Vohwinkel综合征与鱼鳞病

带有菊糖（147360）的Loricrin是表皮交联细胞包膜的主要成分，也称为角质化细胞包膜（CE），边缘或外围带。Hohl等（1991）分离并鉴定了编码人loricrin的全长cDNA克隆。与小鼠loricrin一样，尽管序列不保守，但发现富含甘氨酸-丝氨酸-半胱氨酸。

Yoneda等（1992）确定了LOR的2个等位基因大小变异，这是由第二个甘氨酸环结构域中的序列变异引起的。由于该甘氨酸环结构域的主要环中12 b​​p（4个氨基酸）的各种缺失，在这2个大小类等位基因中存在多个序列变异。通过在免疫金电子显微镜中使用特定的loricrin抗体，他们显示loricrin最初出现在人表皮的颗粒层中并与原纤蛋白形成复合角蛋白透明质颗粒，但位于完全分化的角质层细胞的细胞外围（细胞包膜）。

细胞遗传学位置：1q21.3
基因座标（GRCh38）：1：153,259,634-153,262,124

▼ 基因结构
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Yoneda等人使用特定的人cDNA克隆（1992）分离并表征了人loricrin基因。他们表明，它在5个引物的非翻译区只有一个1,188 bp的内含子，在编码片段中没有一个内含子。

Rothnagel等（1994）分离并表征了小鼠loricrin基因。该基因具有简单的结构，该结构由5个引物非编码序列内的1,091个碱基对的单个内含子和不间断的开放解读码组组成。

▼ 测绘
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通过对啮齿类动物体细胞杂种的分析，然后与生物素标记的基因组DNA克隆进行原位杂交，Yoneda等（1992）将单拷贝的LOR基因定位于染色体1q21。Volz等人证实了LOR基因在1q21染色体上的定位（1993）。

Rothnagel等人使用PCR分析从小鼠/中国仓鼠体细胞杂种中分离的DNA（1994）映射了loricrin和profilaggrin（FLG; 135940）基因到小鼠染色体3。遗传连锁分析表明，这两个基因在小鼠中彼此位于1.5 +/- 1.1 cM之内。Rothnagel等（1994）进一步表明，这两个基因都位于“片状尾”（ft）和“软外套”（soc）基因座附近。他们认为这些基因的异常可能与这些突变表型有关。

表皮分化复合体

Volz等（1993年）证明了参与表皮分化的几个基因在染色体1q21的DNA的2.05 Mb以内的物理连接。这些基因包括3个家族。与表皮的最上层的角质化细胞包膜的形成紧密相关的一个家族，包括loricrin，involucrin（147360）和富含脯氨酸的小蛋白（182265）。第二家族包括小钙结合蛋白S100家族的几个成员，即钙环蛋白（114110）和钙铁蛋白I轻链（114085）。第三家族包括原纤维蛋白原（FLG；135940）和滴虫蛋白（190370）。

Marenholz等（1996）报道了对对应到人染色体1q21的6-Mb YAC重叠群内的表皮分化复合物（EDC）和相关标记的遗传分析。他们将1q21上的遗传标记（STS）图与EDC中的基因图以及24个YAC克隆图整合在一起。Mischke等人定义的EDC（1996）包含3个基因家族，它们在结构，功能和进化上都相关。该复合物中的基因在人类表皮的终末分化中起重要作用。EDC的第一个家族由13个基因组成，其中包括长春花素，loricrin和3种富含脯氨酸的小蛋白：2个SPRR1基因（请参见182265），8个SPRR2基因（请参见182267）和1个SPRR3基因（请参见182271））。这些基因编码人表皮的结构蛋白，这些蛋白的转谷氨酰胺酶交联产生角质化的细胞包膜。EDC的第二个家族由原纤维蛋白和滴虫蛋白组成。这些基因编码中间丝相关蛋白，这些蛋白在表皮的颗粒层中合成，并在角质化过程中与角质形成细胞的角蛋白丝结合。EDC中的第三个基因家族由S100家族的10个基因组成，即S100A1（176940）至S100A10（114085）。这些编码带有2个EF手的小钙结合蛋白。Marenholz等（1996）指出钙水平紧密地控制表皮分化和EDC基因的表达。

有关晚期角化包膜（LCE）基因复合体的信息，请参见612603，该复合体在EDC中跨度超过320 kb（Jackson等，2005）。

▼ 演变
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Backendorf和Hohl（1992）提出1q21上的loricrin，involucrin和所有SPR（富含脯氨酸的小基因）的聚类组织表明，这些基因是通过共同祖先基因的基因复制而产生的，并且通过进化特定于每。他们证明了SPR1，SPR2和SPR3与Loricrin和Involucrin的氨基酸同源性。

▼ 基因功能
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Yoneda和Steinert（1993）生产了带有人loricrin转基因的转基因小鼠，他们发现该基因以适当的发育方式在小鼠上皮组织中表达，但总体水平约为内源性loricrin的两倍。然而，在上皮组织的柔性结构或功能中未观察到改变。

Candi等（1995）提供了证据，即转谷氨酰胺酶-1（190195）和转谷氨酰胺酶3（600238）在体内loricrin交联中起着必不可少的和互补的作用。无法通过转谷氨酰胺酶1交联loricrin可能解释了层状鱼鳞状表型的表型（242300），这是一种由TGM1基因突变引起的隐性疾病。

▼ 分子遗传学
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Maestrini等人在俄亥俄州的一个大家庭中患有Vohwinkel综合征和鱼鳞病（604117）（1996年）证明与1q21表皮分化复合物（EDC）的链接。他们计算出的最高多点lod得分为14.3。loricrin基因定位在EDC上，对该基因的测序揭示了一个1 bp的插入（152445.0001），该插入移位了C末端富含gly和gln / lys的结构域的翻译框架，并认为可能损害了成角作用。作者说，这是人类疾病中EDC基因缺陷的第一个证据。

石田山本等（1997年）发现患有Vohwinkel综合征变体形式的日本家庭的受影响成员的loricrin基因发生了突变（152445.0002）。为了确定通过DNA测序预测的突变型loricrin分子是否在体内表达并确定其病理学作用，Ishida-Yamamoto等人（J.Biol.Chem。，1987）（2000年）产生针对合成肽的抗体，所述合成肽对应于当时已知的loricrin突变体共有的C端序列。Loricrin角皮病患者的角质细胞提取物的免疫印迹显示突变型Loricrin具有特异性条带。Loricrin角质层皮肤活检的免疫组织化学显示，对分化的表皮角质形成细胞核中的loricrin突变型抗体具有积极的免疫反应性。免疫染色定位于下部颗粒细胞层的核仁。随着角质形成细胞分化的进行，免疫反应性逐渐移入核质，使核仁大部分无免疫反应性。沿角化的细胞包膜未观察到明显的染色。这项研究证实了突变型loricrin在loricrin角皮病皮肤中表达。石田山本等（2000年）得出结论，突变型loricrin作为显性负性破坏剂，不太可能直接影响角化细胞包膜的交联，但似乎会干扰分化角质形成细胞的核/核仁功能。

在基因型和牛皮癣的2个孤立组群的单倍型分析（参见PSORS4; 603935）和特应性皮炎（参见ATOD2; 605803）患者，Giardina等（2006年）检测到由MIDDLE和ENDAL16标记定义的单倍型与牛皮癣（p = 0.0000036）和特应性皮炎（p = 0.0276）之间存在显着关联，共定位于1q21染色体上一个包含单个基因LOR的42kb区间。对LOR调控区和编码区SNP的分析没有显示与这两种疾病中的任何一种相关的证据，但是皮肤活检中LOR的表达谱显示牛皮癣水平降低，特应性皮炎水平升高，表明LOR mRNA的特定失调生产。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001 VOHWINKEL综合征
LOR，1-BP INS，730G
Maestrini等人在一大批患有Vohwinkel综合征和鱼鳞病的家庭中（604117），其中证明与1q的表皮分化复合物（EDC）区域有联系（1996）证明了在LOR基因中在核苷酸730（730insG）之后的1-核苷酸插入（G）。在6个正常出现的G残基区域（密码子230和231）中发现了一个额外的G残基，在232密码子处引入了移码，改变了末端84个氨基酸，并产生了延迟的终止密码子，该突变密码子将突变蛋白扩展了22个氨基酸。 。受影响的个体是该突变的杂合子，在未受影响的家庭成员或不相关，未受影响的个体中未发现。Maestrini等（1996）注意到，认为第四个富含甘氨酸的结构域和富含C末端gln / lys的结构域的取代被认为会改变蛋白质的功能，并损害转谷氨酰胺酶的交联，而后者被认为参与了正常的蛋白质交联。由于Loricrin单体通过异肽键彼此之间以及与其他蛋白质发生交联，因此，与该综合征的常染色体显性遗传保持一致，预期该缺陷具有显性负效应。免疫电子显微镜向他们暗示，突变型loricrin被异常或不太有效地掺入角质化细胞膜，并积聚在核内颗粒中。

Korge等（1997）和Matsumoto等（2001年）在具有变异性Vohwinkel综合征的家庭中发现了这种突变。

.0002具有腐殖病的VOHWINKEL综合征
LOR，1-BP INS，709C
Ishida-Yamamoto等人在具有临床和组织学特征的3代日本家庭的受影响成员中暗示了变种Vohwinkel角化皮病（604117）（1997）进行了Loricrin基因的直接自动化测序，并鉴定了1 bp插入（709insC），从而导致loricrin mRNA发生移码和终止密码子延迟。通过使用等位基因特异性寡核苷酸（ASO）杂交，在父亲和先证者中确认了该突变。移码导致C末端91个氨基酸的替换，并通过另外65个核苷酸或20个氨基酸扩展了编码序列。野生型loricrin多肽长315个氨基酸，因此该突变有效地用错义氨基酸替换了loricrin的C末端三分之一，并去除了约32％的异二肽交联形成所涉及的谷氨酰胺和赖氨酸残基。石田山本等（1997）注意到该突变涉及一段连续4个C核苷酸后插入一个C，并且位于另一个变异Vohwinkel综合征突变（152445.0001）的上游21 bp ，一段连续6个G核苷酸后插入一个1 bpG。。

虽然石田山本等人报道了日本家庭中的先证者和她的父亲。Richard等（1997）显示了广泛的红斑性高角化斑块，类似于以渐进对称形式的红斑角化皮病（PSEK；参见133200）所见（2000年）建议表型代表一种Vohwinkel综合征的形式，因为存在残缺的掌足角化性角膜病（pseudoainhum），这在PSEK中通常不可见。