较晚，但患者仍保持了合理的健康状况。他最初在7岁时被报道为马凡综合征的异常病例，并伴有肾脏异常，Loughridge病例4（1959）。他于6岁时从急性肾小球肾炎中康复，第二年被发现患有高血压。他精神发育迟缓，瘦弱，一头金发，皮肤苍白，脸红。他患有蛛网膜下腔吻合症，白斑性脑膜炎，大疱状上颚，高弓形pa和双侧脱位晶状体。10岁时，在对北爱尔兰弱智人群的尿氨基酸色谱法进行的一项调查中，发现他的尿液中含有大量同型半胱氨酸，并伴有氰化氰化物的阳性试验（Carson和Neill，1962年）。急性瞳孔阻塞性青光眼术后葡萄球菌感染使他的左眼摘除。他的右晶状体脱位进入前房，必须摘除。左肾摘除13岁后，高血压消失。在组织学上发现厚壁内侧肥厚性肾内动脉和内膜纤维组织垫。当18岁时开始补充吡ido醇时，他的血浆高半胱氨酸降至正常低值。由于他的血浆叶酸浓度低，一年后每天补充叶酸。他20岁时患有十二指肠溃疡穿孔。胸痛发生在27，并在34岁复发。它被认为是心绞痛，并已成功治疗。在50岁时，他的血浆高半胱氨酸水平仍然很低。

▼ 动物模型
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渡边等（1995）使用小鼠胚胎干细胞中的同源重组使Cbs基因失活，可产生中等和严重同型半胱氨酸血症的小鼠。完全缺乏胱硫醚β-合酶的纯合突变体以杂合子交配的预期频率出生，但是它们遭受严重的发育迟缓，并且大多数在出生后5周内死亡。组织学检查显示，纯合子的肝细胞肿大，多核并充满微泡脂质滴（类似于在一些严重的高半胱氨酸尿酸患者中的发现）。纯合子的血浆高半胱氨酸水平约为正常水平的40倍。杂合子突变体在肝脏中的CBS mRNA和酶活性降低了约50％，血浆同型半胱氨酸水平是正常水平的两倍。渡边等（1995年）得出结论，纯合子是治疗高半胱氨酸尿症临床模型的有用模型，杂合子应用于研究高半胱氨酸水平在心血管疾病病因中的作用。他们指出，大多数纯合突变小鼠的眼睛睁开延迟且狭窄，但没有明显的组织学异常。看来，纯合子存活的时间不足以发展成骨质疏松症和血管阻塞。

Wang等（2005）设计了表达共同的人类突变体I278T和I278T / T424N Cbs蛋白的小鼠。然后将这些含转基因的小鼠繁殖至Cbs +/-小鼠，以生成仅表达I278T或I278T / T424N人转基因的Cbs-/-小鼠。I278T和I278T / T424N转基因都能够完全挽救Cbs-/-小鼠的新生儿死亡率表型（参见Watanabe等，1995）。），尽管这些小鼠的平均高半胱氨酸水平为250微摩尔。转基因Cbs-/-动物表现出面部脱发，中等程度的肝脏脂肪变性，并且比杂合的同窝仔稍小。与人类CBS缺乏症相反，这些小鼠没有表现出高蛋氨酸血症。尽管肝脏提取物仅具有野生型小鼠中Cbs酶活性的2％至3％，但突变蛋白在几种组织中稳定。I278T / T424N酶具有与I278T酶完全相同的活性，表明T424N无法抑制小鼠中的I278T。Wang等（2005年） 结论认为，高半胱氨酸水平本身并不与在Cbs-/-动物中观察到的新生儿致死性有关，并表明CBS蛋白除了在高半胱氨酸分解代谢中的作用外，可能还具有其他功能。