周期依赖性激酶抑制剂2D

细胞周期蛋白在通过与各种细胞周期蛋白依赖性激酶形成的酶复合物的形成来调节细胞周期方面很重要。D型细胞周期蛋白与CDK4（123829）和CDK6（603368）配合以控制细胞周期G1期的进程，之后参与RB1蛋白的磷酸化失活（614041），从而导致RB1相关转录的释放进入S期所需的因素（Okuda等，1995）。细胞周期蛋白d依赖性激酶的活性，部分地通过控制抑制剂如INK4家族，包括INK4A（CDKN2A; 600160），图4B（CDKN2B; 600431），4C（CDKN2C; 603369）和4d（CDKN2D）。已显示INK4a通过与CDK4和CDK6竞争发挥作用，并在多种癌症中起抑癌作用。

▼ 克隆和表达
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首先在针对CDK4结合蛋白筛选的酵母2-杂交系统中鉴定出INK4d蛋白（Hirai等，1995）。

奥田等（1995）描述了人INK4d基因（CDKN2D）的克隆。预测的166个氨基酸与小鼠蛋白质具有86％的同一性，与其他人INK4家族成员具有约45％的同一性。Northern印迹分析表明，无处不在表达1.4kb转录物，在细胞分裂最快的组织中水平最高。最低的表达发生在G1中期，最高的发生在S期。

▼ 基因功能
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小鼠INK4d蛋白与Cdk6相互作用。在成纤维细胞和巨噬细胞中，它是在G1到S的转变过程中迅速诱导的。INK4d的过度表达导致NIH 3T3细胞停滞在G1期并抑制了细胞周期蛋白D1-CDK4激酶的活性（Hirai等，1995）。

▼ 基因结构
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松崎等（2002）使用荧光素酶报告基因测定法，通过序列分析和截短的5-prime侧翼区来表征CDKN2D启动子区。他们在一个活跃的启动子区域内鉴定了几个SP1（189906）和AP2（107580）位点，发现第二个SP1位点的突变降低了启动子活性。没有TATA框子。

▼ 测绘
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奥田等（1995）获得了包括该基因的P1-噬菌体基因组克隆，并通过荧光原位杂交将其定位到19p13。

▼ 动物模型
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Zindy等（1999）生成了具有Ink4d和Kip1基因靶向缺失的小鼠。他们发现，这些小鼠中最终分化的有丝分裂后神经元重新进入细胞周期，分裂并发生凋亡。Zindy等（1999）指出，当单独删除Ink4d或Kip1时，将维持有丝分裂后状态，这表明这些基因在成熟神经元中具有多余的作用。

细胞遗传学位置：19p13.2
基因座标（GRCh38）：19：10,566,459-10,568,978

Zindy等（2000）通过靶向基因破坏产生了Ink4d-null小鼠。这些动物成年后具有正常的寿命。男性表现出明显的睾丸萎缩，与生殖细胞的凋亡增加有关，尽管它们仍能繁殖。Ink4d无效的小鼠没有自发地发展肿瘤，并且对电离辐射和致癌物表现出正常的敏感性。Zindy等（2000年）得出的结论是Ink4d不是肿瘤抑制因子，但与精子发生有关。

Zindy等（2001年）研究人员确定Ink4c和Ink4d均在产后野生型小鼠的生精小管中表达，并主要限于减数分裂后的有丝分裂后的精母细胞。单独丢失Ink4c或Ink4d与雄性育性有关，但双敲除雄性不育。精原细胞不能适当分化并凋亡。残留的精子活力降低，生存能力降低。单独或与Ink4d缺失一起损失Ink4c与Leydig细胞分化受损和睾丸激素水平降低有关，但对垂体前叶产生的促黄体生成激素水平没有影响。单独丢失Ink4d与促卵泡激素水平升高有关。单独或组合丢失Ink4c或Ink4d，

在Corti器官中，感觉毛细胞和支持细胞在胚胎发生过程中变为有丝分裂期，并在动物的生命中保持静止。当由于环境侮辱或遗传异常而丢失时，毛细胞不会再生，并且这种丢失是人类耳聋的常见原因。Chen等（2003）报道单独的Ink4d的靶向删除足以破坏产后小鼠感觉毛细胞的有丝分裂后状态的维持。在Ink4d-/-动物中，毛细胞异常地重新进入细胞周期，随后发生凋亡，从而导致进行性听力丧失。