阿片类药物受体MU-1

OPRM1基因编码mu阿片受体，这是最常用的阿片类药物（包括吗啡，海洛因，芬太尼和美沙酮）的主要作用部位。它也是内源性阿片肽β-内啡肽（参见POMC，176830）和脑啡肽（参见PENK，131330）的主要受体。OPRM1受体是G蛋白偶联受体家族的膜（Bond等，1998）。阿片受体至少有3种类型，分别是mu，kappa（OPRK1; 165196）和δ（OPRD1; 165195），每种药物都有不同的药理学特征（Chen等，1993）。

细胞遗传学位置：6q25.2
基因座标（GRCh38）：6：154,010,495-154,246,866

▼ 克隆和表达
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Chen等（1993）从鼠脑克隆了mu受体的cDNA。他们证明了该受体像κ阿片受体一样，具有由G蛋白偶联受体共有的7个跨膜结构域的推定二级结构，并显示出与腺苷酸环化酶的功能偶联。

Wang等人使用大鼠阿片受体cDNA筛选人大脑皮质cDNA文库（1994）克隆了OPRM1，他们将其称为MOR1。推导的400个氨基酸的蛋白质在N末端附近包含5个N-糖基化位点，随后7个跨膜结构域遍布整个分子。

Cadet等（2003年）确定了OPRM1剪接变体，他们称为mu-3。推导的蛋白质包含434个氨基酸。Northern印迹分析在心脏内皮和白细胞中检测到1.3kb的mu-3转录物。

Pan等（2003）克隆了2个OPRM剪接变体，它们被称为MOR10和MOR1X。两者都有替代的外显子（分别为外显子O和X）。

Pan（2005）综述了小鼠，大鼠和人OPRM1基因的复杂剪接。他报道了人类OPRM1的12个剪接变体，其中10个在其3个引物末端不同，并编码具有不同C末端的蛋白质，从而改变了可以使它们磷酸化的激酶。其他2个人类变异体是mu-3和MOR1S，它们缺少内部外显子2和3。

Shabalina等（2009）克隆了2个OPRM1剪接变体，它们分别称为MOR1K1和MOR1K2。较长的MOR1K1变异体优先在延髓中表达，而较短的MOR1K2变异体优先在脊髓中表达。两种变体都存在于额叶和伏隔核中。MOR1K同工型编码缺少细胞外N端结构域和跨膜结构域I的截短的OPRM1蛋白。转录起始位点定位于外显子13上游的OPRM1启动子区域。

▼ 基因结构
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Shabalina等（2009年）的特点是扩展的人OPRM1基因具有其他启动子，替代外显子和调控元件。他们确定OPRM1基因包含18个外显子，他们将其从5个引物指定为3个引物，分别为11、1，T，14、13、2、3，R，Y，16，X，17、5、4 ，18、6，O / 7和9。

▼ 测绘
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在小鼠中使用多基因座交叉分析，Kozak等（1994年）将mu受体基因Oprm定位于10号染色体。由于kappa受体基因Oprk1定位于1号染色体，因此2个阿片受体必须代表不同的基因产物，而不是同一基因的不同剪接产物。Oprm位于10号染色体的与6q同源的区域。Wang等（1994）分离了一个18 kb基因组克隆，并通过原位杂交显示OPRM1基因对应到6q24-q25染色体。他们确定了MspI多态性，并建议该基因可能有助于评估该基因在神经精神疾病中的作用。

▼ 基因功能
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Wang等（1994）发现在COS细胞中表达的人类MOR1与μ鸦片特异性配体具有高亲和力。MOR1和配体之间的结合被相关的阿片类药物和肽破坏，并且对钠和GTP敏感。

曼苏尔等（1995）证明，对克隆的mu受体的C末端63个氨基酸产生的多克隆抗体的免疫反应性纤维和/或周核蛋白广泛分布在大鼠的中枢神经系统中。

使用正电子发射断层扫描和放射性芬太尼，一种选择性的OPRM1放射性示踪剂，并通过磁共振成像和McGill疼痛问卷进行追踪，Zubieta等人（2001年）研究了阿片类药物系统的功能和阿片类阿片受体在暴露于安慰剂和下颚肌肉持续疼痛的个体中的作用。他们观察到内源性阿片类物质释放增加，阻断了同侧杏仁核和丘脑对侧腹侧部分的OPRM1位点。与OPRM1的相互作用与对持续性疼痛刺激的感觉和疼痛特异性情感反应的减弱有关。

他等（2002年）证明DAMGO是一种脑啡肽的抗水解衍生物（参见131330），可以促进吗啡刺激OPRM1内吞的能力。结果，与仅用吗啡治疗的大鼠相比，长期用两种药物治疗的大鼠均显示出较低的镇痛耐受性。这些结果表明OPRM1的内吞作用可以减少耐受性的发展，并提出了开发鸦片类似物的方法，该方法具有增强的治疗慢性疼痛的功效。

Cadet等（2003年）发现mu-3 OPRM变异体对鸦片生物碱有选择性反应，释放出对吗啡反应的一氧化氮。mu-3变体对阿片类肽不敏感。

Pan等（2003）发现MOR1O和MOR1X OPRM剪接变体在结合试验中显示出对μ阿片样物质的高选择性。

Zubieta等（2003年）审查了常见的功能遗传多态性，COMT的val158至met等位基因（116790.0001），其影响儿茶酚胺的代谢，对人类持续性疼痛的反应调节。与杂合子相比，与met158等位基因纯合的个体对疼痛的区域μ阿片样物质系统反应减弱。这些效果伴随着更高的疼痛感官和情感等级以及更负面的内部情感状态。在val158纯合子中观察到相反的作用。Zubieta等（2003年）得出的结论是，COMT val158-to-met多态性会影响人类的疼痛经历，并且可能是个体对疼痛和其他压力刺激的适应性和反应性差异的基础。

矛盾的是，吗啡不能促进MOR的脱敏和内吞作用，而这一过程通常有助于耐受其他受体。Finn和Whistler（2001）表明，用δ阿片受体替代小鼠Mor的细胞质尾部有助于内吞，并导致细胞耐受性下降和cAMP超活化减少，这是细胞退出的标志。此外，具有减少的内吞作用的突变受体产生加剧的超活化。Finn和Whistler（2001）得出结论，受体内吞作用在与长期使用鸦片制剂有关的不良副作用的发生中起着关键作用。

Agirregoitia等（2006）研究了δ（OPRD1; 165195），kappa（OPRK1; 165196 ）的表达和定位）和人类精子上的mu（OPRM1）阿片受体及其对精子运动的影响。这些受体位于头部的不同部位，中部和精子的尾巴。与mu受体激动剂吗啡孵育后，精子的进行性运动（评估男性生育力的重要参数）显着降低，而在相应的拮抗剂纳洛酮的存在下，这种作用被拮抗。δ受体拮抗剂纳曲酮在添加后立即显着降低进行性运动。然而，δ受体激动剂DPDPE没有明显作用。最后，κ受体激动剂U50488或其拮抗剂降冰片碱都不显着影响人精子的进行性运动。

Duraffourd等（2012年）发现存在于啮齿动物神经和门静脉壁中的Mor对注入的或饮食中的肽有反应，并调节肠道糖异生和饱腹感。

Corder等（2013年）发现组织损伤产生了OPRM1组成型活性，该活性抑制了几个月的脊髓伤害性信号传导。在痛觉过敏后，OPRM1反向激动剂的药理学阻断作用恢复了中枢痛敏性并沉淀了阿片类药物戒断的症状（包括AMP过冲和痛觉过敏），这需要NMDA受体激活1型腺苷酸环化酶（ADCY1；103072）。因此，OPRM1会启动镇痛信号传导和产生内源性阿片类药物依赖性的代偿性对手过程。Corder等（2013年）建议强直性OPRM1抑制戒断痛觉过敏可以防止从急性疼痛过渡到慢性疼痛。

▼ 分子遗传学
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Mogil（1999）和Uhl等（1999年）审查了个体对疼痛及其抑制作用的敏感性差异的遗传基础，并提出阿片受体可能是疼痛感知和对阿片类药物反应变化的候选基因。他们指出，人类个体之间和小鼠品系之间在阿片受体的表达水平，对疼痛刺激的反应以及对阿片药物的反应方面存在差异。

Hoehe等（2000）使用多重序列比较方法测试了250例病例和对照中OPRM1在物质（海洛因/可卡因）依赖性（参见对阿片样物质依赖性的敏感性，610064）中的潜在作用。在OPRM1基因的编码和非编码区内共鉴定出43个变异体，在172个非裔美国人亚组中预测了52种不同的单倍型。这些单体型通过相似性聚类划分为功能相关的类别，其中一种在依赖物质的个体中更为频繁。该类别的共同特征是序列变体的特征模式[-1793T-A，-1699insT，-1320A-G，-111C-T，+ 17C-T（A6V）]，与物质依赖性相关。

罗等人在318名具有物质依赖性（阿片和酒精依赖性；103780）的欧洲人和179名对照中（2003）发现在OPRM1基因座等位基因的单倍型频率有显着差异（P = 0.0036）。在5个主要推定调控区域中的等位基因-2044C-A和包括-2044C-A的单倍型分别是与物质依赖性相关的易感性等位基因和单倍型。但是，在124名滥用药物的非洲裔美国人和55名非洲裔美国人的控制人员中未发现类似的关联。研究结果表明，OPRM1可能在物质依赖的病理生理中起作用，并且该作用是特定于人群的。

Befort等（2001）研究了是否在细胞外N端区域中将asn40 突变为asp（N40D; rs1799971 ; 600018.0001），在第三个跨膜结构域中将asn152突变为asp（N152D），并且将其arg265突变为（R265H）和ser268突变为pro（S268P ）在第三细胞内环中（Hoehe et al。，2000当受体在COS细胞中表达时，其功能改变。结合分析确定在突变受体中对结构上不同的阿片类药物和阿片类肽的亲和力没有显着差异。但是，Scatchard分析显示N152D的表达明显低于野生型受体的表达。结合和报道基因分析表明，第三细胞内环中的两个突变，特别是S268P，均沿cAMP信号级联递减。鉴于OPRM1拮抗剂具有改变药物和酒精依赖的能力，Befort等人（2001年）提出，从一个或两个等位基因表达S268P的患者的检查可能阐明人中OPRM1受体功能降低的功能后果。

Wang等（2001）研究了3个SNPs在MOR的第三胞内环导致氨基酸替换：S268P，R265H和arg260到他的（R260H）。就G蛋白偶联而言，这3个变体和野生型MOR对吗啡的反应相当。但是，在R260H和R265H变体中，自发的孤立于激动剂的（基础）MOR信号被认为在阿片样物质的耐受性和依赖性中起作用。此外，R265H和R268H变体显示钙调蛋白结合不足（请参阅CALM1; 114180）。Wang等（2001）建议这三个变体的载体，都显示出基础G蛋白偶联，钙调蛋白结合或两者的实质性变化，可能显示出对麻醉镇痛药的反应改变。

郝等（2004）等人进行了一项大规模病例对照研究，探讨了426个单核苷酸多态性（SNP）与早产（PTD）的关系，涉及300名有PTD的母亲和458名有足月分娩的母亲。最后的单倍型分析中包括25个候选基因。黑人的IL1R2（147811），白人的NOS2A（163730）和西班牙裔的OPRM1的基因单倍型仅与这些特定族群的PTD相关。

通过单倍型分析，Shabalina等（2009年）在MOR1K亚型的5个主要未翻译区域中发现了一种新颖的CT变体（rs563649），该变体是196名无疼痛欧洲欧裔女性对疼痛敏感性反应的最强个体贡献。CT变体位于外显子13上游结构保守的内部核糖体进入位点（IRES）内，既影响mRNA水平，又影响MOR1K亚型的翻译效率。强连锁不平衡鉴定之间rs563649和rs1799971以及次要T等位基因rs563649具有标记高疼痛的敏感性相关联的6-SNP（AGTCTG）单倍型。Shabalina等（2009年）他提出了MOR1K亚型在伤害性信号传导中的重要作用，并提出替代OPRM1亚型的遗传变异可能会导致阿片反应的个体差异。

有关OPRM1基因变异与特发性全身性癫痫易感性之间可能关联的讨论，请参阅600669。

▼ 演变
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人类进化的特征是大脑的大小和复杂性急剧增加。为了探究其遗传基础，Dorus等人（2004）研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因（包括OPRM1）在灵长类动物中的蛋白质进化速率明显高于啮齿动物。对于涉及神经系统发育的基因子集，这种趋势最为明显。此外，在灵长类动物中，蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的世系中最为突出。Dorus等（2004年）结论认为，人类神经系统的表型进化具有明显的分子相关性，即基础基因的加速进化，特别是与神经系统发育有关的基因。

▼ 生化特征
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晶体结构

Manglik等（2012年）描述了小鼠mu阿片受体与不可逆的吗啡喃拮抗剂复合的2.8埃晶体结构。与迄今为止公布的大多数G蛋白偶联受体中观察到的隐蔽结合袋相比，吗啡喃配体在暴露于溶剂的大袋中深度结合。特别有趣的是，μ阿片受体通过跨膜段5和6形成的4螺旋束基序结晶为2倍对称的二聚体。

黄等（2015）报道了与吗啡喃激动剂BU72和G蛋白模拟骆驼科动物抗体片段结合的鼠类阿片受体的2.1埃X射线晶体结构。BU72稳定的mu阿片受体结合袋中的变化是微妙的，与针对β（2）-肾上腺素能受体（ADRB2; 109690）和M2毒蕈碱受体（CHRM2; 118493）的激动剂结合结构观察到的变化不同。）。与活性ADRB2的比较揭示了μ阿片受体核心中3个保守氨基酸的堆积有一个常见的重排，并且分子动力学模拟说明了配体结合口袋如何与该保守三联体构象连接。此外，配体结合口袋和胞质域之间的广泛的极性网络似乎在所有3G蛋白偶联受体的信号遗传中起着相似的作用。

▼ 动物模型
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Matthes等（1996）发现杂合或纯合的Oprm1敲除小鼠没有明显的形态学异常，也没有明显的行为异常。受体的缺乏消除了吗啡的镇痛作用以及对突变小鼠的物理依赖性。这些发现表明Oprm1是体内吗啡的分子靶标。

Moles等（2004年）报道说，从母体中取出mu阿片样物质受体的小鼠幼仔发出的超声波声较少，但暴露于冷或雄性小鼠的气味下则不会。而且，这些敲除幼崽对母亲的暗示没有偏爱，并且在短暂的母体暴露后也没有表现出超声波的增强作用。Moles等（2004年）得出结论，他们从这项研究中获得的结果可能表明了一种以依恋行为缺陷为特征的疾病的分子机制，例如自闭症或反应性依恋障碍。Gernsbacher等（2005年）质疑摩尔斯等人的有效性（2004）断言自闭症是依恋行为的缺陷。

Rousseaux等（2007）发现，益生菌菌株嗜酸乳杆菌NCFM诱导OPRM1和大麻素受体2（CNR2; 605051在人肠上皮细胞中的mRNA表达。小鼠和大鼠的体内实验表明，口服NCFM杆菌可诱导OPRM1和CNR2的结肠表达，并且在大鼠的研究中，正常内脏知觉降低，由于结直肠扩张引起的疼痛阈值增加20％。在模仿肠易激综合征的慢性结肠超敏反应的大鼠模型中，口服NCFM所产生的镇痛作用与皮下给药1 mg / kg吗啡引起的镇痛效果相同。腹膜给予CNR2选择性拮抗剂可显着抑制NCFM诱导的镇痛作用，而阿片受体拮抗剂则不会。Rousseaux等（2007年）结论认为，NCFM与上皮细胞直接接触可诱导OPRM1和CNR2表达，并有助于调节和恢复内脏痛的正常感觉。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001重新分类-各种未知的意义
OPRM1、118A-G，ASN40ASP（rs1799971）
该变体的前身是对吗啡-6-葡糖醛酸的响应和对阿片类药物依赖性的敏感性（Lotsch等，2002和Bart等，2004），根据Hollt（2002）和Arias等的发现进行了重新分类（2006）。

OPRM1基因中的118A-G SNP在蛋白质的N末端区域导致从asn40到asp（N40D）取代，并预计会导致假定的N-糖基化位点丢失（Bond等。，1998）。

118G等位基因的总频率约为10.5％，但在不同种族之间存在显着差异（非裔美国人，0.016；高加索人，0.115；西班牙裔，0.142）（Bond等，1998）。118G等位基因在各种人群中的频率从0.078到0.341不等（LaForge等，2000）。它存在于亚洲血统的49％至60％中（Mague等，2009）。

邦德等（1998）发现asp40变体受体结合内源性激动剂β-内啡肽（见POMC，176830）比非洲爪蟾卵母细胞中的野生型受体紧密3倍。对于其他阿片样生物碱或肽，未观察到结合亲和力的差异。相反，Beyer等（2004）和Mague等（2009年）发现在人类胚胎肾293细胞和小鼠大脑中，几种激动剂（包括吗啡，β-内啡肽，纳克龙和吗啡6-葡萄糖醛酸）的2个SNP等位基因之间的结合亲和力没有差异。

张等（2005年）观察到，在杂合性脑解剖组织中，OPRM1 118A mRNA等位基因比118G等位基因丰富1.5到2.5倍。转染和抑制研究表明，尽管具有相同的稳定性，但只有118G且在118位没有被A，T或C取代，导致mRNA水平降低。此外，通过蛋白质印迹和受体结合分析，118G导致OPRM1蛋白水平降低了10倍。张等（2005）得出的结论是118G是一种功能性变异体，可导致OPRM1 mRNA和蛋白质水平降低。这些结果被Mague等证实（2009）在小鼠中。

表型协会的研究

OPRM1中的118A-G SNP因其与多种药物成瘾和疼痛敏感性表型的相关性而被广泛研究。然而，结果是矛盾的，并且这些潜在关联的潜在机制仍然难以捉摸（Mague等，2009）。

虽然巴特等（2004）和Drakenberg等（2006年）孤立报告了118G等位基因与阿片样物质依赖性之间的关联（610064），对有关该主题的22篇已发表论文的荟萃分析（Arias等，2006年）得出结论，N40D SNP不会影响物质依赖性风险。Hollt（2002）还指出，关联研究并未提供明确证据证明118A-G多态性与阿片样物质或酒精成瘾有关。

在一项针对20名健康个体的研究中，Lotsch等人研究了这些健康个体，其中包括10 118 A / A纯合子（2002年）提供的证据表明118G等位基因与吗啡-6-葡萄糖醛酸（吗啡的主要代谢物）的瞳孔收缩作用降低有关。但是，在回顾Lotsch等人的发现时（2002年），霍尔特（2002年）得出结论，效力的差异最有可能反映了M6G的血脑屏障通透性比吗啡低得多，因为这两种药物的受体亲和力相当（Wu等，1997）。

在对20名健康个体的研究中，Oertel等人研究了这些个体，其中包括10 118A / A纯合子，6 118G / G纯合子和4 118A / G杂合子（2006）发现118G等位基因携带者与没有118G等位基因的携带者相比，对阿芬太尼给药后的疼痛刺激耐受性降低，呼吸抑制降低。与非载体相比，纯合子载体需要高2至4倍的阿芬太尼浓度才能产生相同量的镇痛作用，而纯合子载体需要高10至12倍的浓度才能产生相同程度的呼吸抑制作用。Oertel等（2006年）结论认为，尽管118G等位基因的纯合子和杂合子携带者均显示出减少的阿片样物质镇痛作用，但仅118G等位基因的纯合子携带者显示出减少的阿片样物质诱导的呼吸抑制作用。

Mague等（2009年）发现，与118G等位基因纯合的小鼠未能表现出吗啡诱导的过度活跃，如在野生型小鼠中所见。与野生型小鼠相比，纯合G / G小鼠还显示出吗啡诱导的抗伤害作用降低。尽管G / G雄性在吗啡配对环境方面与野生型相似，但G / G雌性并未显示对吗啡配对环境的偏好。