尼曼-匹克病C1型

尼曼-匹克C型（NPC）疾病是一种常染色体隐性脂质存储障碍，其特征在于进行性神经变性。大约95％的病例是由NPC1基因突变（称为C1型）引起的；5％是由NPC2基因（601015）中的突变引起的，称为C2型（607625）。C1型和C2型的临床表现相似，因为各自的基因都参与了晚期内体或溶酶体的脂质特别是胆固醇的释放（Vance总结，2006年）。

从历史上看，Crocker（1961）描述了4种Niemann-Pick疾病：经典的婴儿型（A型；257200），内脏型（B；607616），亚急性或青少年型（C型）和新斯科舍变体（D型）。在新斯科舍省阿卡迪亚血统的患者中，除了D型的发生外，C1型和D型几乎没有区别。此后，还描述了类型E和F（请参见607616），并且还描述了每个组内的表型变异。

C型Niemann-Pick疾病和D型Niemann-Pick疾病（也称为Nova Scotian型）是由NPC1基因的纯合子或复合杂合子突变引起的（607623）染色体18q11。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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C型尼曼-皮克病具有高度可变的临床表型。患有“经典”儿童期C型发作的患者通常在1或2年内表现正常，症状在2到4年之间出现。他们逐渐发展出神经系统异常，最初表现为共济失调，巨大的癫痫发作和先前学习的语言丧失。痉挛发作，癫痫发作，尤其是肌阵挛性抽搐很常见。其他特征包括肌张力障碍，核上垂直注视麻痹，痴呆和精神病表现。一般而言，肝脾肿大不如A型和B型明显，尽管在某些情况下可能致命。胆汁淤积性黄疸在某些患者中发生。在骨髓中发现具有独特的组织化学和超微结构外观的泡沫Niemann-Pick细胞和“海蓝”组织细胞。Brady，1983；Patterson等，2001）。也已经报道了具有隐匿性发作和较慢进展的成年发作形式（参见，例如，Shulman等，1995）。

DeLeon等（1969年）描述了2名女性和一名男性黑色男性，伴有青少年形式的脑脂质增生。临床特征发生于4至9岁之间，痴呆症发展为完全性痴呆和运动性静默状态，大，小运动性癫痫发作，进行性肌张力障碍伴手臂弯曲，脊柱过度伸展和腿部伸展，笨拙和轻度非典型性共济失调，某些意向性震颤和无力症，在最后阶段掌握反射和严重反射性三头肌，倾向于反射亢进，但保持中等强度和正常足底反射直至晚期。明显缺乏的是视网膜变性，肌阵挛，显着的锥体或延髓受累以及肝脾肿大。在1例中，在骨髓中显示出泡沫组织细胞。活检得到的材料中的脑鞘脂正常。电子显微镜的发现Elfenbein（1968）支持该实体的独特性，他们称其为“无黑ur的肌张力障碍性幼年痴呆症”。Kidd（1967）报告的病例为“非典型性脑脂质增生 ”，Karpati等人（1977）作为“青少年肌张力障碍性脂血症”，被认为是相同的。

内维尔等（1973）发现了3对受影响的同胞和一个相等的性别发生率。格罗弗和奈曼（1971）报道了两个兄弟。神经系统表现包括垂直凝视麻痹和进行性构音障碍。

温格等人在5个家庭的9名儿童中发现了Niemann-Pick病的一种变异，很可能是C型（1977）。新生儿黄疸，易碎伤，垂直核上眼肌麻痹，智力和神经系统恶化，肝脾肿大，海蓝色或泡沫性组织细胞为特征。所有5个家庭都来自科罗拉多州南部或新墨西哥州的西班牙裔美国人。在所评估的8例病例中，有7例的成纤维细胞中鞘磷脂酶的活性较低（平均约为正常值的30％）。Kornfeld等人在新墨西哥州北部的一名西班牙妇女中报告了类似病例（1975）。

Longstreth等报道的患者（1982）被称为“成人肌张力障碍性脂血症”：一种43岁的男性，表现为脾肿大，有20年的神经系统疾病史，包括垂直核上眼肌麻痹，轻度痴呆和运动障碍。从临床图片和骨髓中泡沫状和海蓝色组织细胞的表现可诊断出成人肌张力障碍性脂血症。培养的皮肤成纤维细胞中鞘磷脂酶的正常活性排除了尼曼-皮克病。该患者也患有二尖瓣脱垂，直到37岁才能够当看门人。电子显微镜提示中性脂肪和磷脂的溶酶体储存。

在对一个11岁时死亡的女孩的眼组织病理学研究中，Palmer等人（1985）指出脂质沉积。

Witzleben等（1986）强调儿童期肝硬化是鼻咽癌的特征。他们报告了2个无关的案件。其中之一的皮肤成纤维细胞显示鞘磷脂酶活性为对照值的42％。肝硬化后的肝存储通常不明显。然而，骨髓中的海蓝色组织细胞可以被认为是有价值的诊断线索。

在法国里昂，科罗拉多州丹佛和马里兰州贝塞斯达的合作研究中，Vanier等人（1988）在临床和生化方面研究了70例C型Niemann-Pick病患者。发病年龄从新生儿期到55岁不等。超过90％的患者患有一定程度的脾肿大和/或肝肿大，但值得注意的是，有些患者没有。神经系统恶化是该疾病的主要特征，但发病和进展各不相同。婴儿期出现肌张力低下，发育迟缓，智力下降和痉挛。在儿童时期，出现小脑共济失调，学习成绩差，构音障碍，肌张力障碍，核上视线麻痹和癫痫发作。两名患者患有神经和精神病表现的成人发病。骨髓活检始终显示泡沫细胞和/或海蓝色组织细胞。鞘磷脂酶活性正常或有所降低（对照组的47％）。

在分析22例患者的基础上，Fink等（1989）描绘了3种NPC表型：（1）一种早期发作，快速进行的形式，与婴儿期严重的肝功能障碍和精神运动延迟有关，随后与核上垂直凝视麻痹，共济失调，明显的痉挛和痴呆；（2）迟发，缓慢进展的形式，通常在儿童早期出现，表现为轻度智力障碍，核上垂直注视麻痹和共济失调，后来与痴呆症有关，并且易变，伴有癫痫发作和锥体束外缺陷；（3）较晚的发作，缓慢进行的形式与第二种模式有所区别，其区别在于发作的年龄较晚（青春期或成年）和进展速度慢得多。表型1和表型2在同一个同胞中被观察到。大村等（1989）报道了6例。

Turpin等（1991）他讨论了C型Niemann-Pick疾病的形式，该疾病始于青春期或成年期，并且与婴儿期相比，发展缓慢。心理运动迟缓是一个一致的特征。通常发现小脑性共济失调和锥体束外表现，而不是金字塔形表现。核上眼肌麻痹并向下凝视几乎是恒定的。在疾病的发展过程中可能会发现猝发性和其他类型的癫痫发作。在某些情况下，精神病可能是几年来的唯一表现。精神药物的治疗提出了药物诱导的脂质增生叠加的问题。尽管在患该疾病的婴儿中肝脾肿大是一贯的发现，但成人形式和脾肿大通常不存在肝肿大，尽管通常存在，不发音。在骨髓活检中发现泡沫细胞或海蓝色组织细胞。

Imrie等（2002年）报道了17例Niemann-Pick型C型患者，他们在儿童晚期或成年期就诊。他们建议，成年患者通常会被转介到患有精神病或其他重大精神病学问题的临床医生。具有保留的智力功能的肌张力障碍可被误认为是其他基础神经节疾病，例如威尔逊病（277900）。垂直凝视麻痹的存在是重要的临床线索，并且在血浆壳三糖苷酶活性适度增加的存在下，有助于鉴别诊断。Imrie等（2002年）得出结论，对疑似病例的诊断应通过培养的成纤维细胞的卵磷脂染色以及胆固醇酯化研究和DNA突变分析来证实。他们指出，在大多数成年患者中，神经系统异常表现为共济失调和构音障碍的组合。随着疾病的进展，肌张力障碍和癫痫发作可能发生。典型的眼部异常（核上凝视麻痹）通常在疾病过程的早期出现，但最初可能非常微妙，只有通过详细的眼科评估才能发现。在3例患者中，该疾病的症状随怀孕而出现或加剧。

约瑟夫斯等（2004年）报道了一个75岁的妇女，她是NPC1突变的杂合子携带者（606320.013）。她有10年的震颤史，最初是左右头震颤，后来发展到上肢。静息时的震颤加剧，精神活动加剧，她最初被诊断出患有帕金森氏病（168600）。该患者有3个兄弟，他们患有严重的儿童期神经系统疾病，其特征为痉挛性构音障碍，震颤，眼球垂直运动麻痹，步态障碍和脾肿大（Willvonseder等，1973）。约瑟夫斯等（2004年）得出的结论是，他们的患者是Niemann-Pick疾病C型的明显携带者，她的兄弟很可能在NPC1基因中携带了2个突变。

Garver等（2007年）分析了来自美国Niemann-Pick C1型家庭的87份问卷的数据，并报告平均诊断年龄为10.4，其中一半的患者在6.9岁之前被诊断，平均死亡年龄为16.2，其中一半的患者在12.5岁之前死亡。出生时报告的最常见临床症状是新生儿黄疸（52％），其次是脾脏肿大（36％）和肝脏肿大（31％）。腹水（19％）和新生儿肌张力低下（6％）的发生率要低得多。常见的发育困难包括笨拙（87％），学习困难（87％），共济失调（83％），吞咽困难（80％）和垂直凝视麻痹（81％）。问卷构成了国家NPC1疾病数据库的基础。

在对3位经生化确认为NPC疾病的成年患者的眼球运动进行的研究中，Abel等人（英文）（2009）发现自反扫视潜伏期比正常人短到更长，自反扫视增益减少，渐近峰值速度降低，产生的自律性扫视较少，与对照相比，患者在反扫视上的错误增加。生化，认知和症状缺陷更为严重的患者在脑干和额叶眼运动测量方面表现最差。矛盾的是，病情较轻的人与行潜伏期的异常减少有关。研究结果表明，由于功能异常的额眼视野注视力不足而导致的眼跳潜伏期缩短。所有患者均患有精神病。亚伯等（2009年）得出结论，眼动指标可能提供Niemann-Pick C型疾病严重程度的指标，并且可能是监测疾病进展和药物反应的有用辅助手段。

Walterfang等（2010年）报道了6例患有精神病，眼肌麻痹或功能障碍综合症的成年NPC患者的神经放射学发现。与对照组相比，患者的后下皮层区域较小，海马，丘脑，小脑上端和岛状区域的双侧局灶性灰质减少。这些变化与成人的临床发现相对应，尽管额叶皮质在影像学上未显示变化。分数各向异性显示出影响大多数大脑区域的主要白质束的广泛减少，这似乎是由于髓鞘受损和轴突结构改变所致。总的来说，这些发现与某些神经元群体的选择性脆弱性相一致。

胎儿C型尼曼病

Spiegel等（2009年）报道了来自5个无关家庭的7例NPC胎儿发病。其中三个家庭是近亲的：2个阿拉伯穆斯林血统和1个阿什肯纳兹犹太血统。在妊娠晚期，根据脾肿大和腹水的组合，在产前诊断出两名胎儿，然后分析培养的羊膜细胞。出生后被诊断出三名患者，最后两名是根据患病同胞而被诊断出的。所有患者的预后都很差：1例在子宫内死亡，1例终止妊娠，4例在新生儿胆汁淤积性疾病的生命头7个月内死亡。第七名患者在10个月大时出现发育衰退，随后出现神经系统迅速恶化，并伴有痉挛性四肢瘫痪，严重智力低下，癫痫发作和全身白质脱髓鞘。胎儿表现包括子宫内脾肿大（7分之6），子宫肝肿大（7分之5），子宫腹水（7分之4），子宫内发育迟缓（7分之2）和羊水过少（7分之2）。所检查的3怀孕中有2怀孕存在胎盘肥大和股间血栓形成。在一些婴儿中，出生后立即诊断出先天性血小板减少症（4/4），先天性贫血（2/4）和皮疹（5/2）。遗传分析证实了所有病例的诊断。某些人出生后立即诊断出皮疹和皮疹（5/2）。遗传分析证实了所有病例的诊断。某些人出生后立即诊断出皮疹和皮疹（5/2）。遗传分析证实了所有病例的诊断。Spiegel等（2009）提出胎儿起病可能代表了新生儿NPC的一个独特子集，预后很严重。

D型尼曼-皮克病（新斯科舍省）

尽管C型和D型Niemann-Pick病在临床上相似，Greer等人（2007年）（1997年）提出，NPD的表达要比NPC更为均一，而NPD的患者与病情较轻的NPC相似。

Rao and Spence（1977）研究了一个13岁的Nova Scotian病例，发现鞘磷脂，尤其是脾脏中的鞘磷脂升高，甚至更高的游离胆固醇升高。他们不能证明总鞘磷脂酶缺乏。

Jan和Camfield（1998）对20例Nova Scotian NPD病例进行了回顾性临床研究。男女之比为2：1。五个孩子患有严重的新生儿黄疸。在大多数情况下，早期里程碑是正常的。神经系统症状出现在5至10岁之间，诊断时的平均年龄为7.2岁。所有4.5至16岁的儿童均出现癫痫发作，随后出现严重的身心恶化。死亡年龄在11至22.5岁之间，大部分人死于肺炎。

▼ 遗传
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C型尼曼-皮克病是一种常染色体隐性遗传疾病（Vanier和Millat，2003年）。

类型D的继承

Winsor和Welch（1978）对Nova Scotian或D型Niemann-Pick病进行了完整的遗传学讨论。他们在新南威尔士州雅茅斯县的法国阿卡迪亚人中确定了19个病例，分布在15个同胞中。所有30个父母的祖先都可以追溯到约瑟夫·穆伊塞，后者嫁给了玛丽·埃米尔（Marie Amirault），后者住在1600年代末和1700年代初。确定了另外两个普通祖先夫妇，但Muise-Amirault夫妇迄今为止拥有最多的“有效巧合”（由于同一个祖先的所有前额都出现在血统的两侧，所以并非每一个匹配项都表示一个“真正的”共同祖先，当父亲的共同祖先的孩子与母亲的一方不同时，就会出现这种情况。Mange（1964）这种情况被称为“有效的巧合”。）携带者的频率可能很高，因为受影响的同胞中没有一个父母有密切的亲缘关系，而且由于可以追溯到Muise夫妇中有很大一部分是随机选择的。弗雷德里克森和斯隆（Fredrickson and Sloan，1972）描述了3个同胞，其临床上与新斯科舍人疾病相同。父亲可以追溯到Muise夫妇。母亲是意大利人。温莎和韦尔奇（Winsor and Welch，1978）认为这些孩子可能患有遗传复合疾病，阿卡迪亚突变是独特的。

▼ 诊断
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Argoff等（1990年）建议对缺乏症的检测，这表明培养的成纤维细胞酯化外源性供应的胆固醇的能力受损，可用于确认非典型表现患者的诊断。Boustany等（1990）提出特征性的超微结构改变可能对诊断有用。

Vanier等（1991年）报道了134例患者的个人经历，这表明，结合菲律宾血脂染色后通过细胞化学诱导胆固醇的酯化作用不足和膀胱内胆固醇的储存，可以最好地进行诊断。他们简要报告了6例成人发病病例。尽管存在广泛的表型谱，但互补研究没有证据表明存在单独的互补组。

Ceuterick和Martin（1994）在8例Niemann-Pick C型患者的皮肤活检样本中证实了皮肤成纤维细胞和血管周组织细胞中的渗透性多形片状包裹体，但473名对照中没有。他们强调，皮肤活检可能对诊断有用。

Imrie and Wraith（2001）描述了4例C型Niemann-Pick病患者，其表现为单纯性脾肿大。这是多年来唯一的异常情况。他们指出，可以通过在组织活检标本中发现异常的存储材料或通过显示血浆壳三糖苷酶活性适度升高来建议诊断。在提示异常的患者中，皮肤成纤维细胞样品的菲律宾血色素染色应确认胆固醇转移异常。他们建议应进行正式的酯化研究和突变分析，尤其是在随后的妊娠中进行产前检查时。如果不考虑和确定诊断，则该家庭有进一步感染儿童的风险。

NPC的生化诊断依赖于使用患者皮肤成纤维细胞进行测定，以证明延迟的低密度脂蛋白（LDL）衍生的胆固醇酯化作用以及细胞学技术（菲律宾染色）来证明胆固醇在细胞内的蓄积。一些被称为“ NPC变异体”的患者表现出NPC的临床症状，但显示出这些生化测试的结果接近正常。Sun等（2001）证明，通过使用荧光鞘脂类似物可以将NPC变异的成纤维细胞样品检测为鞘脂储存疾病细胞，该类似物会在预先与LDL胆固醇一起孵育但在这些条件下在正常细胞中靶向高尔基复合体的核糖体/溶酶体中蓄积。

Sidhu等（2020年）开发并验证了一种质谱法，该方法可用于测量N-棕榈酸-O-磷酸胆碱脂氨酸（PPCS），一种在血浆，血清和脑脊髓液（CSF）等生物材料中在NPC1中升高的脂质。在血浆中的临界浓度为248 ng / mL时，PPCS在区分NPC1患者与对照和NPC1携带者方面分别具有100％的特异性和96.6％的特异性。Sidhu等（2020）还发现，NPC1患者脑脊液中PPCS的升高与NPC神经系统疾病严重程度评分相关。在静脉注射2-羟丙基-β-环糊精的临床试验中，血浆PPCS明显降低，因此证明该生物标记物可用于评估静脉注射2-羟丙基-β-环糊精的外周治疗效果。

▼ 测绘
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Sakai等人显示了对应于小鼠NPC表型的基因座（Pentchev等，1984），其符号为spm（1991年）是在小鼠染色体18。由于小鼠18号染色体与人类5号和18号染色体具有广泛的同系同源性，Carstea等人（1991年）提出（1993）用这些染色体特有的标记进行了连锁分析。没有发现与5号染色体有连锁，但与18号染色体有连锁的强烈证据，在受影响的后代中，如等位基因特异性微卫星标记所证明，18号染色体的亲本贡献相同。NPC与18p基因组标记物D18S40的显着连接由2点lod得分3.84表示。在28个信息丰富的个体中检测到3个重组体，重组率为0.07。对受影响个体中减数分裂染色体断点模式的分析表明，NPC基因位于18号染色体的着丝粒区域，可能位于短臂上。在他们的图2中，Carstea等人（1993）证明了18号染色体如何被分为6个区域，从A到F，以及减数分裂重组如何导致一种或多种标记物和NPC表型的不同分离。6个间隔中只有1个，即着丝粒中心间隔，没有显示减数分裂重组的迹象。通过连锁研究，Carstea等（1994年）将NPC基因定位于18q11-q12区DNA标记所定义的区域。在1个家庭中，与该区域的联系被排除在外，表明存在一个单独的基因，该基因编码胆固醇在细胞内运动所需的其他成分（见下文）。

Greer等（1997年）提出了支持NPC和NPD等位基因的连锁证据。他们发现，新斯科舍省的NPD与18q着丝粒区域的微卫星标记D18S480紧密相连（重组分数= 0.00；最大lod分数= 4.50）。该位点与Carstea等人将NPC1基因（607623）定位到的位点相同（1994）。在对一个带有NPD的大型亲缘种的研究中，Greer等人（1999年）使用连锁不平衡作图和5个新开发的多态微卫星标记将NPC1关键区域缩小到5 cM区间。

▼ 异质性
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遗传异质性

为了研究一个以上位点的突变可能导致该疾病的可能性，Steinberg等人（1994）使用来自12个代表广泛临床范围的患者的皮肤成纤维细胞株进行了体细胞杂交实验。他们使用游离胆固醇的菲林染色作为互补标记，他们发现存在以1个突变菌株代表的1个主要组（称为α组）和一个较小组（称为β组）的证据。使用5个突变菌株测量鞘磷脂酶活性作为互补标记的其他实验显示，其活性始终低于对照水平的40％，证实了第二组的存在，此后称为NPC2。Vanier等人为遗传异质性提供了进一步的支持（1996）通过体细胞杂交和连锁分析进行互补研究。各种细胞系之间的杂交揭示了一个主要的补体组（C1型），包括27名无关患者；第二个次要组（C2型），其中包括5名患者。属于次要互补组的多重家族的连锁分析表明，突变的基因未定位到主要基因所在的18q11-q12。第一组患者涵盖了临床和细胞表型的整个范围。第二互补组没有一致的临床或生化表型。但是，第2组的5名患者中有3 名表现出严重的肺部受累，导致生命的第一年死亡（请参阅NPC2；607625）。后来确定了引起疾病的NPC2基因（请参阅601015）。

Vanier和Millat（2003）指出，大约95％的C型Niemann-Pick疾病患者在NPC1基因中存在突变，该基因编码主要位于晚期内体的大膜糖蛋白，其余的在NPC2基因中存在突变。编码具有胆固醇结合特性的一种小的可溶性溶酶体蛋白。在NPC1和NPC2突变体中观察到的相同生化模式表明，这2种蛋白以协调的方式起作用。NPC1和NPC2蛋白质参与胆固醇，糖脂和其他货物的细胞溶酶体/内体后期转运。

▼ 发病机理
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Brady（1978）指出，鞘磷脂酶在C型以及A型和B型中均缺乏。尽管他指出某些D型和E型患者的总鞘磷脂酶活性可能“减弱”，但他对D型和E型的分类提出了疑问。 D型为鞘磷脂贮积病。

在体细胞杂交研究的基础上，Besley等（1980）提出A型和B型可能与C型在遗传上不同。C型细胞与A型或B型细胞融合会导致鞘磷脂酶活性恢复。

吉尔伯特等（1981）广泛报道了2名姐妹在C型Niemann-Pick疾病进展性CNS退化过程中分别于8岁和7岁死亡的案例。生化分析表明，肝和脾中鞘磷脂水平升高，总鞘磷脂酶活性正常。然而，通过等电聚焦，鞘磷脂酶活性在pI 4.6-5.2范围内显着降低，而发现了正常量的更多酸性组分。在其他情况下，可能会得到类似的解释，即“没有鞘磷脂酶缺乏症的尼曼-皮克病”。

Pentchev等（1985）被提示研究尼曼-皮克病中的胆固醇酯化，因为在影响胆固醇酯化的鼠突变中有相似的表型发现（Pentchev等，1984））。他们发现酯化作用在6种A型和8种B型Niemann-Pick细胞系中是正常的。与之形成鲜明对比的是，所有24种C型Niemann-Pick细胞系均显示出胆固醇酯化的主要障碍，而脂蛋白胆固醇的内在化和溶酶体加工显然是正常的。C型细胞提取物中的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶活性也正常。荧光显微镜显示，胎牛血清中生长的C型细胞储存了许多未酯化的胆固醇。杂合小鼠中酯化缺陷的部分表达（正常水平的50％）表明这是主要缺陷。

克鲁斯等（1986）和Pentchev等（1986）讨论了这种疾病中胆固醇代谢的异常。在杂合和纯合的C型Niemann-Pick成纤维细胞中，均观察到LDL胆固醇的过度摄取和内化胆固醇的酯化不足。正如Pentchev等人的报道（1985），Liscum和Faust（1987）发现低密度脂蛋白在这种疾病中不刺激胆固醇酯化。然而，他们还表明，LDL通常不会下调胆固醇的合成或LDL受体的活性。他们认为，LPC来源的胆固醇的细胞内加工在NPC成纤维细胞中可能是有缺陷的。Sokol等人的发现证实了这一建议（1988），他检查了正常和Niemann-Pick C成纤维细胞中未酯化胆固醇的细胞内积累。他们发现，内在的LDL胆固醇比突变的成纤维细胞更容易补充正常细胞的质膜胆固醇。他们的研究表明，外源性胆固醇从溶酶体向其他细胞内膜部位的转运不足可能在C型尼曼-皮克病中具有重要的病理生理作用。

Vanier等（1988）证明用纯净的人类低密度脂蛋白攻击的纯合NPC细胞在胆固醇酯化方面表现出明显的缺陷，而杂合子则表现出中等程度的酯化率。研究的所有其他病理状况，包括A型和B型Niemann-Pick疾病，均得到正常结果。临床表型与生化病变的严重程度之间似乎存在相关性。

Blanchette-Mackie等（1988年）表明，将C型Niemann-Pick病患者的成纤维细胞与低密度脂蛋白一起孵育会导致未酯化胆固醇的细胞内过度积累，不仅在溶酶体中而且在高尔基复合体的早期也是如此。他们认为，高尔基体复合物可能在外源性胆固醇的细胞内转运中起作用，高尔基体中胆固醇转运途径的破坏可能部分是造成这种疾病中胆固醇利用不足的原因。

托马斯等（1989）发现鞘氨醇酶缺乏症（平均正常人的37.9％）可以通过从培养基中去除脂蛋白部分来纠正Niemann-Pick C型患者的成纤维细胞中。这与以下观点相一致，即主要缺陷是影响游离胆固醇的细胞转移和/或加工的缺陷，并且是胆固醇的细胞内存储导致溶酶体鞘磷脂酶活性的显着减弱。

尽管C型和D型Niemann-Pick病之间可能存在某些生化差异，但两者均显示出对细胞内胆固醇酯化和储存的调节作用不足的证据。当将NPC和NPD成纤维细胞与聚乙二醇融合时（Sidhu等，1993），或者直接在混合细胞匀浆中测量活性（Byers等，1989），都没有观察到胆固醇酯化的补充。

Roff等（1991）指出，许多疏水性胺（如丙咪嗪）抑制低密度脂蛋白诱导的胆固醇酯化，并导致未酯化的胆固醇积聚在核周囊泡中。当用菲利宾染色时，其外观与NPC成纤维细胞中的外观没有区别。因此，这些试剂产生类似于NPC的胆固醇脂质增生，这是由于溶酶体后胆固醇转移的缺陷。Roff等（1991年）提出了一种可能性，即内源性疏水胺（如鞘氨醇）可能会抑制NPC中的胆固醇转运。

神经细胞不仅显示胆固醇的存储，还显示包含成对的螺旋状细丝的神经原纤维缠结，类似于阿尔茨海默氏病（见104300），库夫斯病（见204300），唐氏综合症（190685），结节性硬化（见191100）中存在的神经原纤维缠结。，进行性核上性麻痹（601104）和具有脑铁蓄积1（NBIA1; 234200）的神经退行性变等。C型Niemann-Pick型神经原纤维缠结的存在将其与其他类型的Niemann-Pick疾病区分开来。Auer等（1995）证明了tau蛋白（1571405例Niemann-Pick C型脑组织的蛋白质印迹）

Saito等人在30岁年龄在30岁左右且经遗传学证实为C型Niemann-Pick疾病的患者中，对APOE4（107741）等位基因是纯合的（2002年）发现丰富的神经原纤维缠结，广泛增加的β淀粉样蛋白弥散性斑块和严重的tau病理。作者认为，NPC1基因突变与APOE4等位基因的纯合性结合会导致与阿尔茨海默病类似的病理。

Vance（2006）提供了NPC中脂质失衡的细胞机制的详细综述。胆固醇和神经节苷脂的积累会破坏细胞内转移，并影响细胞内正常胆固醇的使用。

Lloyd-Evans等（2008）发现溶酶体鞘氨醇的储存和溶酶体钙水平的降低是暴露于NPC诱导药物U18666A的正常人细胞中NPC表型发展的早期事件。在该模型中，胆固醇，鞘磷脂和甘油鞘脂的蓄积是继发事件。在几种NPC细胞模型中，药理学上的胞浆钙升高或鞘氨醇含量降低使NPC表型逆转，单独的鞘氨醇以浓度依赖的方式诱导异常的钙表型。用姜黄素（一种弱的SERCA（见108730）拮抗剂）治疗Npc1-/-小鼠，可提高胞浆钙水平，将预期寿命延长35％，并将疾病进展速度降低3周。Lloyd-Evans等（2008年）得出结论，NPC1参与了溶酶体的鞘氨醇外流，NPC1中的溶酶体鞘氨醇积累会改变细胞内钙的浓度，并导致异常的胞吞转移。

▼ 分子遗传学
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Carstea等人在几例C型Niemann-Pick病患者中（1997年）在NPC1基因（识别突变607623.0001 - 607623.0003）。在一项研究中，从11例NPC1、10例日本人（7例晚期婴儿，2例青少年和1例成人疾病）和1例高加索人的成纤维细胞中分离了cDNA和基因组DNA（1999）等人在NPC1基因中发现了14种新的突变，包括小缺失和点突变。

山本等（2000年）研究了15名日本人和2名白人NPC患者。他们发现，在患有晚期婴儿期疾病的患者中，无论突变类型如何，NPC1蛋白水平均明显降低，并且有5个成纤维细胞系表达了不可检测的NPC1蛋白水平。临床发作较晚的患者与众不同之处在于，他们的所有皮肤成纤维细胞均表达相当水平的突变NPC1蛋白。

在涅曼-皮克病的新斯科舍人变种中，格里尔等人（1998）证明了在NPC1基因中3097G-T颠倒，导致从gly992-to-trp氨基酸取代（607623.0004）。

Kaminski等（2002年）分析了5名德国NPC1相关家庭患者的NPC1基因。他们在NPC1的编码区域共鉴定出5个新突变。

▼ 人口遗传学
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Greer等（1997年）指出，新斯科舍省的雅茅斯县似乎是世界上尼曼-皮克II型疾病（包括C型和D型）发病率最高的国家。据说该县1个地区患病儿童的频率约为1％，杂合子携带者的频率估计为10％至26％（Winsor和Welch，1978年）。

为了确定NPC1和NPC2的发生率（607625），Wassif等人（2016）分析了4个大型孤立大规模平行外显子组测序项目，这些项目总共包含17,754条染色体，其中没有筛查患者以诊断Niemann-Pick疾病，并分析了每个变体的致病性。数据表明，NPC1的发生率为92,104，而NPC2的发生率为2,858,998。但是，对常见NPC1变异的评估表明，可能存在晚发NPC1表型，其发病率明显更高，大约为19,000分之一至36,000分之一。Wassif等（2016年） 研究确定经典NPC的合并发生率为每100,000个受孕的89,229名患病患者中的1名，即1.12名受影响的患者，但预测NPC1的迟发表型的确定性不完全。

▼ 命名法
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尼曼·皮克病已被分为I型和II型：I型包括2种亚型，分别是鞘磷脂酶和A型和B型（607616），表现出鞘磷脂酶的缺乏，II型包括2种亚型，C型（NPC1; 257220，NPC2; 607625）和D型（Greer等，1997）。

▼ 历史
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Christomanou（1980）报告说，一些少年形式的尼曼匹克病患者可能缺少必需的激活蛋白。在《遗传病的代谢基础》第五版中，A，B和C型被称为“似乎是等位基因疾病，其中至少3个不同的突变中有1个影响鞘磷脂酶的活性”（Brady，1983年）。随后，C型被证明是由于与A和B型突变体不同的染色体上不同基因的突变所致。

▼ 动物模型
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两个孤立衍生的突变小鼠菌落在描绘NPC的生化基础方面起着关键作用。一种是具有NPC临床和生化特征的BALB / c小鼠（Pentchev等，1984）；另一只是C57BL / Ks小鼠，由于鞘磷脂酶活性减弱和鞘磷脂积累过多而被表征为鞘磷脂（Miyawaki等，1986；北川，1987）。

Pentchev等（1986）回顾了在鼠类疾病和C型Niemann-Pick疾病中的发现。酯化缺陷涉及外源胆固醇。由标记的甲羟戊酸和角鲨烯合成胆固醇酯在受影响的成纤维细胞中是正常的，由25-羟基胆固醇诱导的内源胆固醇合成内源性胆固醇酯也是正常的。

Lowenthal等（1990）描述了一只家养短毛小猫的尼曼-匹克病C型。这些水坝和同窝仔被捐赠给了科罗拉多州立大学，并建立了一个繁殖地。布朗等（1994）报道了26只患猫的临床，生化和形态学发现。

赤星等（1997）报道称，源自NPC的C57BL / KsJ小鼠模型的细胞系显示出与源自人类患者的成纤维细胞相似的生化异常。对这些细胞和5例来自NPC患者的成纤维细胞株（4例儿童病例和1例成人病例）进行体细胞杂交分析。补充的标准是在用磷脂进行染色以证明胆固醇蓄积的多核细胞中恢复正常的细胞内荧光模式。这些细胞可以被分配给2个互补组。突变小鼠细胞不补充来自童年型NPC的细胞株，而补充了来自成年患者的细胞株。结果表明，该小鼠是NPC主要互补组的真实模型，

Schedin等人研究了NPC的突变BALB / c小鼠模型（1997）研究了肝和脑中溶酶体，线粒体，微粒体和过氧化物酶体的酶标记。除了溶酶体的变化，他们还发现这两个器官中的过氧化物酶体β-氧化和过氧化氢酶活性大大降低。分离的过氧化物酶体显示这些酶活性显着降低。此外，大脑中唯一的磷脂变化是磷脂酰乙醇胺的缩醛磷脂形式的含量降低，并且二甲基乙缩醛模式也被修饰。过氧化物酶体的电子显微镜外观没有显示任何大的变化。过氧化物酶体酶的缺陷已经在疾病发作前18天出现。相反，溶酶体标记酶仅在症状出现后6天才增加活性。以前认为病理过程是由溶酶体缺乏引起的，但这项研究显示出与许多过氧化物酶体疾病类似的疾病。过氧化物酶体损伤似乎是该过程的早期事件，并且可能是尼曼-匹克C型疾病发展的一个因素。

谢等（1999年）使用NPC小鼠确定这种疾病中未酯化胆固醇的积累是否代表低胆固醇脂蛋白（LDL）和乳糜微粒（CMs）中所携带的固醇，该低密度脂蛋白和乳糜微粒（CMs）通过包膜坑途径吸收到组织中。一系列观察结果强烈支持这样的结论：在C型Niemann-Pick疾病中，LDL和CM所携带的胆固醇被隔离在组织中，而不是新合成并被高密度脂蛋白携带的固醇。

Erickson等（2000年）使用具有破坏的Npc1基因的小鼠模型研究了2种降低胆固醇的药物（硝苯地平和普罗布考）以及在低密度脂蛋白受体中引入无效突变的作用（LDLR；606945）。尽管这些治疗显着改善了肝胆固醇的储存，但对神经系统症状的发作几乎没有影响。

刘等（2000）通过将NPC模型小鼠与在GalNAc-T中带有靶点突变的小鼠进行繁殖，确定了神经节苷脂积累在NPC神经病理学中的相对贡献（601873），该基因编码负责GM2和复杂神经节苷脂合成的β-1-4GalNAc转移酶。与NPC模型小鼠不同，双重突变小鼠没有神经节苷脂GM2或糖脂GA1和GA2的中枢神经系统（CNS）积累。组织学分析表明，在双突变小鼠中，NPC疾病的特征性神经元存储病理显着降低。相比之下，NPC和双重突变小鼠的内脏病理学相似。最明显的是，在没有中枢神经系统神经节苷脂蓄积和相关神经病理的情况下，双突变小鼠的临床表型没有改善。作者得出的结论是，复杂的神经节苷脂储存虽然负责大部分神经元病理，但并未显着影响NPC模型的临床表型。

Langmade等（2006年）指出，未能正确转运NPC1中的脂蛋白胆固醇会导致氧固醇和类固醇合成受损。Langmade等（2006年）发现用神经固醇allopregnanolone和合成的氧固醇配体治疗Npc1-/-小鼠可延迟神经系统症状的发作并延长寿命，这表明该治疗绕过了胆固醇转移缺陷。该疗法保留了浦肯野细胞，抑制了小胶质细胞相关基因的小脑表达，并减少了小胶质细胞在小脑组织中的浸润。转染测定相关治疗的功效与鼠PXR的活化（NR1I2; 603065）体内。

Elrick等（2010年）产生Npc1条件无效突变小鼠。Npc1在成熟的小脑Purkinje细胞中的缺失导致了与年龄相关的运动任务损伤，包括旋转脚架和平衡木性能。这些小鼠没有显示出整体Npc1无小鼠的早期死亡或体重减轻的特征，这表明浦肯野细胞变性可能不是这些表型的基础。组织学检查显示从前到后的梯度逐渐消失了浦肯野细胞。这种细胞自主性神经退行性病的发生与全球基因敲除小鼠的时空相似。尽管Npc1缺失，小脑后部的浦肯野细胞亚群仍表现出明显的抗细胞死亡能力。脆弱和抗性亚群中的浦肯野细胞在变性之前均未表现出电生理异常。