常染色体隐性肢带肌营养不良症1

常染色体隐性四肢腰带性肌营养不良症1主要影响近端肌肉，导致行走困难。发病年龄各不相同，但大多数患者在儿童时期就发病，这种疾病是进行性的。其他特征可能包括肩翼，小腿假肥大和挛缩（Mercuri等人，2005年摘要）。

常染色体隐性肢带型肌营养不良症的遗传异质性

常染色体隐性LGMD在遗传上是异质的。

Phenotype-Gene Relationships

LGMDR2（253601），先前表示为LGMD2B，是由2p13上的dysferlin基因（DYSF；603009）中的突变引起的。LGMDR3（608099），先前表示为LGMD2D，是由17q21的α-糖聚糖基因（SGCA; 600119）突变引起的。LGMDR4（604286），先前表示为LGMD2E，是由4q12的β-糖聚糖基因（SGCB; 600900）突变引起的。LGMDR5（253700），先前表示为LGMD2C，是由13q12时的γ-糖聚糖基因（SGCG ; 608896）突变引起的。LGMDR6（601287），先前表示为LGMD2F，是由δ-糖聚糖基因（SGCD; 601411）中的突变引起的）在5q33。LGMDR7（601954），先前表示为LGMD2G，是由17q12时 TCAP基因（604488）的突变引起的。LGMDR8（254110），先前表示为LGMD2H，是由9q33处TRIM32基因（602290）的突变引起的。LGMDR9（607155），先前表示为LGMD2I，是由19q13年 FKRP基因（606596）的突变引起的。LGMDR10（608807），先前表示为LGMD2J，是由2q31的titin基因（TTN; 188840）突变引起的。LGMDR11（609308），先前表示为LGMD2K，是由9q34上的POMT1基因（607423）中的突变引起的。LGMDR12（611307）（先前表示为LGMD2L）是由11p14的ANO5基因（608662）突变引起的。LGMDR13（611588），先前表示为LGMD2M，是由9q31时 FKTN基因（607440）的突变引起的。LGMDR14（613158），先前表示为LGMD2N，是由14q24的POMT2基因（607439）发生突变引起的。LGMDR15（613157），先前表示为LGMD2O，是由1p34上的POMGNT1基因（606822）中的突变引起的。LGMDR16（613818），先前表示为LGMD2P，是由3p21上DAG1基因（128239）的突变引起的。LGMDR17（613723）（先前表示为LGMD2Q）是由8q24 的PLEC1基因（601282）突变引起的。LGMDR18（615356），先前表示为LGMD2S，是由4q35 的TRAPPC11基因（614138）突变引起的。LGMDR19（615352），先前表示为LGMD2T，是由3p21上GMPPB基因（615320）的突变引起的。LGMDR20（616052），先前表示为LGMD2U，是由7p21 的ISPD基因（614631）突变引起的。LGMDR21（617232），先前表示为LGMD2Z，是由3q13上POGLUT1基因（615618）的突变引起的。LGMDR22（254090），也被称为乌尔里希先天性肌营养不良症，由突变中的胶原VI基因（之一引起的120220，120240，120250）。LGMDR23（618138）是通过在LAMA2基因（突变引起156225）上6q22。LGMDR24（618135）是由3p22上的POMGNT2基因（614828）突变引起的。LGMDR25（616812），先前表示为LGMD2X，是由6q21时BVES基因（604577）的突变引起的。LGMDR26（618848）是由6q21时POPDC3基因（605824）的突变引起的。

Straub等人将某些形式的常染色体隐性LGMD重新分类（2018）。LGMD2R被重新分类为肌原纤维肌病（MFM1; 601419）。对于先前指定为LGMD2W和LGMD2Y的表格，请分别参见616827和617072。

有关常染色体显性LGMD的讨论，请参见LGMDD1（603511）。

有证据表明，常染色体隐性隐性腰带性肌肉营养不良1（LGMDR1）（以前表示为LGMD2A）是由编码蛋白水解酶钙蛋白酶-3的基因中的纯合或复合杂合突变引起的（CAPN3 ; 114240）位于染色体15q15上。

CAPN3基因中的杂合突变可引起常染色体显性遗传的四肢带状肌营养不良4（LGMDD4; 618129），其发病较晚且特征较轻。

▼ 命名法
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在第229届ENMC国际研讨会上，肢带型肌营养不良症被定义为“一种遗传性疾病，主要影响骨骼肌，导致骨骼肌进行性，主要是近端肌无力，这是由于肌肉纤维丢失所致。要被视为肢带型肌营养不良的一种形式，必须在至少两个不相关的家庭中描述该病状，受影响的个体实现孤立行走，必须具有升高的血清肌酸激酶活性，并且必须在疾病过程中证明其肌肉成像的变性改变并在肌肉组织学上发生营养不良的变化，最终导致受影响最严重的肌肉的终末病理（Straub等人，2018）。

Straub等（2018）审查，重新分类和/或重命名了LGMD形式。提议的命名公式为“ LGMD，继承（R或D），发现顺序（数量），受影响的蛋白质”。

▼ 临床特征
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Chung和Morton（1959）对患有不同形式的肌肉营养不良的患者进行的一项大型研究描绘了肢带型肌营养不良症的共同特征。发病通常发生在儿童时期，但有时在成熟或中年。累及首先出现在骨盆，或较少见于肩带，通常在第一次累及上肢时不对称地消瘦。在20年内发生了从下肢到上肢的遗传，反之亦然。犊牛的假性肥大并不常见，但可能由于矮胖的身材或虚度的肥大而被伪造。进展的速度是可变的，但是在发病后20至30年内发现了严重的残疾和无法行走。挛缩和面部无力发生在后期。死亡年龄是可变的，死于中年的患者人数最多。在Chung和Morton（1959）的分析中，59％的肢带型肌营养不良症病例可归因于常染色体隐性遗传；其余为病因不明的零星病例。

理查德等（1999）回顾了163例钙蛋白酶3突变的LGMD2A患者的临床资料。他们指出，Fardeau等（1996）已经确定了精确的临床特征，首先在留尼汪岛的患者中注意到。LGMD2A的主要特征是肢带和躯干肌肉对称且选择性选择性地萎缩，其中臀大肌和大腿内收肌受累最大。在四分之三的法国大都会患者中，也有相同的肌肉受累模式，这种模式偶尔会有微小的变化。在土耳其或巴斯克血统的LGMD2A患者中也发现了类似的发现。发病的平均年龄为13.7岁（范围2至40岁），行走能力丧失的平均年龄为17.3岁（范围5至39岁）。发病年龄或疾病进展无明显性别差异。

Passos-Bueno等人使用连锁研究来表征13个常染色体隐性LGMD家庭（1996年）发现，大约33％的家庭拥有LGMD2A，33％的家庭拥有LGMD2B（LGMDD2），而17％的家庭拥有LGMD2D（LGMDR3），少于10％的家庭拥有LGMD2C（LGMDR5）。LGMD2B患者似乎具有最轻的表型，平均发病年龄明显晚于LGMD2A患者。

Passos-Bueno等（1999）研究了来自40个巴西家庭的140例患者，这些患者是7种常染色体隐性隐性肢带肌肉萎缩症之一。所有LGMD2E（LGMDR4）和LGMD2F（LGMDR6）患者均具有严重的表型。在所有其他类型的LGMD中，观察到的家族间和家族内差异很大。比较40例LGMD2A患者和52例LGMD2B患者，发现LGMD2A患者病程更重，小腿肥大的频率更高（86％比13％），LGMD2B患者更不可能脚趾走路（70％vs。 18％）。

Mercuri等（2005年）报道了7例早期挛缩的LGMD2A患者的骨骼肌MRI表现。3名年轻患者能够孤立行走，并对内收肌和半膜肌有选择性损伤。这4名年龄较大的患者均具有受限的走动，内收肌大肌受累相似，大腿后外侧肌肉和中间股肌也受累。两名没有挛缩的LGMD2A“对照”患者表现出相似的肌肉受累。Mercuri等（2005年）建议LGMD2A患者在MRI上具有某种独特的肌肉受累模式，这可能有助于将该疾病与Emery-Dreifuss肌营养不良症（EDMD；参见例如616516）和Bethlem肌病（BTHLM;参见158810），两者均与LGMD2A具有表型相似性。

LGMD2A的特点是临床特征和进展速度差异很大。具有2个无效突变的患者通常病程较快，但在其余病例（2个错义突变或复合杂合子突变）中，预后尚不确定。Fanin等（2007年）对24名LGMD2A患者进行了系统的组织病理学，生化和分子研究，并根据疾病进展的快慢进行了细分，以确定某些参数是否与疾病进展相关。他们发现，肌肉组织病理学评分以及纤维再生和退化的程度可能与疾病进程的速度有关。LGMD2A与其他4种LGMD（LGMD2B-E）之间的临床和肌肉组织病理学数据比较也得出了另一个重要结果。他们发现，与其他LGMD（尤其是LGMD2B）相比，LGMD2A的畸形特征（即纤维的退化和再生）水平显着降低，而慢性变化（即叶状纤维）的水平更高。Fanin等（2007年） 结论是，这些结果可能解释了萎缩性肌肉受累似乎是LGMD2A患者特有的临床特征的观察结果。

嗜酸性肌炎

Krahn等（2006年）报道了生命的头十年（诊断时的年龄为3至11岁）基于骨骼肌活检诊断为嗜酸性粒细胞性肌炎的6例无关患者。所有患者最初均表现为血清肌酸激酶升高。骨骼肌活检显示局灶性炎性病变伴嗜酸性粒细胞浸润，无寄生虫迹象。一些活检显示坏死纤维。临床上，1例患者仅有运动性疲劳，2例患有轻度运动性笨拙，1例难以跟着行走。两个年龄较大的患者分别为16岁和11，其肌肉无力更为明显。3例患者外周血计数有嗜酸性粒细胞增多。1名患者的蛋白质印迹分析显示钙蛋白酶-3丢失。发现所有患者在CAPN3基因中均具有纯合或复合杂合突变（参见，例如，114240.0006）。Krahn等（2006年）表明嗜酸性肌炎可能是钙化病的早期和短暂特征，因为它在典型LGMD2A老年患者的活检中不存在。

Krahn等（2011年）报道了另外5例初步诊断为嗜酸性肌炎的患者，他们发现CAPN3突变是纯合子或复合杂合子。一名成年人在20岁初期出现了进行性近端肌无力。其他4例患者是在头十年出现血肌酸激酶升高和血液嗜酸性粒细胞增多的儿童，其中2例是间歇性的。此外，发现一个有2个CAPN3突变的5岁男孩，表现为下肢近端肌肉无力，在活检时发现CD8 + T细胞有局灶性淋巴细胞浸润。在对17例经遗传学证实为LGMD2A的患者进行的肌肉活检的回顾性分析中，Krahn等人（2002年）将其作为研究对象（2011年）在5例患者中发现存在嗜酸性粒细胞引起的炎症变化。无或有嗜酸性粒细胞的患者在活检时的平均病程分别为13.9年和6年。这些发现突出了嗜酸性粒细胞浸润是原发性钙蛋白酶病的早期成分。

▼ 发病机理
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理查德等（1995）指出，在LGMD2A中将CANP3鉴定为缺陷基因提示了一种导致肌肉营养不良的新病理机制，其中该疾病是由影响酶而不是肌肉组织结构成分的突变引起的。他们认为该缺陷可能会对信号转导产生调节作用。

▼ 诊断
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在通过突变分析确认的58例LGMD2A患者中，Fanin等人（2004年）发现有46（80％）的人通过免疫印迹分析确定了钙蛋白酶-3蛋白缺乏程度的可变性，而12（20％）的钙蛋白酶3含量正常。当患者完全缺乏钙蛋白酶3时，患有LGMD2A的可能性非常高（84％），并且随着检测到的蛋白质量的增加而逐渐降低。在69名钙蛋白酶3蛋白缺乏的患者中有46名（67％）和139名钙蛋白酶3蛋白正常的患者中有12名（9％）发现了CAPN3基因突变。患有严重早发性疾病的患者通常没有钙蛋白酶-3蛋白，但是在成年患者中也检测到蛋白水平缺乏或明显降低。但是，几乎所有钙蛋白酶3水平正常的患者都患有该疾病的晚期或成人发作。

钙蛋白酶病的诊断是通过鉴定钙蛋白酶3蛋白缺乏或CALPN3基因突变来获得的。但是，在许多患有LGMD2A的患者中，功能丧失突变会导致钙蛋白酶-3的酶失活，而蛋白质量保持正常。除非功能测试表明要寻找突变，否则很难鉴定这类患者。Fanin等（2007年）使用功能性体外测定法对来自未分类LGMD /高CK血症患者的大量肌肉活检样本中的钙蛋白酶-3自溶功能进行了测试，这些样本已被证明具有钙蛋白酶-3蛋白质含量正常。在测试的148个肌肉活检样本中，有17个（11％）失去了正常的自溶功能。在17例患者中的15例（88％）中发现了CAPN3基因突变，约占该系列中诊断出的LGMD2A患者总数的20％。

Blazquez等（2008）对26例LGMD2A无关患者的外周血中CAPN3 mRNA表达进行了回顾性诊断研究，其中包括14例已知双等位基因CAPN3突变和12例仅有1种CAPN3突变（通过DNA分析鉴定）。外周血mRNA分析的结果证实了已知的突变。另外，通过分析白细胞mRNA鉴定出的28个突变中，有7个（25％）是修饰CAPN3转录本的剪接位点突变，但无法通过编码区的直接DNA测序检测到。但是，在白细胞中鉴定出4种不同的mRNA转录本，而在骨骼肌组织中只有1种已知表达。这些不同的亚型是通过CAPN3基因外显子6、15和16的可变剪接产生的。Blazquez等（2008）得出结论，尽管在外周血中mRNA水平上分析CAPN3突变是有用的，但必须通过DNA研究来确诊，因为结果可能不一致，主要是因为无义介导的截短转录物的衰变。

通过分子筛选，Fanin等（2009年）在519例LGMD患者中的94例中鉴定出66个不同的CAPN3突变。在具有突变的蛋白质中，有73％具有定量蛋白质缺陷，有16％具有功能蛋白质缺陷，而11％具有正常蛋白质数量。相反，在蛋白质印迹分析中有80％定量缺陷的患者和在骨骼肌活检中有钙蛋白酶-3功能缺陷的88％的患者中发现了CAPN3突变。此外，在178例CAPN3量正常的患者中，有10例（5.6％）发现了CAPN3突变。Fanin等（2009年）得出结论，对患者LGMD2A的系统研究应涉及生化分析和肌肉活检评估，以确定哪些患者适合进行基因分析。

鉴别诊断

Walton和Nattrass（1954）引入了“肢带型肌营养不良症”一词，作为该分类的一部分，该分类获得了广泛的接受，并为解决早期的困惑做出了许多贡献。在接下来的30年中，很明显，许多遗传性和后天性疾病可能产生相似的临床表现，例如肾上腺肌病（例如256030），中枢核心疾病（117000），甲状腺毒性肌病，各种肩oper骨综合征（例如181430），慢性多发性肌炎和脊髓性肌萎缩症（例如253300）。早期报道的许多“肢带型”肌营养不良病例可能都患有以下情况之一。

为了对苏格兰洛锡安地区的LGMD进行全面确定，Yates和Emery（1985）收集了10例成人成年（18岁或之后）LGMD指数病例。在10个同胞中，只有1个有第二例。但是，在这个家庭中，这两个兄弟可能患有贝克尔型肌营养不良症（BMD；300376）。假设隐性遗传，受影响的人明显不足，男性占很大比例（十分之九）。

有川等（1991）在东京国立神经科学研究所分析了41例诊断性肌肉活检，并诊断为肢带型肌营养不良症。使用免疫荧光，免疫印迹分析和PCR分析检查诊断性肌肉活检，他们确定了5例异常肌营养不良的男性患者（300377）模式诊断为Becker肌营养不良，而2例女性肌营养不良的模式与表现为杜氏肌营养不良的表现载体相一致（ DMD; 310200）。因此，有17％的肢带症患者表现出“肌营养不良症”，其中31％（4/13）的孤立男性被错误分类，而13％（2/15）的孤立女性被错误分类。该研究强调了LGMD与营养不良性疾病之间的临床重叠，并强调了肌营养不良蛋白和基因研究对准确临床诊断的必要性。

▼ 临床管理
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Daniele等（2007）提供了各种形式的LGMD治疗策略的综述，包括正在进行的基因治疗研究。

▼ 测绘
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在来自留尼汪岛法国定居者的近交种群中，贝克曼等人（1991年）通过证明与D15S25的连锁关系，将LGMD基因座定位在近端15q处（在θ= 0.0时，lod得分= 5.52）。在对印第安纳州的旧秩序阿米什人的研究中，Young等人（1991年，1992年）发现与15q15-q22相关（在theta = 0.08时，最高lod得分为5.92）。

Passos-Bueno等（1993）在11个不同种族背景的巴西大型LGMD家族中的8个中发现了有益的结果：在这些家族中的2个中建立了与15q标记的连锁，在其他6个家族中排除了15q标记，表明遗传异质性。

Fougerousse等人通过用在7-cM间隔内的LGMD2基因座侧翼的探针筛选CEPH YAC文库，（1994）将细胞遗传学LGMD2A基因座细化为15q15.1-q21.1。Allamand等（1995年）通过重叠的YAC克隆的10到12 Mb连续序列构建了7-cM区域15q15.1-q21.1的物理图谱，并将LGMD2A基因定位到两个阿米什人的该区域的近端家庭和留尼汪岛的家庭。对来自留尼汪岛的相关谱系的分析显示，至少有6种不同的携带者单倍型，这表明该人群中可能存在多个LGMD2A突变。

遗传异质性

贝克曼（Beckmann，1991）发现了几个隐性LGMD家族，其中与15q的联系被排除在外，表明遗传异质性。

Allamand等（1995年）发现印第安纳州阿米什人LGMD的意外遗传异质性。LGMD与15号染色体的连锁被排除在印第安纳州南部的6个阿米什亲戚中。值得注意的是，这6个亲缘族通过多个近亲联系与同一印第安那北部家庭有关，这些家庭先前已证明参与了15号染色体（Young等，1992）。Allamand等（1995年）还排除了与2p位点（LGMD2B）有关的常染色体隐性遗传性肌肉营​​养不良的形式，这是印第安纳州南部阿米什人的突变位点。Lim等（1995年）证明了印第安纳州南部阿米什州LGMD个体的突变涉及β-糖蛋白基因（600900.0001）; 这种形式被称为2E型腰带型肌营养不良症。

▼ 遗传
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LGMDR1是常染色体隐性遗传疾病。

团圆悖论

理查德等（1995）提到在留尼汪岛的近交小种群中意外出现的多个孤立突变，而不是单个创始人突变，这就是“留尼汪悖论”。为了解释这一矛盾，他们提出了一种双基因遗传模型，即，只有在允许的第二个非连锁基因位点存在特定等位基因（例如，补偿性，部分冗余，调节性或修饰基因）时，才会表达钙蛋白酶突变。由于一个人都需要两个基因座处的突变都受影响，因此该病的患病率仍然很低。在这种模式下，由于遗传漂移，留尼汪岛社区的成员在假设的第二个基因位点将具有与疾病相关的等位基因，频率很高，甚至是固定的。这样的条件将解释钙蛋白酶突变的表观完全渗透性。该病在阿米什人和其他描述的LGMD2A家谱中的完全外显也将在第二个基因座的控制下。如果该模型为真，则由于条件渗透性，针对CAPN3突变出现的选择压力将更少。双基因遗传模型将预测，在许多亲戚中，会有健康的个体具有2个突变钙蛋白酶基因（色素性视网膜炎的双基因遗传（会有2个突变钙蛋白酶基因的健康个体（色素性视网膜炎的双基因遗传（会有2个钙蛋白酶突变基因的健康个体（色素性视网膜炎的双基因遗传（608133）已被报告；参见180721和179605。）

在讨论理查德等人的双基因模型时（1995），范·奥门（van Ommen，1995）提出，多基因疾病的复杂性可能比通常认为的要低，并且1个主要基因与1个或几个修饰基因之间的相互作用可能解释了许多复杂的遗传学。

Zlotogora等（1996）提出，在一个较小的地理区域中，单个特定基因的多个突变可能是一种普遍现象。他们提到了以色列加利利地区的4个不同的非犹太家庭中的3种不同的艾杜糖苷酸酶（252800）突变，导致了Hurler综合征（607014）（Bach等，1993），而芳基硫酸酯酶A基因的5种不同的突变（607574）变色性白细胞营养不良（250100），发生在同一区域的至少3种不同的单倍型上（Heinisch et al。，1995）。Zlotogora等（1996） 提示在留尼汪岛患者中钙蛋白酶基因发生多个突变可能是该基因突变率高且携带者具有选择优势的一个例子。

贝克曼（1996）对Zlotogora等人对“团圆悖论”的解释提出了反驳（1996）并捍卫了他们先前报道的双基因模型。他说，到那时为止，在留尼汪岛肢带型肌营养不良症患者中共发现了7种不同的钙蛋白酶突变。

▼ 分子遗传学
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理查德（Richard）等人通过突变筛查常染色体隐性隐性腰带型肌营养不良症2A型家庭（1995年）确定了CAPN3基因突变等位基因，包括废话，剪接位点，移码和错义突变（见，例如，114240.0001 - 114240.0003）。突变与家庭中的疾病分开。在印度洋的留尼汪岛的近交种群中发现了六个突变，单倍型分析表明该群体中至少存在一个突变。理查德等人在留尼汪岛的孤立种群中发生了多个孤立突变，而不是发现了预期的创始人突变，这被称为“留尼汪悖论”（1995）。他们认为LGMD2A可能不是单基因疾病，而是可能具有更复杂的遗传模式，其中钙蛋白酶突变的表达取决于核或线粒体的遗传背景（请参阅INHERITANCE）。

理查德等（1999）将这种疾病称为“钙蛋白酶病”，指出已鉴定出97个不同的致病性CAPN3突变：4个无意义突变，32个缺失/插入，8个剪接位点突变和53个错义突变，以及12个多态性和5个未分类的变体。突变，其中大多数代表私有变体，分布在整个CAPN3基因的整个长度。

Fanin等（2005年）在意大利的214例肢带腰肌营养不良患者中，有70例（33％）发现了CAPN3基因突变。据估计，意大利东北部LGMD2A的患病率为每百万居民9.47例。鉴定出两个建立者突变（500delA，114240.0009； R490Q，114240.0010）。

Todorova等（2007年）在48例保加利亚非营养性肌营养不良患者中，有20例（42％）发现了CAPN3基因突变。确定了三个新突变和六个重复突变。40％的患者具有500delA突变纯合子，而70％的患者携带了至少1个等位基因。

通过高通量变性HPLC，Piluso等人（2005）扫描了530个人的不同等级的症状与LGMD一致的CAPN3基因。他们发现141位LGMD2A患者携带82个不同的CAPN3突变，其中45个是新突变。女性比男性更容易接受。在94％受最严重影响的LGMD2A患者中，该缺陷也在第二等位基因中发现。在具有经典LGMD表型的患者中，有35.1％的患者发现了CAPN3突变，在非典型患者中发现了18.4％，在血清肌酸激酶水平较高的患者中发现了CAPN3突变。Piluso等（2005年）扩大了LGMD2A表型的频谱，并将载波频率设置为1：103。

Duno等人在46位基于Western印迹结果怀疑患有LGMD2A的欧洲患者中（2008年）发现有16名患者的CAPN3基因突变，通过直接基因组测序和cDNA分析鉴定。两个突变体等位基因均在10例患者中得到证实。总共鉴定出16个突变，包括5个新突变。经过遗传学证实的LGMD2A患者中，只有3例来自丹麦，表明与其他欧洲国家相比，丹麦的患病率低5至6倍。

评论

Nigro（2003）对常染色体隐性LGMD的分子基础进行了综述。

▼ 人口遗传学
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Pfaendler（1950）报告了受影响的瑞士血统书，Touraine（1955）对其进行了进一步研究。杰克逊（Jackson）和凯里（Carey）（1961）在印第安那州的阿米什人隔离区的瑞士移民的后代中发现了相同类型的常染色体隐性遗传性肌营养不良症。Moser等（1966年）发现，伯尔尼州常染色体隐性遗传性肌肉营​​养不良症的发病率是其他国家的4倍。他绘制了州内案件父母的出身地点，事实证明与阿米什人姓氏的来源地相同。

Urtasun等（1998年）报告说，当时描述的LGMD患病率最高的时期是西班牙北部巴斯克山区多吉普省（Guipuzcoa）：百万分之69。遗传研究表明，由于钙蛋白酶-3基因突变，有38例病例与LGMD2A相符。仅发现1名患有α-肌糖蛋白病的患者，在12名患者中未发现遗传缺陷。特定的钙蛋白酶-3突变主要发生在巴斯克（外显子22，2362AG-to-TCATCT; 114240.0006）在世界其他地方很少被发现。具有钙蛋白酶-3基因突变的患者的临床特征非常均一且与其他组不同，因此可以进行精确的临床诊断。疾病发病年龄在8至15岁之间，大多数情况下发生在骨盆带中，患者在发病后11至28岁之间被轮椅束缚。没有观察到小腿或挛缩的假肥大。

Canki-Klain等（2004）发现550delA（114240.0009）是克罗地亚LGMD2A患者中最常见的突变，突变型CAPN3等位基因的患病率为76％。在克罗地亚的一般人群中，检测到4个健康的550delA杂合个体的频率为133中的1（0.75％）。所有这4种携带者都起源于亚得里亚海附近的一个岛屿和山区，这表明可能是始祖效应。

Fanin等（2005年）确定LGMD2A在意大利东北部的患病率为每百万9.47。确认了CAPN3基因中的两个创始突变550delA和R490Q（114240.0010）。Todorova等（2007年）在48例保加利亚非营养性肌营养不良患者中，有20例（42％）发现了CAPN3基因突变。40％的患者具有500delA突变纯合子，而70％的患者携带了至少1个等位基因。

Van der Kooi等（2007年）发现LGMD2A是荷兰最常见的LGMD形式，占所有LGMD研究家庭的21％（67个中的14个）。

Guglieri等（2008年）发现LGMD2A是意大利最常见的LGMD形式，在155个意大利先证者中占28.4％。

Duno等（2008年）发现LGMD2A在丹麦籍患者中并不常见，与其他欧洲国家相比，丹麦的患病率低约5至6倍。

Vissing等（2016）指出，LGMD2A是全球最常见的肢带肌肉营养不良症。

▼ 动物模型
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Tagawa等（2000年）他创建了一个表达无活性的Capn3突变体的转基因小鼠，其中的活性位点cys129被ser（C129S）取代。表达突变体C129S mRNA的转基因小鼠表现出明显降低的抓地力。老年转基因小鼠的比目鱼肌和趾长伸肌（EDL）肌肉切片分别显示出增加的小叶和裂开纤维数量，这通常在肢带状肌营养不良的肌肉中观察到。在转基因小鼠的EDL肌肉中也经常发现位于中央的核，而同龄的野生型小鼠几乎没有。在衰老的转基因小鼠肌肉中产生更多的突变蛋白，并且该蛋白显示出比野生型小鼠明显更低的自溶降解活性。

Kramerova等（2004）生成Capn3-敲除（C3KO）小鼠。小鼠萎缩，肌肉坏死灶较小。通过电子显微镜观察，成肌细胞在体外正常融合，但缺乏组织良好的肉瘤。在C3KO小鼠的纵断面中，Titin（188840）分布正常；然而，肌纤维的电子显微镜检查显示未对准的A波段。体外研究表明，钙蛋白酶-3可以结合和切割titin，并且某些在人类肌肉营养不良中致病的突变会导致钙蛋白酶-3对titin的亲和力降低。Kramerova等（2004）建议钙蛋白酶3在肌原纤维形成和肌节重构中的作用。

Kramerova等（2005年）表明，在促进肌节重构的条件下，C3KO小鼠肌肉的萎缩和生长速率降低。在野生型小鼠中，泛素化蛋白在肌肉重装过程中积累，可能反映了萎缩特异性和受损蛋白的清除。泛素化的增加与钙蛋白酶-3表达的增加相关。在挑战性生理条件下，C3KO肌肉中的热休克蛋白表达上调，而这种生理条件要求蛋白质降解大大增加。老C3KO小鼠显示出骨骼肌中不溶蛋白聚集体形成的证据。Kramerova等（2005年） 提示老化和受损蛋白质的积累可能导致C3KO肌肉细胞毒性和细胞应激反应，而这些特征可能是LGMD2A的病理特征。

▼ 历史
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通过精巧的数学分析，Morton（1960）得出结论，两个位点之一的纯合性可能导致肢带型肌营养不良，大约1.6％的正常人群的肢带型肌营养不良基因是杂合的。

Rudman等（1972）得出结论，肢带营养不良的患者对生长激素的敏感性至少是正常人群的7倍。

Passos-Bueno等人使用与肌营养不良蛋白相关序列侧翼的人类6q染色体上的探针（1991）对来自19个巴西家庭常染色体隐性LGMD的226人进行了连锁分析。他们排除了LGMD在θ= 0.10时与MYB（6q22-q23）和ESR（6q24-q27）以及在θ= 0.05时与TCP1（6q25-q27）的连锁关系，并得出结论：染色体上的肌营养不良蛋白同源序列6q不是负责LGMD的基因。