高甲状腺素血症

运甲状腺素蛋白（TTR）是一种进化保守的血清和脑脊液（CSF）蛋白，可转运全视黄醇结合蛋白（RBP; 180250）和甲状腺素（T4）。它是主要在肝脏，脉络丛，视网膜色素上皮和胰腺中合成的同四聚体蛋白。突变和野生型TTR引起各种形式的淀粉样蛋白沉积（淀粉样变性），最初在病理学上是由错误折叠的蛋白质的形成和聚集定义的，错误折叠的蛋白质会导致损害器官功能的细胞外沉积。与TTR聚集有关的临床综合征是家族性淀粉样蛋白多神经病（FAP）和心肌病（FAP），其中突变型TTR蛋白分别聚集在周围和自主神经和心脏中。老年性系统淀粉样变性病（SSA），一种迟发性疾病，其中野生型蛋白主要沉积在心脏中，但也沉积在肠道和腕管中（Buxbaum和Reixach的综述，2009年）。

细胞遗传学位置：18q12.1
基因座标（GRCh38）：18：31,591,876-31,598,820

▼ 命名法
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该正常血浆蛋白最初被称为“前白蛋​​白”或“甲状腺素结合前白蛋白”，因为它在标准蛋白电泳中先于白蛋白迁移。但是，它与白蛋白没有结构关系。建议使用术语“运甲状腺素蛋白”以避免与前白蛋白（103600）和其他“前白蛋白” 混淆。运甲状腺素蛋白的名称是指该蛋白的转移特性，该蛋白同时结合甲状腺素和视黄醇结合蛋白（Benson，2001年摘要）。

▼ 克隆和表达
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使用直接氨基酸序列分析，Kanda等（1974）确定血浆甲状腺素结合前白蛋白（转甲状腺素蛋白）的完整序列。

Mita等（1984）从成年人肝脏cDNA文库分离了运甲状腺素蛋白特异性cDNA克隆。切割20个氨基酸的信号肽后，成熟蛋白由127个残基组成。结果与Kanda等人的结果一致（1974）。

Whitehead等（1984）从成人肝脏文库中分离出转甲状腺素蛋白特异性cDNA克隆，发现该核苷酸序列与Mita等报道的相同（1984）。华莱士等（1985）同样分离了cDNA克隆。

▼ 基因功能
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运甲状腺素蛋白分子由相同的127个氨基酸亚基的四聚体组成。运甲状腺素蛋白通过与视黄醇结合蛋白结合而成为甲状腺素（T4）和视黄醇（维生素A）的血浆转运蛋白（见RBP4，180250）（Saraiva，2001的摘要）。

Episkopou等（1993）证明了TTR蛋白在循环血浆中维持正常水平的视黄醇，视黄醇结合蛋白和甲状腺激素。使用基因靶向技术，他们在小鼠Ttr基因座处产生了无效突变。尽管所得的突变动物在表型上正常，有活力且能育，但它们的这些血清代谢物水平明显降低。

Shirahama等（1982）报道白蛋白前体是神经性斑块，神经原纤维缠结和老年性脑淀粉样蛋白的微血管病变的共同成分。TTR代表CSF蛋白的不成比例的部分（25％），这提示TTR要么选择性地转运穿过血液CSF屏障，要么在中枢神经系统（CNS）中从头合成。赫伯特等（1986）证明后者是这种情况，脉络丛的上皮细胞是大鼠和人类的合成位点。奇怪的是，在淀粉样多发性神经病中，除血管外，CNS中没有淀粉样沉积物。在CNS中，TTR是仅由脉络丛合成的唯一已知蛋白质。

如Ray和Lansbury（2004）所述，TTR编码一种四聚体蛋白，负责在血浆和CSF中携带甲状腺素（T4）。T4的两个等价物结合在TTR中央腔的对称相关位点中。T4结合可稳定TTR四聚体并减慢四聚体解离的速率，这是体外TTR原纤维形成的速率决定步骤。

▼ 测绘
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Whitehead等（1984）和华莱士等（1985）通过对体细胞杂种组合的分析，将PALB基因孤立地分配给18号染色体。

Sparkes等人在研究小鼠-人类体细胞杂种并通过原位杂交中使用人类基因组探针（1987年）将人类PALB基因分配给18q11.2-q12.1染色体区域。Jinno等（1986年）在各种18号染色体异常中进行了Southern分析，并通过基因剂量效应将TTR基因分配给18p11.1-q12.3，最有可能是18cen-q12.3。

Justice等人，使用分子探针分析C57BL / 6J与mus spretus之间的种间回交（1992）证明前白蛋白基因位于老鼠18号染色体。

▼ 生化特征
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晶体结构

Eneqvist等（2000年）发现，高度淀粉样的TTR三重突变体gly53到ser / glu54到asp / leu55到ser的结构在2.3埃分辨率下确定，揭示了一种新的构象，即β滑移。β链D的3个残基移位将leu58置于通常由leu55占据的位置，现在突变为ser。在4种单体中的2种中，β滑移的定义最好，在该区域中，它与通常与视黄醇结合蛋白形成复合物的区域发生了新的蛋白质-蛋白质相互作用。这种相互作用产生了独特的堆积排列，其中2个蛋白质螺旋结合在一起形成了一个双螺旋，与纤维衍射和电子显微镜数据一致。基于这些发现，提出了运甲状腺素蛋白淀粉样蛋白形成的新模型。

▼ 分子遗传学
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甲状腺功能异常的甲状腺素过多症

在甲状腺素的109密码子置换（A109T，176300.0015 ; A109V，176300.0038）已经与dystransthyretinemic血症（DTTRH;个人标识145680），并导致增加甲状腺素（亲和力萨莱瓦，2001年）。

淀粉样变性

淀粉样变性病的许多不同形式（105210）与127个氨基酸的TTR中的不同点突变有关。在大多数情况下，遗传是常染色体显性遗传。在val30-to-met（V30M; 176300.0001）和val122-to-ile（V122I; 176300.0009）突变中已报道纯合性。

Refetoff等（1986）研究了与淀粉样蛋白多神经病相关的4种前白蛋白变体对T4的结合。他们发现，患有1型和2型家族性淀粉样蛋白多神经病（分别在30和84位氨基酸处有取代）的受试者的TBPA对T4的亲和力较低。然而，作者认为这些患者的甲状腺功能减退可能是由于桥本甲状腺炎的偶然发生和/或淀粉样蛋白沉积对甲状腺的部分破坏。

Benson（1991）回顾了遗传性淀粉样糖，列出了10个与淀粉样变性有关的TTR突变以及限制性酶，这些酶可用于8个病例的DNA诊断。在其他2种情况下，必须使用等位基因特异性PCR。

Ii和Sommer（1993）提出，创始人的作用可以被拒绝，原因是家族性淀粉样多发性神经病（FAP）中val30-met突变（V30M; 176300.0001）发生频率很高。在11名无关的北美患者的样本中，他们在6名患者中发现了这种突变。由于没有亲戚，他们使用了基于PCR的方法，称为double-PASA（Sarkar和Sommer，1991年）来确定单倍型。在6位V30M突变患者中，观察到4种不同的单倍型。伊和索默（1993）推测为什么这样的迟发性疾病应该对创建者没有影响，而这种疾病对生殖的影响很小。他们认为，V30M的突变率可能是FAP TTR突变中最高的，因为它是唯一出现在CpG二核苷酸中的突变。Reilly等（1995）还从欧洲家族性淀粉样蛋白多神经病患者的样本中发现了多个创始人的单体型证据。

Saraiva（1995）列出了TTR基因中40多个与淀粉样蛋白沉积相关的不同突变。她指出了将临床异质性与遗传异质性联系起来的问题。Saraiva（1995）观察到大多数突变是神经性的，但只有少数会引起心肌病或玻璃体混浊。萨拉瓦（2001）他说，已经报告了TTR基因中80多种不同的致病突变。TTR突变中只有一小部分明显是非淀粉样的。在这些之中是引起高甲状腺素血症的突变。已经描述了复合杂合体个体。值得注意的是非致病性突变对致病性突变产生的临床保护作用，在通常的杂合状态下会导致淀粉样蛋白沉积。

Lachmann等人在13例系统性淀粉样变性患者中，根据临床和实验室检查结果，并且没有家族史，对获得性单克隆免疫球蛋白轻链型（AL;见254500）进行了诊断（2002）发现点突变杂在TTR基因（见例如176300.0001，176300.0004和176300.0009）; 突变中的3个代表先前未描述的变体。所有13例患者均表现出心脏淀粉样变性和不同程度的自主神经和周围神经病变。放射碘标记的血清淀粉样蛋白P成分的闪烁扫描（104770），一种在AL淀粉样变性病中对体内淀粉样沉积物进行定量成像的技术，在这些情况下，在肝脏或骨骼中均未发现淀粉样沉积物；运甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性病中未发现此类沉积物。

池田等（2002）回顾了日本家族性淀粉样蛋白多神经病的诊断，流行病学，临床和遗传变异以及治疗选择。作者详细介绍了与常见V30M突变相关的临床发现以及与其他已知突变相关的发现，并得出结论，即使在具有相同基因型的那些表型中，表型也存在很大差异。

Hammarstrom等（2003）描述了一系列运甲状腺素蛋白淀粉样变性抑制剂，其通过增加与错误折叠有关的动力学屏障起作用，通过稳定天然状态防止淀粉样蛋白生成。反抑制突变thr119 to met（176300.0018）可以改善家族性淀粉样疾病，也可以通过动力学稳定发挥作用，这表明这种小分子策略应能有效治疗淀粉样疾病。

Soares等（2005年）分析了涉及TTR功能或淀粉样蛋白沉积的基因的等位基因，包括APCS（104770）和RBP4（180250），可能与发病年龄和/或具有V30M突变的葡萄牙FAP患者的易感性有关（176300.0001）和无关的控件。遗传距离的估计值表明，对照组和经典发病组之间的距离最远，而晚期发病组似乎与两者不同。数据还表明，所评估的多个基因座之间的遗传相互作用而非单基因座效应更可能决定疾病发作年龄的差异。多因素维度降低表明，经典发作组与对照组的最佳遗传模型涉及APCS基因，而对于晚期发作病例，涉及1个APCS变异体（APCSv1）和2个RBP变异体（RBPv1和RBPv2）。Soares等（2005年） 得出的结论是，尽管在葡萄牙患者中该疾病需要V30M突变，但不同的遗传因素可能会影响发病年龄以及预期的发生。

▼ 基因型/表型的相关性
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TTR 的D18G（176300.0047）和A25T（176300.0051）变体与淀粉样变的le脑膜形式有关（请参阅105210），特别针对中枢神经系统，内脏受累最少或没有。关岛等（2005年）结果表明，与BHK或MMH细胞相比，脉络丛细胞系分泌高度不稳定的A25T TTR变体的能力更宽容，并且在BHK细胞中，A25T和D18G的分泌对T4（代谢物）分子伴侣敏感。脉络丛神经细胞的分泌可能会增加CNS中A25T TTR淀粉样蛋白生成的细胞外浓度和速率。相反，鼠肝细胞分泌的A25T TTR明显较低，这可能是由于T4的水平较低，导致内脏受累不足。高度不稳定的TTR变体（例如D18G）保留在内质网（ER）中，可能靶向ER相关降解（ERAD），从而导致低分泌水平。更稳定的变体，例如L55P（105210.0022）不是针对ERAD的目标，并且可以以接近野生型的水平分泌。关岛等（2005年）建议组织特异性差异确定哪些病原体变体是针对ERAD的，哪些是被分泌的。

▼ 演变
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人类进化的特征是大脑的大小和复杂性急剧增加。为了探究其遗传基础，Dorus等人（2004）研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因（包括TTR）在灵长类动物中的蛋白质进化速度明显高于啮齿动物。对于涉及神经系统发育的基因子集，这种趋势最为明显。此外，在灵长类动物中，蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的世系中最为突出。Dorus等（2004年） 结论认为，人类神经系统的表型进化具有明显的分子相关性，即基础基因的加速进化，特别是与神经系统发育有关的基因。

▼ 历史
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前白蛋白是在酸性淀粉凝胶中迁移速度比白蛋白快的血清蛋白，包括α-1抗胰蛋白酶（107400），甲状腺素结合前白蛋白和orosomucoid，α1酸性糖蛋白（138600）。前白蛋白的多态性在小鼠和猪（Lush综述，1966年）和猴（Rall，1977年）中是已知的。Fagerhol和Braend（1965年，1966年）由淀粉凝胶电泳证实前白蛋白的多态性与呈现家庭数据由3显性等位基因支撑遗传控制。Fagerhol和Laurell（1967）后来证明这种多态性与α-1-抗胰蛋白酶相同。

使用同位素原位杂交，邱等（1992）将Ttr基因定位于小鼠染色体4。所用的小鼠cDNA探针是Wakasugi等人的探针（1985）。

▼ 等位基因变异体（52个选定的示例）：
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.0001淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，VAL30MET
由运甲状腺素蛋白中的val30-met（V30M）突变引起的神经病已被分类为I型家族性淀粉样多发性神经病（FAP I；见105210）。在葡萄牙和日本的许多亲戚中，以及在瑞典，英语和希腊裔的美国亲戚中，都发现了这种突变。在土耳其，马略卡岛，巴西，法国和英国也发现了它（Benson，2001年）。作为一般临床实体的FAP I和由V30M突变产生的FAP都被称为遗传性淀粉样变性葡萄牙型，葡萄牙-瑞典-日本型或Andrade型。

葡萄牙病人

Andrade（1952）描述了来自葡萄牙北部的家族性淀粉样变性多发性神经病（FAP; 105210）。Saraiva等（1984）证明了在这些亲戚中的疾病的分子基础是在运甲状腺素蛋白（V30M）的残基30上缬氨酸到蛋氨酸的取代。萨拉瓦（Saraiva，2001）的报告指出，在葡萄牙已鉴定出500多个亲戚，这是全球FAP的最大关注重点。

在主要发生在葡萄牙北部沿海省份及其巴西亲属的人中，在安德拉德型遗传性淀粉样神经病中，神经病性症状在腿部开始出现并占主导地位，导致流行的“足部疾病”或“ doenca dos”葡萄牙的佩兹尼奥斯（Lorenco，1980）。发病年龄在20至30岁之间，死亡发生在7至10年之后。

Saraiva等（1983）发现葡萄牙淀粉样变性病患者血浆TTR水平降低，视黄醇结合蛋白和维生素A转运水平看来是正常的，患者组织中异常的TTR被蛋氨酸替代了缬氨酸。位置30，并且患者血浆中少量存在异常TTR。从GUG到AUG的变化将解释氨基酸的变化。Tawara等（1983年）在日本案例中发现30位的蛋氨酸替代缬氨酸，而Dwulet和Benson（1984年）在瑞典案例中发现了其（Benson和Cohen，1977年）。

Saraiva等（1986）发现来自葡萄牙家庭的无症状患者血浆中存在运甲状腺素蛋白第30位相同的val-met突变，临床表现异常晚。导致延迟发作的因素尚不清楚。

瑞典患者

瑞典北部报道了许多淀粉样神经病病例（Andersson，1970；Andersson和Hofer，1974）。Benson（1980）以瑞典语的形式（后来通过分子方法证明与葡萄牙的形式相同），发现了淀粉样蛋白与血清前白蛋白之间关系的证据。

Dwulet和Benson（1984）从一名患有家族性淀粉样蛋白多神经病的瑞典患者中发现血浆前白蛋白和相关的淀粉样蛋白原纤维亚基蛋白在位置30处的缬氨酸上取代了蛋氨酸。异常蛋白占血浆前白蛋白的三分之一和淀粉样蛋白原纤维的三分之二。

众所周知，不同遗传背景的人的临床情况有所不同。例如，美国血统的美国家庭的蛋氨酸30突变总是产生心肌病，而在瑞典人中，相同的突变很少伴有心肌病，而是以肾脏为主要靶标，而患者死于肾衰竭。Holmgren等（1988年）在17名瑞典FAP患者中发现了与日本和葡萄牙FAP患者以及在美国瑞典提取中的FAP患者相同的T30 V30M突变。 17名瑞典患者明显晚于日本，葡萄牙和美国的患者

Drugge等人的研究表明，这种形式的淀粉样多发性神经病在瑞典的发生频率相对较高（1993）。自1968年首次报道瑞典患者以来，已诊断出230多例。对Drugge等人的研究（1993年）包括239例患者：109例患者与5个大谱系有关联，80例患者属于30个较小的谱系或核心家庭。在其余的50例中，没有发现家谱联系。在谱系之间​​和谱系内均发现平均发病年龄的差异。他们发现，有携带母亲的患者比有携带父亲的患者发病年龄更早。

Holmgren等（1994年）指出，在瑞典北部已诊断出350例具有FAP临床表现的患者，其中大多数来自Skelleftea和Pitea周围地区。平均发病年龄为56，比日本和葡萄牙的患者晚得多。为了估算Vasterbotten和Norrbotten县的met30突变的频率，从一项健康计划中随机抽取了1276名年龄在24至65岁之间的人的血清，并用单克隆抗体进行了筛选。在使用该抗体的ELISA测试中，在19个人中发现了阳性反应。DNA分析证实了met30突变的存在，并表明该突变为18个杂合子和1个纯合子。该地区的TTR满足30个载频的平均频率为1.5％，在23个亚群中范围从0.0到8.3％。Holmgren等（1994年）提到了以前报道的6个瑞典纯合子的这种突变以及土耳其，日本和葡萄牙的纯合子。纯合子的临床表现似乎与杂合子相同。在瑞典的一项研究中，met30突变的显着性显示家庭之间存在相当大的差异，并且总体诊断（预测）值低至约2％。

日本病人

荒木等（1968）报道了来自日本南部的一个家族，许多成员受到影响。Kito等（1973年）描述了这种疾病在日本中部小川村的第二大集中，该地区以数百年来一直是所谓的麻风病中心而闻名。在日本的地理位置使它不太可能是葡萄牙语基因。但是，在其他地方看到的一些淀粉样神经病家族可能有一个由葡萄牙语引入的基因。虽然Kito等人的情况（1980年）在临床上类似于Andrade型，免疫球蛋白的特殊性提示存在差异。Kito等（1980年）报道了二甲亚砜（DMSO）处理的改进。

吉冈等（1986年）研究了来自日本2个地区的25名FAP患者。20人来自小川村，5人来自荒尾市。发现它们全部在位置30处具有缬氨酸到蛋氨酸的变化。另外，在1位患者中，Yoshioka等人（美国）（1986）确定了前白蛋白基因的完整核苷酸序列。与正常人相比，发现该患者的基因带有7个碱基对替换。如预期的那样，在第2外显子中发现了负责val-met改变的替代物，其他是内含子的多态性改变。

Ochiai等（1986）描述了偶发性淀粉样多发性神经病的病例，其中在血清中未发现日本形式的FAP典型的异常血清前白蛋白，并且未发现特征性DNA变化。尽管作者认为这是老年性淀粉样变性的系统性形式，但似乎这是针对不同类型的前白蛋白改变的新突变。

Furuya等（1987年）研究了一个日本家庭，其中淀粉样多发性神经病患者还表现出小脑共济失调和锥体束征。作者在TTR的30位发现了蛋氨酸替代缬氨酸，这与安德拉德品种中的突变相同。有人提出亚显微缺失和“连续基因综合征”的产生可能是解释中枢神经系统（CNS）功能障碍的一种可能性，但另一个引起脊髓小脑共济失调突变的紧密联系被认为是更可能的解释。池田等（1996）检测到脊髓小脑共济失调1基因（ATXN1; 601556 ）中CAG重复序列的扩增）中枢神经系统功能障碍的成员，其中一些还具有TTR突变，表明该家族中FAP和SCA1共存。Oide等（2004年）在病理学水平上证实，这个日本家庭的疾病，也称为饭山型FAP，是由2种常染色体显性遗传神经疾病，淀粉样蛋白多神经病和脊髓小脑共济失调1的偶然共存引起的。

今泉（1989）指出，在日本这种疾病的存活率似乎有了明显的提高，死亡的年龄更高。他认为对案件的更好认识可能是造成责任的可能性。

Yoshioka等人在6个具有val-met突变的日本家庭中（1989）确定了3种不同的单倍型。此外，他们发现val-met突变可由CpG二核苷酸突变热点处的C-T转变解释。这种方法使他们能够研究葡萄牙语中是否引入了日本的突变问题。他们得出结论，日本家庭的家族性淀粉样蛋白多神经病更有可能作为孤立突变出现。

Misu等（1999年）分析了日本35个家庭中特别是与日本流行地区无关的30例晚期FAP TTR met30患者的临床病理和遗传学特征，并将其与流行地区的30例早期FAP TTR met30患者进行了比较。发病大多在50岁以后，腿部感觉异常。自主神经症状一般较轻，不会严重影响日常活动。男女比例非常高（10.7：1）。无症状携带者，主要是女性，被发现相对较晚。在35个家庭中，只有11个家庭有家族史，而其他患者则是零星的。出勤率很低。有家族症状的同胞表现出较晚的发病年龄，男性优势以及与先证者相似的临床特征。这些迟发的FAP TTR病例共30例，其地理分布遍布日本各地。在3例尸检病例和20例腓肠神经活检标本中，交感和感觉神经节的神经元相对保留。淀粉样蛋白沉积在周围神经系统中可见，特别是在交感神经节，背根神经节和近端神经干如坐骨神经中。这些异常情况比典型的早期FAP TTR met30中观察到的异常情况要轻，在日本该病的两个地方病灶中观察到：熊本县荒尾市和长野县小川村。尽管在有髓纤维中轴突变性很明显，导致严重的纤维损失，但无髓纤维却相对保留。探索了差异的可能解释。FAP TTR遇见30例散布在日本各地。在3例尸检病例和20例腓肠神经活检标本中，交感和感觉神经节的神经元相对保留。淀粉样蛋白沉积在周围神经系统中可见，特别是在交感神经节，背根神经节和近端神经干如坐骨神经中。这些异常情况比典型的早期FAP TTR met30中观察到的异常情况要轻，在日本该病的两个地方病灶中观察到：熊本县荒尾市和长野县小川村。虽然在有髓纤维中轴突变性很明显，导致严重的纤维损失，但无髓纤维却相对保留。探索了差异的可能解释。FAP TTR遇见30例散布在日本各地。在3例尸检病例和20例腓肠神经活检标本中，交感和感觉神经节的神经元相对保留。淀粉样蛋白沉积在周围神经系统中可见，特别是在交感神经节，背根神经节和近端神经干如坐骨神经中。这些异常情况比典型的早期FAP TTR met30中观察到的异常情况要轻，在日本该病的两个地方病灶中观察到：熊本县荒尾市和长野县小川村。尽管在有髓纤维中轴突变性很明显，导致严重的纤维损失，但无髓纤维却相对保留。探索了差异的可能解释。交感和感觉神经节中的神经元相对保留。淀粉样蛋白沉积在周围神经系统中可见，特别是在交感神经节，背根神经节和近端神经干如坐骨神经中。这些异常情况比典型的早期FAP TTR met30中观察到的异常情况要轻，在日本该病的两个地方病灶中观察到：熊本县荒尾市和长野县小川村。尽管在有髓纤维中轴突变性很明显，导致严重的纤维损失，但无髓纤维却相对保留。探索了差异的可能解释。交感神经节和感觉神经节中的神经元相对保留。淀粉样蛋白沉积在周围神经系统中可见，特别是在交感神经节，背根神经节和近端神经干如坐骨神经中。这些异常情况比典型的早期FAP TTR met30中观察到的异常情况要轻，在日本该病的两个地方病灶中观察到：熊本县荒尾市和长野县小川村。虽然在有髓纤维中轴突变性很明显，导致严重的纤维损失，但无髓纤维却相对保留。探索了差异的可能解释。以及坐骨神经等近端神经干。这些异常情况比典型的早期FAP TTR met30中观察到的异常情况要轻，在日本该病的两个地方病灶中观察到：熊本县荒尾市和长野县小川村。尽管在有髓纤维中轴突变性很明显，导致严重的纤维损失，但无髓纤维却相对保留。探索了差异的可能解释。以及坐骨神经等近端神经干。这些异常情况比典型的早期FAP TTR met30中观察到的异常情况要轻，在日本该病的两个地方病灶中观察到：熊本县荒尾市和长野县小川村。虽然在有髓纤维中轴突变性很明显，导致严重的纤维损失，但无髓纤维却相对保留。探索了差异的可能解释。

吉冈等（2001年）在一个以运动为主的感觉运动性多发性神经病和腓肠神经病理异常的56岁日本男子中发现val30-met突变的纯合性。他住在石川县中岛市，据信这是I型家族性淀粉样变性多发性神经病的非流行地区。除运动为主的感觉运动多发性神经病外，他还患有玻璃体淀粉样变性，勃起功能障碍和尿失禁。但是，他既没有体位性低血压，也没有顽固性腹泻。发现他的家族中有5个成员的val30-met突变是杂合的，但是没有类似神经系统疾病的家族史。腓肠神经活检显示会阴水肿和淀粉样蛋白沉积在会阴下组织，伴有中等程度的髓鞘和非髓鞘纤维丢失。吉冈等（2001），他的第一个临床症状是玻璃体淀粉样变性，在他45岁时观察到。该发病年龄比Yoshinaga等报道的平均年龄年轻（1994年）在3同胞纯合为这种突变，其中平均发病年龄为57.3岁。该患者远端有明显的肌肉萎缩和明显的抽搐。一般而言，纯合子val30-to-met突变的患者似乎并未患上更严重的疾病（Holmgren等，1992），并且已经描述了无症状纯合子val30-met的基因携带者（池田等， 1992年）。这种和其他TTR突变的变异性可能是由于它们仅为淀粉样蛋白原纤维形成奠定了基础。这些因素相互作用以确定突变的最终结果。

小池等（2002年）介绍了82例日本家庭FAP TTR发病早，而59例家庭发病较晚。在发病较晚的家庭中，神经病表现为男性占主导地位，外露率低，与地方病灶关系不大，下肢远端开始的感觉运动症状伴有浅表和深度感觉障碍，以及相对较轻的自主神经症状。发病较早的家庭表现出较高的外露率，2个地方病灶的集中度，明显的表面感觉丧失，严重的自主神经功能障碍以及需要起搏器植入的房室结阻滞。

其他民族

Saraiva等（1986年）在一个患有FAP的希腊家庭中发现了met30突变。因此，已在葡萄牙语，日语，瑞典语和希腊语中得到确认。

Saraiva等（1988年）表明，在2个患有淀粉样多发性神经病的意大利血统中，TTR的变化不是在30位取代蛋氨酸。

在对13个欧洲家庭的研究中，Holt等人（1989年）发现，所有8个家族性淀粉样蛋白多神经病的塞浦路斯家庭都有1个希腊家庭和1个法国家庭的val30-met突变。另一个法国家庭和1个英国家庭和1个意大利家庭没有显示met30突变。在研究之前，不知道10名近亲中有met30突变的7名患者患有遗传病，这表明43名临床未受影响的亲戚中有16名发生了突变。其中2名年龄超过50岁。

诊断

Sasaki等人 研究了日本在葡萄牙病例中发现的val30-met突变的日本病例（1984）证明直接基因诊断是可能的。当使用限制酶BalI和NsiI时，核苷酸取代产生新的限制位点。Sasaki等（1985）描述了重组DNA技术对家族性淀粉样变性多发性神经病的杂合前症状诊断。

Nakazato等（1984）开发了一种基于白蛋白前体变体的九肽（22-30位）的放射免疫分析法。在进行RIA之前，先用溴化氰，然后用胰蛋白酶处理5微升血清。他们发现，在8例经活检证实的病例中，变体和正常前白蛋白的比例为1：1。无论疾病的持续时间如何，都存在高水平的变异。在临床前期可以将患病者与未患病的亲属区分开来。Nakazato等在日本的30种缬氨酸转蛋氨酸淀粉样变性病中（1985）可以通过一种针对变体前白蛋白的免疫学方法诊断无症状儿童的疾病。Nakazato等人对TTR变体进行放射免疫分析（用蛋氨酸替代缬氨酸30）（1986） 证实该基因在9名无症状患儿中存在，在另外15名儿童中不存在。

Benson和Dwulet（1985）描述了一种在临床前阶段鉴定甲硫氨酸30缺陷患病者的方法。

Whitehead等（1984年）发现val30-to-met突变在这些患者的前白蛋白基因中产生了一个独特的NsiI限制位点。Saraiva等（1985年）记录了在血浆中发现met30突变的预测价值。

Koeppen等人有 2例来自不同家庭的家族性淀粉样蛋白多发性神经病，而且显然是非葡萄牙血统的，他们居住在纽约州北部（1985）发现免疫学迹象表明淀粉样蛋白原纤维是甲状腺素的起源。在原纤维中也检测到纤连蛋白的肽片段，但是没有淀粉样蛋白P蛋白。

前田等（1986）发现杂合子肝脏中的两种类型的mRNA，即突变型和野生型，大致相等。

Almeida等人使用PCR扩增的DNA（1990）对2个高危胎儿进行了产前诊断。在父亲为携带者的DNA阳性胎儿的羊水中检测到met30突变。莫里斯等（1991）报道了绒毛膜绒毛样本的DNA研究，诊断出胎儿的val30-met突变。父母选择继续怀孕。

纯合性

Holmgren等（1988年）提供了分子证据，证明2个瑞典同胞的TTR的met30突变是纯合的。先证者，现年56，有典型的表现。他的姐姐同样看起来是纯合子，但没有FAP的证据，皮肤活检中没有明显的淀粉样蛋白沉积。Skare等人在一个有FAP的土耳其家庭的2个成员中（1990年）发现val30到met突变的纯合性。这两个人的父母不是近亲，祖先也没有异常史。其中一名男子的两个儿子都有1个正常的TTR基因和1个met30的TTR基因。这两个受影响的兄弟五十多岁就发病了。Skare等（1990）引用瑞典的观察结果，在一个地区约有3％的人口是30个杂合子，其中一些杂合子活到80岁而没有症状。35名瑞典FAP患者中有15名没有FAP家族史。Holmgren等（1992年）提供了7个纯合子的临床数据，包括3个新病例。他们的年龄为59至74，症状发作时为52至65岁。其中两个是同胞，其中一个在64岁时仍然健康。其中三名患者没有FAP亲属。症状的进展与val30-met突变的杂合患者中观察到的进展相同。因此，像亨廷顿病（143100）一样，这种疾病可能是完全的主导。

Holmgren等人在对V30M突变纯合的9例瑞典FAP患者进行了15年的随访中（2005年）发现所有患者均出现玻璃体淀粉样变性，这是4例患者的表现。在2例患者中，玻璃体淀粉样变性是唯一的FAP表现。尽管平均发病年龄与35例杂合V30M患者的平均年龄相似（约55岁），但纯合患者的生存期更长（分别为17岁和12岁）。Holmgren等（2005年）得出结论，V30M突变的纯合性并不意味着瑞典FAP患者具有更严重的表型。

突变的起源

通过分析来自葡萄牙，瑞典和巴西的60名V30M突变患者中单倍型共享的衰退，Zaros 等人分析了这一现象（2008年）估计葡萄牙和巴西患者的最近共同祖先分别生活在750和650年前。据估计，瑞典患者的最近祖先是375年前。这些发现支持了巴西人中葡萄牙人这种突变的起源，并证实了这种突变孤立发生在瑞典的假设。

临床表现

Ducla-Soares等（1994）研究了47位葡萄牙人淀粉样变性多发性神经病患者，该患者在TTR中携带val30-met突变，并发现自主神经功能障碍是大部分患者的首发表现，通常在标准的临床神经系统或电子神经诊断异常之前。

Herrick等人在以精神状态波动，脊髓病，MRI脑膜增强，增厚为特征的软脑膜淀粉样变性病患者中（1996）确定了V30M突变。作者注意到这种突变患者的临床表现各异。

安藤等（1997年）在1到将近13年的时间里，对37例FAP I型患者（具有met30突变）进行了1到12次眼部检查。初步检查发现，结膜血管异常占75.5％，瞳孔异常占43.2％，干燥性角膜结膜炎占40.5％，青光眼占5.4％，玻璃体混浊占5.4％。随着FAP的进行，所有眼部表现均增加，并且在随访期间结膜血管异常的发生率达到100％。通过裂隙灯生物显微镜检查可以发现结膜血管异常，这有助于FAP的诊断（Ando等，1992）。

Lachmann等在一名62岁的患有心脏和肾脏淀粉样变性的患者中，其主要临床特征是神经病（2002）确定了TTR基因的V30M突变的杂合性。

木村等（2003年）审查了与TTR相关的家族性淀粉样变性多发性神经病相关的继发性青光眼的临床特征和手术结局。该系列的49例患者中有24％检测到继发性青光眼，尽管val30-met突变患者的继发性青光眼的发生率（17％）低于其他FAP基因型。在20只青光眼眼中，有18只眼的瞳孔和晶状体前表面有淀粉样蛋白沉积。在20眼中有11眼在青光眼发作之前检测到淀粉样蛋白沉积。20眼中有15眼需要手术治疗青光眼。在小梁切除术治疗的11只眼中，有9只在随访期间眼内压得到良好控制。木村等（2003年）结论是青光眼并不是FAP患者的罕见病，特别是因为肝移植使FAP患者的寿命更长。仔细观察沿瞳孔的淀粉样蛋白沉积可以预测青光眼发作。

在37例FAP患者中，Koga等人（2003年）发现9例患者的14眼有玻璃体混浊。他们发现val30-to-met和tyr114-cys（176300.0011）突变引起不同类型的玻璃体混浊。但是，玻璃体手术结合超声乳化和人工晶状体植入术在这些患者中是安全有效的治疗方法。作者建议对这些患者术后进行长期随访。

效果修改

在葡萄牙（Soares等，1999），瑞典（Drugge等，1993）和日本，FAP的V30M形式已认识到预期，这种现象的特征是后代的临床症状逐渐更早发作或严重程度增加（Tashima等，1995）。山本等（1998年）消除了Penrose（1948年）在他们对日本血统的V30M型FAP的研究中描述的确定偏见的一些可能来源，这表明对此人群也有期待。预期与某些神经退行性疾病中的三核苷酸重复序列的动态扩展相关，例如亨廷顿病，强直性营养不良和脆性X综合征。Soares等（1999年）使用重复扩增检测（RED）分析来筛选受影响的葡萄牙FAP亲属的10个可能的三核苷酸重复序列中任何一个的扩展。测试了九个世代对，它们的发病年龄差异大于12，而对照组则具有相同的发病年龄。在分析的10个三核苷酸重复序列的长度上没有发现主要差异。最大重复序列的分布与在没有已知遗传疾病的无关个体中报道的研究一致。因此，没有获得支持三核苷酸重复扩增作为葡萄牙FAP中潜在的分子机制的支持。

Munar-Ques等（1999年）报道了2对经证实的V30M突变的单卵双胞胎，并回顾了其他2对假定的单卵双胞胎的数据，这些双卵双胎的出生年龄和FAP的临床特征均不一致。通过与具有其他孟德尔疾病的双胞胎进行比较，Munar-Ques等人（1999）得出的结论是，除了修饰基因外，非遗传因素（无论是环境事件还是随机事件）对表型的影响也很大。

为了分析促成FAP表型变异性的因素，Soares等人（2004年）表征了野生型和突变V30M TTR基因内的变异以及来自170个V30M葡萄牙和瑞典携带者的侧翼序列。他们确定了TTR非翻译区的10个新的多态性，其中8个是由单碱基取代引起的，另外2个是由二核苷酸重复序列的插入/缺失引起的。数据表明，FAP V30M症状的发作可以通过伴随的非携带者染色体（由微卫星D18S457和D18S456定义）上TTR下游的间隔来调节。Soares等（2004年）还确定了葡萄牙人群中与V30M FAP相关的基因内单倍型III的第一个实例。

.0002淀粉样变性，遗传性，促甲状腺素相关
TTR，PHE33ILE
Pras等人在犹太人患者中称淀粉样多发性神经病（105210）（1981年，1983年）有甘氨酸取代49位的苏氨酸和通过中里等人（1984））在33位（F33I）用异亮氨酸取代苯丙氨酸。根据Benson（1988）的观点，在位置33上进行更改的分配已确定。Benson（2001）指出，F33I突变已通过DNA序列研究验证，但未能显示49位密码子的任何突变。存在严重的胃肠道受累（Benson，1991）。这种变体被称为犹太人的家族性淀粉样多发性神经病。

.0003淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，LEU58HIS
TTR基因（L58H）的58位（从A到T改变）用组氨酸取代亮氨酸会导致淀粉样蛋白多神经病（105210），该蛋白在马里兰大的德国提取物中被观察到，由Mahloudji等人研究（1969年），并由他们认为仅凭临床原因就具有与Rukavina等人报道的疾病相同的疾病（1956）；参见176300.0006。这是通过PCR扩增基因后直接测序鉴定的TTR中第一个产生淀粉样变性的突变。Nichols等（1989）证实了在亮氨酸58的密码子第二个碱基处的T-A取代，引起组氨酸的改变。由于该突变不会导致前白蛋白基因的限制性酶切图谱发生改变，因此Nichols等（1989年）开发了一种新方法，可使用PCR和等位基因特异性寡核苷酸引物直接检测基因组DNA中的单碱基变化。门德尔等人（1990）通过基因组DNA的等位基因特异性酶促扩增证实his58突变，诊断出Maryland / German型缺陷。

洪德等（2001年）指出，马里兰/德国类型的家族性淀粉样蛋白多神经病（由Mahloudji等人（1969年描述），是由L58H替代引起的）已被分类为II型家族性淀粉样蛋白多神经病（FAP II）。FAP II的特点是从手部开始有多发性神经病，并且经常发生腕管综合症手术。Benson（2001）指出，在由L58H突变引起的FAP中，死亡通常是由心肌病引起的。马里兰/德国类型与印第安纳州/瑞士类型（176300.0006）的区别在于缺乏玻璃体混浊。

虽然他们也住在马里兰州面积，家庭原先公布的舒尔曼和巴特（1956年），考夫曼（1958年），考夫曼和托马斯（1959年），黄和麦克法林（1967） ，和Dalakas和恩格尔（1981）被认为是它们具有不同的突变（Jacobson等，1987；Buxbaum，1987）。该族的异常异常严重，死亡相对较早，且玻璃体广泛受累。雅各布森等（1992）的确证实了一个独特的突变：TTR基因中的leu55 -pro取代（176300.0022）。

.0004淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，THR60ALA
华莱士等（1986年）在来自美国阿巴拉契亚地区的FAP（105210）的爱尔兰人发现，在运甲状腺素蛋白（T60A）的60位上用丙氨酸替代苏氨酸。与印第安纳州的形式一样（176300.0006），淀粉样蛋白的主要沉积物出现在心脏中，但除此之外，这种疾病似乎“具有独特的疾病进展”。本森等（1987）给出了阿帕拉契族血统性淀粉样变性病和迟发性心肌病的临床描述。这个家庭属于爱尔兰血统（本森，1988年）。当他死于心肌病时，这个家庭的先证者是65岁。几年来，他有周围神经病的症状，包括慢性腹泻，膀胱功能障碍和性无能。膀胱和前列腺活检对淀粉样蛋白呈阳性。在他生命的最后几个月，他出现了严重的充血性心力衰竭和心脏传导阻滞，需要起搏器。家庭中至少有22个人受到影响。尽管一般而言，疾病的发作较晚才处于II型淀粉样多发性神经病，但作者认为，缺乏眼部疾病使该实体不同于该疾病的印第安纳州形式。他们指出了这种疾病患者被误诊为全身性淀粉样变性病的免疫球蛋白的危险，

由该变体引起的淀粉样变性被称为阿巴拉契亚型（Wallace等，1988；Benson，2001）。

Koeppen等（1990年）重新研究了Koeppen等人报道的家庭（1985）。他们更新和修订了血统书，并确定潜在的突变是阿巴拉契亚突变（thr60-to-ala）。

Staunton等（1987）描述了在爱尔兰多尼戈尔郡的遗传性的运甲状腺素蛋白衍生的淀粉样多发性神经病。尽管发病年龄稍大，但临床表现与葡萄牙型最为一致。然而实际上，正如Staunton等人报道的那样（1991），该突变被证明是thr60-to-ala阿巴拉契亚突变，该突变已在生活在美国阿巴拉契亚地区的爱尔兰血统家族中发现。

Lachmann等在5名患有心脏淀粉样变性的患者中，其中3名也有肾脏和/或脾脏受累（2002）确定了TTR基因的T60A突变的杂合性。这些患者的主要临床特征是心肌病和/或神经病。

.0005淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，SER77TYR
华莱士等（1986年）描述了居住在威斯康星州的一位德国血统的美国患者中与常染色体显性淀粉样变性相关的前白蛋白变异体（105210）。这涉及由于该密码子的C到A突变而在77位（S77Y）处用酪氨酸替代丝氨酸。使用限制酶SspI和专门定制的基因组前白蛋白寡核苷酸探针，Wallace等人（1986年，1988年）检测在所述变体前白蛋白基因的密码子77的单核苷酸变化。Satier等（1990）在法国北部诺曼底以东的皮卡第（Picardy）的一个家庭中发现了相同的突变。临床发作在第五和第六个十年，下肢感觉下降，随后手臂受累。后来出现了运动变化。心脏累及充血性心力衰竭和心律不齐是死亡的原因。他们说，美国裔美国人家庭居住在伊利诺伊州，并且发现了另一个法国人胡格诺派祖先的美国家庭，其tyr77突变。

由该变体引起的淀粉样变性被称为伊利诺伊州/德国型（Wallace等，1988）。

在met30突变（176300.0001）之后，tyr77突变最为普遍。Blanco-Jerez等（1998年）介绍了TTR tyr77突变的西班牙大家庭的临床和病理特征。超过12代的12个人受到了影响。他们发现，最初的，有时是延长的腕管综合症（始于第六和第七个十年之间）是tyr77突变的特征。在大多数情况下，这演变为全身性周围神经受累，限制性心肌病和肠道吸收不良。Blanco-Jerez等（1998） 提示尽管tyr77突变的存活率通常很高，但在严重损害发展之前，仍有一些进行性病例应为肝移植的候选者。

.0006淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，ILE84SER
在印第安纳州的瑞士家庭中发现FAP（105210）取代了运甲状腺素蛋白（I84S）84位上的丝氨酸取代异亮氨酸（Wallace等，1986）（1956）。由该变体引起的淀粉样变性被称为印第安纳/瑞士型（Wallace等，1988；Benson，2001）。

神经病变开始并在上肢占主导。腕管综合症（疼痛，麻木和无力指的是中枢神经和短缩外展肌的萎缩）是其特征性特征，并通过腕管减压得以缓解。发病通常在40年代，并且进展为广泛性神经病变的速度很慢，因此通常要在发病后生存20年或更长时间。该病在女性中较轻。具有这种病程的淀粉样变性病被称为II型FAP（Hund等，2001）。玻璃体混浊和内脏表现不如淀粉样变性I明显（见176300.0001）。Rukavina等人观察到印第安纳型（1956）居住在印第安纳州的许多瑞士起源的宗教派别成员。Mahloudji等（1969）在居住在马里兰州弗雷德里克和华盛顿州的同样大量的德国人中观察到他们认为是同一疾病。事实证明这是一个不同的突变。参见176300.0003。

在Rukavina等人研究的同类中（1956），Benson和Dwulet（1983）发现9名患者的白蛋白前体和视黄醇结合蛋白低。受影响人的后代分为两类：一组人的白蛋白和RBP水平与正常父母相同，另一组人的白蛋白和RBP水平与受影响人相同。因此，血清异常可能早在临床疾病发展之前就存在。

Benson和Dwulet（1985）以及Dwulet和Benson（1986）在最初的II型FAP印第安那州发现第84位的丝氨酸被异亮氨酸取代的前白蛋白。从异亮氨酸到丝氨酸的变化是由于鸟嘌呤取代了胸腺嘧啶作为密码子84中的第二个核苷酸。84处的取代降低了白蛋白对RBP的亲和力。由此可以解释低血清水平，因为肾脏很快清除了未结合PALB的RBP。通过基因组前白蛋白探针的Southern印迹分析，Wallace等人（1988）证明了密码子84的T到G变化在DNA中产生了一个额外的AluI位点。这可以用作ser84前白蛋白基因的直接，可靠的DNA测试。

Benson（1986）提出，印第安那州的玻璃体和心脏受累的发生率较高，而腕管综合征的发生率可能比马里兰州的发生率高。Harats等（1989年）在印第安纳州的26至37岁患者中，没有发现皮肤，直肠或腕管中存在淀粉样蛋白的证据，没有该疾病的临床证据，但有生化证据（在血清中）受到影响。

Zolyomi等（1998年）描述了匈牙利家族患淀粉样多发性神经病的受影响家庭中相同的ile84-ser-TTR突变。据说这是该突变在欧洲的首次证明。尽管在具有瑞士/德国血统的印第安纳血统和匈牙利血统的血统之间没有建立家谱联系，但单倍型分析表明它们具有共同的血统。

.0007淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，LEU111MET
Frederiksen等（1962）在丹麦描述了一个家庭，其中12个同胞中有7个由于心脏淀粉样变性而进行性心力衰竭（105210）。心力衰竭的发病年龄约为40，并在3至6年内发展为死亡。心脏导管检查显示收缩型右心室压力曲线。受影响人员的子孙还太小而无法表现出这种状况。父亲过着健康的74岁生日。母亲于1918年在流感大流行中去世，据说他一直生病，腿肿了，但确实生了12个后代。

Husby等（1986年）发现蛋氨酸取代了运甲状腺素蛋白（L111M）中111位的亮氨酸，这是Frederiksen等在Danes中描述的心脏淀粉样变性的基础（1962）。

Nordvag等（1992年）描述了对该突变进行分子检测的诊断测试。患者的PCR扩增基因组DNA的DdeI消化通过凝胶电泳显示3条带，而对照的DNA扩增显示2条带。Nordvag等（1993年）在对65个福尔马林固定的石蜡包埋组织的DNA进行回顾性研究中应用了该测试，该组织是在29个丹麦家庭的尸检或活检中获得的。在10个中发现leu111-to-met突变，而13个未受影响。结果与已知的临床数据和相应的血清TTR检查一致。

Ranlov等（1992年）对最初的丹麦血统进行了跟进。他们获得了1959年和1960年从亲属的40个活着成员中的36个获得的冷冻血清样品。他们发现，对leu111-to-met突变测试为阴性的18个亲属成员中没有一个患有心肌病。因在22岁时因事故丧生的leu111-to-met携带者没有死后证据显示淀粉样蛋白沉积。发生淀粉样变性的所有7个人均具有该突变。在随附的社论中，本森（1992）指出了淀粉样心肌病的特征，当存在诸如肾病综合征，胃肠道动力障碍，神经病和紫癜等全身性特征时，应予以考虑。当没有明显的冠状动脉疾病时，心脏淀粉样变性可导致心绞痛，可能是由于淀粉样蛋白沉积所致的小血管僵硬所致。典型的心电图显示变化通常被解释为“前房间隔心肌梗塞，年龄未定”。“伪梗塞”模式可能是由于密集的淀粉样蛋白浸润所致。左心房扩大是由该过程的限制性性质引起的。超声心动图可解释为显示“良好的收缩功能”；病理生理问题在于脑室的充盈而不是排空。研究表明，尽管心脏是主要的受累器官，但腕管综合症是丹麦人家族性淀粉样心脏病的症状。leu111-to-met突变的患者的游离甲状腺素血清水平显着降低。

Benson（2001）注意到Frederiksen等人最初描述的家族（1962）是唯一被报道有这种突变的人。这种形式的淀粉样变性病被称为丹麦或心脏型。

.0008促甲状腺素多态性
TTR，TYR116VAL
Strahler等（1987）描述了在法国-加拿大血统的家族中，在TTR的位置116上用缬氨酸代替酪氨酸。变异没有明显的病理后果。由于这种变化需要2个核苷酸取代，因此作者提出，这种变化是由于人类TTR的罕见变体或迄今未发现的多态等位基因突变而引起的。残基116处的苯丙氨酸或谷氨酸可能是“中间”等位基因。Strahler等（1987）指出，尽管已经描述了几种TTR电泳变体，但这是除了淀粉样变性的分子变体以外的潜在分子取代的第一个定义。

.0009淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，VAL122ILE
Benson（2001）指出，转甲状腺素蛋白（V122I）中的val122-to-ile突变是在患有心肌病但没有淀粉样变性家族史的患者中发现的（105210）（Gorevic et al。，1989）。首先被认为可以解释某些老年性心脏淀粉样变性病的病例。已经描述了纯合和杂合患者。所有受影响的人都是老年人，在60岁以后出现心肌病，几乎所有人都是非洲裔美国人。该突变已在将近4％的非裔美国人队列中发现，可能是该人群中相当一部分老年人心力衰竭的原因（Jacobson等，1996））。周围神经病变已有报道，但是该综合征的次要临床表现。因为运甲状腺素蛋白淀粉样变性是常染色体显性特征，所以高等位基因频率使其成为美国最重要的基因突变之一。

江等（2001年）指出，V122I变体是全球最常见的淀粉样变体，估计有130万杂合子。尽管老年系统性淀粉样变性病和家族性淀粉样变性心肌病V122I患者的发病年龄（通常大于60岁）相似，但后者更容易出现心力衰竭，尤其是在V122I纯合子的情况下。V122I心脏病的渗透率接近100％，而涉及心脏中的野生型TTR淀粉样蛋白沉积的老年系统性淀粉样变性仅影响不到25％的80岁以上人口。

Jacobson等在68岁的黑人男性中发生老年性系统性淀粉样变性（1988年，1990年）发现异亮氨酸的一个显然纯合取代第122位（V122I）缬氨酸。没有家庭成员可供学习。这一变化预示着基因组从G到A的转变，从而破坏了MaeIII限制性酶切位点。通过证明患者的DNA对MaeIII切割完全抗性来证明其纯合性。在24名对照或6名其他老年性系统性淀粉样变性患者中均未发现该变异。引起甲状腺淀粉样变性的运甲状腺素蛋白突变的纯合性的唯一其他报道是Holmgren等人的报道（1988）关于val30-to-met突变（176300.0001）。

Gorevic等（1989）发现，从3例系统性老年性淀粉样变性病中分离出的淀粉样蛋白原纤维中含有转甲状腺素蛋白。的1个完整序列的分析（据推测相同的情况下，通过Jacobson等人研究（1988年，1990年））表明用异亮氨酸的单个氨基酸取代在122位的缬氨酸一个新的变种TTR分子的存在。因此，全身性至少在某些情况下，老年淀粉样变性可能是生命晚期表达的遗传决定的疾病。

Snyder等（1989）为老年心脏淀粉样变性病的遗传性质提供了证据。他们确定了两个兄弟，在位置122上均被异亮氨酸取代为缬氨酸纯合子。该取代预测在对应于密码子122的第一个碱基的核苷酸（即GTC到ATC）上的鸟嘌呤到腺嘌呤取代。 MaeIII限制性核酸内切酶识别位点的缺失。在杂合状态的兄弟之一的儿子的DNA中发现了相同的变化，并通过分析血浆前白蛋白得到了证实。

Westermark等（1990）发现，在老年性系统性淀粉样变性病的常见形式中，运甲状腺素蛋白分子是正常的，在某种程度上影响80岁以上人口的25％。因此，他们得出结论，除了TTR的主要结构外，其他因素在其发病机理中也很重要。他们认为，与老年性系统性淀粉样变性病相似且与val122-to-ile突变相关的心肌病代表了另一种罕见形式的淀粉样变性病，与常见疾病不同。Jacobson等人使用密码子122周围的PCR并用MaeIII消化（1991）研究了177名无淀粉样变性病且无明显心脏病的黑人中val122到ile突变的频率。通过val122到ile突变消除了MaeIII限制性酶切位点。他们在354条染色体中发现了4个MaeIII阴性基因实例，频率为1.1％（95％置信区间0.32-2.7％）。因此，该变体在黑人中相对普遍。HLA基因分型并不表明val122-至-ile杂合子具有密切相关的遗传背景。对这种变体的DNA检测可能在黑人患有无法解释的心肌病的临床评估中很有用。

将TTR相关的心脏淀粉样变性与由于免疫球蛋白轻链AL淀粉样蛋白的沉积而引起的区别是有用的（Olson等，1987）。TTR疾病的预后要好于涉及心脏的AL淀粉样变性。认为对AL淀粉样蛋白有益的化学疗法（Kyle等，1985），对TTR-淀粉样变性病可能没有价值。

通过对val122-to-ile突变的特异性测试，Jacobson（1992）证实了该突变以杂合状态存在于177个健康的黑人个体中的4个中，并且是心脏淀粉样变性病患者的纯合变异体。他建议对这种突变进行基因检测对于评估无法解释的心肌病的患者是值得的。Nichols等（1991）发现花药黑人心脏病TTR-淀粉样变性患者的纯合子状态的val122-to-ile突变，Saraiva等（1991）发现（1990）发现了黑人在同一疾病杂合状态。

在60岁以后，在美国黑人中孤立的心脏淀粉样变性的发病率是白人的4倍。3.9％的黑人是产生淀粉样蛋白的V122I（ile122）等位基因杂合的。雅各布森等（1997）提出的证据表明，甲状腺素的高流行率至少在一定程度上与黑人中老年心脏淀粉样变性病的发生频率有关。他们研究了60岁以上年龄段的32位黑人和20位白人的心脏组织，并患有孤立的心脏淀粉样变性。在黑人患者的32个心脏组织样本中有31个和白人患者的20个样本中有19个中发现了甲状腺运甲状腺素蛋白淀粉样变性。在黑人患者的26个可分析DNA样本中有6个（占23％），而白人患者的19个样本中没有一个，发现ile122变异的杂合性。在同一机构的第二个年龄匹配的黑人人群中，没有淀粉样变性，尸检时获得的125个DNA样本中有4个（3.2％）对ile122等位基因是杂合的。重新检查时 这4例患者的心脏组织中含有少量的淀粉样蛋白，这些淀粉样蛋白在最初的尸检中没有被发现。所有具有ile122变体的受试者均患有心室淀粉样蛋白。雅各布森等（1997年）得出结论，对患有无法解释的心脏病的老年黑人患者的评估应考虑转甲状腺素蛋白淀粉样变性，特别是与ile122等位基因有关的淀粉样变性。

本森（1997）他说，检测心脏淀粉样变性的最好方法是使用超声心动图。当患者出现心力衰竭症状时，脑室内间隔和左心室后壁变厚，左心房通常变大，这表明存在左心室限制性心肌病。心肌内膜活检也是诊断心脏淀粉样变性的重要手段，由于血流动力学受限，建议计划进行心脏导管插入术的患者进行。DNA检测可用于确认疾病的遗传性质并为患者及其家人提供咨询。

Askanas等（2003年）报道了一个70岁的非洲裔美国人，偶发性包涵体肌炎（147421）和与V122I突变相关的心脏淀粉样变性。患者培养的骨骼肌纤维显示液泡变性，嗜血性包裹体以及共定位的β-淀粉样蛋白和TTR免疫反应性簇，在正常培养的肌纤维中均未发现。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP; 104760）的过表达导致纤维变性加速，更大的亲血性包裹体和重度β-淀粉样蛋白低聚物的积累。Askanas等（2003年） 提示V122I突变可能通过增加骨骼肌中的β-淀粉样蛋白沉积而使患者易患包涵体性肌炎。

江等（2001）证明，主要在非洲人后裔个体中产生家族性淀粉样变性心肌病的V122I变体增加了限速四聚体解离的速度，从而导致淀粉样生成加速。Chakrabartty（2001）指出Jiang等人的体外研究（2001年）提供了有关TTR中与疾病相关的突变如何影响TTR淀粉样蛋白病程的生物物理学解释，从而加强了淀粉样蛋白假说。

Lachmann等在2名非洲心脏型淀粉样变性的非洲加勒比患者中分别年龄分别为63岁和74岁（2002）确定了TTR基因的V122I突变的杂合性。心肌病是这两名患者的主要临床特征，其中1名患者也表现出神经病。

为了评估V122I变体对长期发病率和死亡率的影响，Quarta等人（2015年）对 3856名黑人受试者进行了基因分型，参加了社区动脉粥样硬化风险研究，评估了65岁以上受试者的心脏结构和功能以及提示心脏淀粉样变性的特征。作者确定了124位参与者（3％）中V122I变体的携带者状态。经过21.5年的随访，Quarta等（2015年）没有发现携带者（41例死亡，占33％）和非携带者（1,382例死亡，占37％）之间的死亡率有显着差异；携带者之间的年龄和性别分层风险比为0.99； 95％置信区间为0.73-1.36； p = 0.97）。TTR变异与发生心力衰竭的风险增加相关（年龄和性别分层风险比为1.47； 95％置信区间为1.03-2.10； p = 0.04）。在第5次访视时的超声心动图检查中，携带者的收缩和舒张功能较差，N端脑钠素水平高于非携带者，尽管携带者淀粉样心肌病的明显表现较低。Quarta等（2015年）没有发现V122I TTR等位基因携带者和非携带者在死亡率上有显着差异，这一发现与先前的观察结果相反；然而，携带者心力衰竭的风险增加了。V122I TTR携带者中明显的心脏异常患病率较低。

Buxbaum和Ruberg（2017）回顾了TTR V122I等位基因。产生淀粉样蛋白的等位基因的频率为0.0173，由3.5％的居住社区的非洲裔美国人携带。整个非洲的基因分型表明，等位基因的起源是西非国家，这些国家是北美洲奴隶贸易的主要来源。对112名65岁或以上的非洲裔美国人进行连续尸检的组织进行基因分型，鉴定出4个样本（3.9％）为V122I等位基因阳性；所有4种携带者的心脏组织均显示一定程度的心脏淀粉样蛋白沉积。但是，临床外在差异很大，导致某些携带者患有严重的心脏病，而另一些携带者则很少出现症状。已在65岁以上的严重充血性心力衰竭的非洲裔美国人中发现10％的等位基因。

.0010淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，HIS90ASN
Skare等人在意大利和西西里人血统的淀粉样变性病多发性神经病（105210）家族中描述（1989年），该先证者，一名39岁的妇女，在34岁时出现了感觉神经病，并且玻璃体混浊需要左眼进行玻璃体切除术。她的母亲，一个叔叔和一个姨妈死于淀粉样变性病，表现为周围神经病变，玻璃体混浊和心肌病。玻璃体淀粉样蛋白具有运甲状腺素蛋白的免疫组织学特征。先前确定的转甲状腺素蛋白突变被排除在外。在外显子3中发现了一个新的7.0-kb SphI限制性酶切位点。可能产生限制性位点的突变将导致替换glu89，his90或ala91。Skare等（1991）后来证实该患者的运甲状腺素蛋白变异体丢失了外显子3内的SphI切割位点，并获得了正常运甲状腺素蛋白中不存在的BsmI切割位点。由此得出结论：组氨酸90被天冬酰胺取代，氨基酸分析支持该结论。Saraiva等（1991年）在4,000名德国受试者中的2名和1,200名葡萄牙受试者中的4名中，发现了相同的变异体H90N，作为一种看似非致病性变异体，具有较低的pI。在所有asn90变体的携带者中，未发现与FAP特征性状相关。来自FAP家族的一个人同时是met30取代和酸性变体的载体。随机选择的葡萄牙样品中的一个人只有酸性单体，即纯合子。

在试图找出某些家族中该突变产生淀粉样蛋白作用的原因的研究中，Alves等人（1992年）证明了非致病性和致病性变体之间等电聚焦迁移率模式的差异。然而，DNA测序显示没有额外的突变区分2。Alves等（1992）提出“与FAP相关的Asn 90变体可能发生了未知的翻译后修饰，将其转变为淀粉样蛋白分子。”

.0011淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，TYR114CYS
上野等（1990）研究了来自日本大阪地区的家族性淀粉样多发性神经病（105210）。尽管他们说他们进行分子研究的患者是同胞，但实际上他们是堂兄弟。性欲减退，大便失禁，胫前凹陷性水肿和腿部麻木的症状始于30岁左右。描述了玻璃体混浊。两名患者均在30年代末突然死亡。该家族的历史可追溯到4代，直到1835年，当时该家族位于日本的长崎地区。在外显子4中，在6752位发现了一个单碱基从A到G的碱基改变，这导致在127个残基的TTR分子（Y114C）的114位上，半胱氨酸（TGC）取代了酪氨酸（TAC）。两个受试者都是杂合的。上野等（1992）提供了进一步的信息；到1992年，6代的36名已知成员中有12名受到了影响。自主神经紊乱，尤其是姿势性低血压，是最使人衰弱的症状。从发病到死亡的持续时间不到10年。大量淀粉样蛋白沉积引起的心力衰竭是猝死的常见原因。

Haagsma等（1997年）描述了一个具有Y114C转甲状腺素蛋白突变的荷兰人（被他们称为cys114）。该变体以前仅在日本被发现。

.0012淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，GLU42GLY
上野等人在一个患有淀粉样多发性神经病的日本亲戚中（105210）（1990）发现在TTR基因的外显子2的1135位从A到G的单个碱基改变，导致谷氨酸被42位的甘氨酸替代（E42G）。上道等（1992）提供了进一步的细节。六人患有多发性神经病。平均发病年龄为4名男性38，2名女性54岁。淀粉样心肌病存在于3。

.0013淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，SER50ARG
上野等人在日本人中常染色体显性淀粉样蛋白多神经病（105210）（1990）发现在TTR基因的外显子3的3252位置发生了T到G的转化，导致50位的精氨酸取代了丝氨酸（S50R）。通过随机测序重组克隆发现突变体，该克隆包含通过PCR选择性扩增的4个外显子各自的全长。碱基改变产生了限制性位点RFLP的改变，等位基因特异性寡核苷酸杂交证实了碱基改变。高桥等（1992）描述了另一个家庭成员中的相同突变。

.0014淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，VAL30ALA
琼斯等（1990年，1992年）显示，显性遗传的淀粉样蛋白多神经病（105210在一个家庭中的德国血统）是由于在密码子30的第2基为胸腺嘧啶取代胞嘧啶，导致取代丙氨酸缬氨酸（V30A）。此突变在外显子2中创建了一个新的CfoI限制性核酸内切酶位点。这表示在疏水核心位置的亲水取代。该变化与在Andrade或葡萄牙语类型中发现的val30-met突变具有相同的密码子（176300.0001）；另请参见val30至leu突变（176300.0024）。

.0015甲状腺素异常的高甲状腺素血症
TTR，ALA109THR
在一个患有甲状腺功能正常的甲状腺高甲状腺素血症（DTTRH; 145680）的家庭中，有8人，跨越了3代（Moses等，1982）（1990年）发现50％的TTR克隆发生了变化，其中外显子4在109位密码子中用腺嘌呤（ACC）取代了鸟嘌呤（GCC），从而将苏氨酸替换为丙氨酸。通过衍生自纯化血浆TTR的胰蛋白酶肽的氨基酸测序证实了该突变。单核苷酸取代废除了外显子4中2个Fnu4HI限制性酶切位点中的1个。TTR外显子4的PCR扩增和Fnu4HI的限制性消化证实，5个受影响的家族成员中放射性标记的T4与TTR的结合增加，对苏氨酸109取代是杂合的。

Refetoff等（1996）指出，在3种TTR变体中，它们对T4的亲和力增加，ala109与thr，thr119对met（176300.0018）和gly6与ser（176300.0036），只有ala109与thr对T4具有足够高的亲和力，以在杂合子中产生一致的高甲状腺素血症。由于引起ala109 thr的GCC到ACC突变破坏了TTR基因第4外显子的BsoFI位点，因此建议使用此酶作为筛查患有甲状腺功能亢进性甲状腺素血症的患者ala109 thr替代的方法。同一密码子上的另一个突变ala109与val（176300.0038），对T4的亲和力接近TTR-thr109，并且足以在杂合子中产生一致的高甲状腺素血症。

.0016淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，ALA36PRO
Jones等人在一个有FAP的希腊裔家庭中（105210）（1991）发现TTR基因的密码子36的CCT到GCT变化导致脯氨酸替换丙氨酸（A36P）。雅各布森等（1992年）在一个带有FAP的Ashkenazi犹太人身上发现了相同的突变。

.0017 移至176300.0010

.0018淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关，修饰语
TTR，THR119MET
用甲硫氨酸代替119位密码子的苏氨酸（T119M）影响met30携带淀粉样变性病（176300.0001）的携带者的临床结果，其中met119具有保护作用。

在北美血统的瑞典血统中，Harrison等人（1991年）鉴定出前白蛋白的一种明显良性的电泳变体，他们将其命名为芝加哥前白蛋白。他们确定了TTR基因第4外显子的C到T突变，该突变导致在成熟分子（T119M）的119位被蛋氨酸替代苏氨酸。该变体是在一名患有经典α-1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症的女孩中偶然发现的（107400）和她的父亲在通过电泳方法进行AAT表型分析的过程中。研究了3代中的5个杂合子。没有证据表明该家庭存在淀粉样变性。携带者的血清前白蛋白和视黄醇结合蛋白水平的平均值高于正常亲属，但差异无统计学意义。假定在甲硫氨酸30和异亮氨酸122 TTR突变中，位置119的取代发生在可能是点突变热点的CpG二核苷酸中。

II等（1992）也发现了这种变体。由于thr119在5种哺乳动物中都是不变的，因此推测对正常的蛋白质功能很重要。为了确定变体的频率，Ii等人（1992年）通过PASA（特定等位基因的PCR扩增）检测方法筛选了北欧和西欧血统的人。他们总共发现了1,666个基因中的5个met119等位基因实例，其频率为1/333。这些患者的临床记录，初步临床访谈和家族史表明，早发静脉功能不全的频率很高，也许还有轻度的肾功能不全。单倍型分析表明该变异体来自共同祖先。II等（1992）他评论说，尽管传统的临床研究试图确定临床体征和症状的分子基础，但随着发现结构蛋白变异体，这一过程将越来越多地被逆转。

Scrimshaw等（1992）在4名无关的甲状腺功能亢进性甲状腺素过多症患者中鉴定出相同的突变，从119位ACG转为ATG（145680）。该突变产生了一个新的NcoI限制性核酸内切酶切割位点，该位点允许通过基于PCR的快速简便的检测方法进行检测。Scrimshaw等（1992）得出结论，尽管thr119-to-met突变与甲状腺素结合增加有关，但引起该变体注意的患者的高甲状腺素血症还有其他解释，因为许多具有该变体的人血清甲状腺素浓度正常。

Alves等（1993年）在葡萄牙FAP人群的TTR突变筛查计划中发现了另一个具有此突变的家庭。氰化溴化物肽图谱和DNA RFLP分析表明，该先证者是两种TTR变体的复合杂合子：his90- tosn（176300.0010）和thr119-met，分别来自父亲和母亲。复合杂合子和他的父母都没有FAP的症状。Alves等（1993）证实，与met119突变有关，T4的TTR结合增加。

Coelho等（1996）发现转甲状腺素蛋白met30和met119的复合杂合子免受家族性淀粉样蛋白多神经病的破坏作用。

V30M突变（176300.0001）是杂合子中家族性淀粉样蛋白多神经病的普遍原因，而第二个TTR等位基因上的thr119-met突变（T119M）保护V30M携带者免受疾病侵害。Hammarstrom等（2001）证明，将1个或多个T119M TTR亚基掺入到主要为V30M的四聚体中，可以稳定地稳定混合的四聚体以防止离解，这是淀粉样蛋白形成所必需的。Hammarstrom等（2001年）得出结论，他们的发现为淀粉样变性病的基因内转抑制提供了分子解释。

.0019淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，LEU58ARG
通过单链构象多态性（SSCP），Saeki等（1991）在一个39岁的日本淀粉样变性多发性神经病患者中检测到外显子3中T到G碱基的变化，导致精氨酸被亮氨酸58（L58R）取代（105210）。该患者有3年的手无力和感觉异常，四肢远端肌肉萎缩，体位性低血压和阳imp的病史。他的62岁母亲也发现了这种突变，他的母亲有无力和感觉异常达15年之久，并且对腕管进行了减压手术而没有缓解。自53岁以来，她患有玻璃体混浊。

.0020淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，GLY47ARG，GC
在日本家族性淀粉样蛋白多神经病患者中（105210），村上等人（1992）证明了在TTR基因的从头突变，G对C替换导致甘氨酸替换在第47位的精氨酸（G47R）。患者在29岁时开始出现体重减轻和腹泻，在32岁时出现直立性低血压，此时还存在腿部感觉减退和多汗症。没有玻璃体混浊。他因苍白而去世，享年38岁。他的父母和2个兄弟均未出现FAP症状，父母均未显示突变。

Ferlini等（2000）描述了一个意大利家庭中的相同突变。该先证者在16岁时出现典型的混合型多发性神经病，经肌电图检查证实。肌肉活检显示刚果红染色显示淀粉样蛋白沉积。她在肝移植过程中因心力衰竭去世，享年33岁。一个姐妹也受到类似的影响。父亲在39岁时患有多发性神经病和植物神经功能紊乱，卧床不起，享年41，死于心力衰竭，享年42岁。

有关TTR基因的gly47-arg突变的信息，请参见176300.0043，这不是由于G-to-C取代，而是G-to-A取代。有关涉及相同密码子的gly47-to-ala突变，请参见176300.0035。

.0021淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，ALA45THR
Saraiva等人在一名58岁的爱尔兰和意大利血统的淀粉样变性病男性（105210）中首先出现了心脏增大的症状（1992）证明了TTR基因的密码子45的G到A过渡，预计将导致苏氨酸被丙氨酸（A45T）取代。患者在53岁时开始表现出持续性腹泻和泌尿生殖系统疾病。心力衰竭始于54岁。尽管没有眼部症状或周围神经病变，但皮肤，直肠脂肪和膀胱活检均显示出淀粉样蛋白的存在。据报道，他的母亲死于淀粉样变性病，一名54岁的姐姐患有踏板水肿。尸体解剖证实，一位母亲姨妈也死于淀粉样心脏病。

.0022淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，LEU55PRO
Shulman和Bartter（1956），Kaufman（1958），Wong和McFarlin（1967）和Dalakas报道，西弗吉尼亚州的荷兰人和德国人血统具有早期发作，侵略性，弥漫性淀粉样变性，伴有心脏和神经系统疾病（105210）。和Engel（1981），Jacobson等（1992）发现在TTR基因的密码子55的第2位的T到C转换，对应于leu到pro替换（L55P）。最初通过单链构象多态性分析检测到异常。雅各布森等（1992）列出7例临床表现，其中4例进行了尸检。发病早于14，死亡19岁。年龄最大的幸存者死于38岁。

McCutchen等（1993）比较了leu55-to-TTR与野生型运甲状腺素蛋白的淀粉样变性。使用重叠延伸PCR方法将leu55-to-pro突变引入TTR DNA序列。用前导序列表达该变体以确保分泌到大肠杆菌的周质空间中。他们发现，突变体TTR四聚体的稳定性明显低于野生型。从leu55-to-TTR体外产生特征性淀粉样原纤维。几条证据表明，溶酶体可能是体内淀粉样蛋白原纤维形成的来源。McCutchen等（1993）观察到在正常的溶酶体pH下，leu55-pro-TTR形成淀粉样蛋白原纤维。他们提出，他们的观察解释了该TTR突变体的异常致病性。

Yamamoto等人发现了相同的突变（1994年）在台湾的FAP家庭中，其临床表现与西弗吉尼亚州的家庭非常相似。

.0023淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，SER50ILE
Nishi等人在一名患有家族性心脏淀粉样变性病的日本患者中（105210）（1992）证明了从G到T的转化导致TTR基因的ser50到ile突变。该患者有8名死于心脏淀粉样变性的同胞。心电图显示一级房室传导阻滞和完全左束支传导阻滞。二维超声心动图显示对称的左心室肥大，并保留收缩功能。增厚的心脏壁显示出颗粒状的起泡纹理。在直肠和皮肤的活检标本中发现了淀粉样蛋白沉积物。3例患者均未显示明显的多发性神经病。

Saeki等人在日本患有淀粉样蛋白多神经病的患者中发现了这种情况（1992）使用PCR产物的SSCP分析来证明外显子3中的突变。直接测序证明了G到T的颠换，导致异亮氨酸被丝氨酸50取代。有关影响日本患者丝氨酸50的另一种突变，请参见176300.0013。Saeki等（1992年）将他们的患者描述为居住在大分县的一名56岁的日本女性，在下肢有7年的感觉障碍和肌肉萎缩病史。自主神经功能障碍，尤其是体位性低血压，限制了她的下肢活动。腓肠神经活检证明淀粉样蛋白沉积，

.0024淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，VAL30LEU
在日本家族性淀粉样蛋白多神经病患者中（105210），村上等人（1992年）使用单链构象多态性分析和PCR扩增的TTR外显子的序列分析来证明val30-leu（V30L）突变。该突变产生了一个Cfr13I位点。该变化与在Andrade或葡萄牙语类型中发现的val30-met突变具有相同的密码子（176300.0001）；另请参见val30到ala突变（176300.0014）。

Utsugisawa等证实了V30L突变的致病意义（1998年），他们在日本家庭的3名I型FAP成员中表现出相同的突变。先证者是一名46岁的女性，逐渐发展出感觉迟钝，肌肉无力以及腿部和手臂萎缩。瞳孔散大，对光照和适应能力没有反应，但对0.1％毛果芸香碱和0.125％肾上腺素均过敏。四肢肌腱反射消失或减弱。她在四肢远端表现出严重的感觉异常，但关节感觉却很少。立位性低血压在站立姿势时脉率无变化。她的父亲有类似症状，享年53岁。

.0025淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，THR49ALA
在一个患有淀粉样神经病和心肌病的西西里人（105210）中，Almeida等人（1992）确定了TTR基因的突变导致苏氨酸49（T49A）替换了丙氨酸。该病始于第五个十年，出现玻璃体混浊，几年后出现多发性神经病和心肌病（Salvi等，1991）。本森等（1993年）在Julien等人描述的法国淀粉样变性多发性神经病家族中发现了thr49-ala基因突变（1983）。发病发生在第三个十年，以腕管综合症为首发表现。通过直接基因组DNA测序，在与TTR密码子49的第一个碱基相对应的位置发现了从A到G的转变。由于DNA突变并未导致限制性内切核酸酶识别位点的产生或消失，Benson等人（1993年）应用了一种新的DNA分析技术，其中当引入的突变接近自然突变时，使用定点诱变创建RFLP。由于意大利血统后来开始以玻璃体沉积为主要特征，因此没有提及腕管综合症，Benson等人（1993）提出了一个问题，即该家族中突变的鉴定可能存在错误。Benson（2001）指出，两个家庭都患有心肌病，发病年龄相似。

.0026淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，GLU89GLN
在一个西西里人的家庭中，Almeida等人（1992）确定转甲状腺素蛋白（E89Q）中的glu89到gln取代是淀粉样变的基础，表现为神经病和心肌病（105210）。在这个西西里人家族和另一个西西里人家族中（参见176300.0025），已经通过等电聚焦（IEF）检测到了TTR变异体。一个是中性的TTR变体，另一个（E89Q）是基本的。该家庭中有3名E89Q突变患者以腕管综合症为最初表现。多年后，多发性神经病和心肌病导致1例顽固性心力衰竭和死亡（Salvi等，1990）。

.0027淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，LYS70ASN
Izumoto等（1992年）报道了居住在新泽西州的德国血统家谱中的家族性淀粉样蛋白多发性神经病（105210）。在第三至第七个十年中，有八名受影响的人患有腕管综合症，而有1名家庭成员出现了玻璃体混浊。发现受影响的受试者在TTR单体中的lys70-asn（K70N）突变中是杂合的。

.0028淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，CYS10ARG
Uemichi等人发现，在系统性淀粉样变性病（105210）中，在第六，七十岁时表现为周围神经病变（1992）证明了在TTR基因的核苷酸1038上的T到C的转变导致在TTR蛋白分子（C10R）的10位上的精氨酸被半胱氨酸取代。该突变创建了一个新的限制性酶切识别位点，因此易于诊断。在7个人中发现了这种突变：87，85岁和76岁的3名女性突变基因携带者均没有这种疾病的症状，而5名男性携带者中的4名携带者，包括1名无法进行DNA检测的患者，在五十或六十年代患上了这种病。在其他类型的FAP中，已经观察到男性受疾病影响最大或早于女性。受影响的受试者表现出感觉和运动神经病，肠病，性无能，心肌病和玻璃体混浊，但没有肾脏功能障碍。本森（2001） 注意到arg10取代了运甲状腺素蛋白分子中唯一的半胱氨酸。

.0029淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，VAL71ALA
Benson等在法国一名患有淀粉样变性病的妇女中（105210），该妇女在40岁时四肢均出现神经病，腹泻和体位性低血压（1993）发现了T-C转变，将71位密码子从GTG（缬氨酸）转变为GCG（丙氨酸）。病人是杂合的。父亲死于类似的临床症状，包括玻璃体混浊。5名儿童中有2名对该突变呈阳性。Almeida等（1993）在一个西班牙亲戚中发现了同样的突变。

.0030淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，ILE68LEU
在德国患有心脏淀粉样变性病的家庭中（105210），Hesse等人指出该患者在63岁时患有心绞痛和心律不齐（1993）证明了运甲状腺素蛋白（I68L）中的ile68-leu突变。心电图显示伪梗塞模式。通过免疫组织化学在心肌内膜活检标本中鉴定淀粉样蛋白。患者在调查完成之前死于事故中，但发现无症状的22岁儿子在突变体TTR蛋白中是杂合的。

.0031淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，GLU61LYS
Shiomi等人在一个日本家庭中（1993）发现转甲状腺素蛋白中的glu61-to-lys（E61K）突变是淀粉样蛋白多神经病的原因（105210）。据说这是第一个变体TTR，该变体用FAP的淀粉样前体蛋白中的碱性氨基酸代替了酸性氨基酸。先证者是一名64岁的男性，从62岁开始出现水样腹泻，此后从四肢的远端开始逐渐出现感觉和运动改变。一个66岁的兄弟是无症状的突变携带者。

.0032淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，ALA97GLY
Yasuda等（1994）发现了导致淀粉样蛋白多神经病的新型突变（105210）在日本家庭的1位成员中。在2个无症状携带者中发现了相同的突变。临床特征是躯体感觉和运动神经病，具有良好的自主神经功能，起病较晚，病程进展缓慢。在心肌和腓肠神经中有大量的带有甲状腺素的淀粉样蛋白沉积物。分子遗传学研究表明，在运甲状腺素蛋白中甘氨酸替代了丙氨酸97（A97G）。最初的表现是56岁的先证者脚趾发麻。携带者是一个39岁的女儿和一个17岁的孙子。当植入永久性起搏器以治疗完全性心脏传导阻滞时，发现了髓样沉积物的存在。确实，淀粉样变性的诊断是在他67岁那年首次做出的。

.0033腕管综合症，家族
TTR，TYR114HIS
村上等（1994）提出了一个68岁的日本妇女和她的67岁的兄弟患腕管综合症的病例（115430）。在手术腕管释放时，获得了刚果红色染色的活检材料，表明存在淀粉样蛋白。没有其他神经系统异常，没有体位性低血压，没有胃肠道问题或括约肌功能紊乱，也没有玻璃体混浊。父亲患有腕管综合症，死于肺炎，享年76岁。TTR基因的PCR扩增外显子的单链构象多态性分析和序列分析显示，T到C转换将密码子114从TAC（tyr）转换为CAC（his）（Y114H）。tyr-to-cys突变涉及同一密码子（176300.0011），其中表现出淀粉样蛋白多神经病的更多特征。

.0034淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，ILE107VAL
Uemichi等在2名德国人后裔患有淀粉样多发性神经病（105210）中（1994）确定了在与成熟TTR（I107V）的氨基酸107相对应的密码子中从ATT（异亮氨酸）到GTT（缬氨酸）过渡的杂合性。该突变产生了一个新的MaeIII限制性酶切位点，可用于诊断。尽管临床和家庭信息有限，Uemichi等人（1994年）指出，这两名患者均在56岁时被诊断出腕管综合症，随后在腿部发展为多发性神经病。其中一名患者的父亲在60岁时死于类似疾病，尸检显示淀粉样变性。

.0035淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，GLY47ALA
Ferlini等人来自意大利的阿布鲁齐（Abruzzi）（1994）描述了3代成员中的淀粉样蛋白多神经病和心肌病（105210），其是由转甲状腺素蛋白第47位密码子的第二个核苷酸取代引起的，这导致了甘氨酸向丙氨酸（G47A）的改变。已经发现密码子47的第一个核苷酸中的取代是gly47-arg突变的原因（G47R；176300.0020）。

Ferlini等（2000年）描述了另一个意大利家庭，其密码子47的倒数第二个核苷酸由G到C的转化引起甘氨酸到丙氨酸的替换。先证者是一位来自托斯卡纳的61岁妇女。她有4年的虚弱，运动呼吸困难，周围水肿和进行性减肥史。左腕隧道手术于56岁时进行。腹部脂肪活检显示淀粉样蛋白沉积。超声心动图显示限制性心肌病，左心室同心增厚，射血分数降低。

.0036促甲状腺素多态性
TTR，GLY6SER
雅各布森等（1995年）发现TTR ser-6（gly6-to-ser）等位基因在高加索人中的频率为0.06（在558中为33），在非洲裔美国人中为0.01（在242中为3），而在美国黑人中的频率为0。 140名非洲人和208名亚洲人。作者将数据解释为表明，该等位基因是具有单一白种人创始人的白种人中的非淀粉样变性人群多态性，并且在非裔美国人人群中估计有25％的“白种人”基因混合。备选地，由于该变体是由于在CG二核苷酸热点处从G到A的转变而引起的，所以它可能在多种情况下出现。

.0037淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，PHE64LEU
II等（1991）描述了在美国原籍患有淀粉样多发性神经病的美国患者中运甲状腺素蛋白中的phe64-leu（F64L）突变（105210）。Ferlini等（1996）他描述了一个起源于意大利中部佩斯卡拉（Pescara）的家庭中的同一突变，其中几名成员受到淀粉样多发性神经病的影响，在一个案例中，一名婴儿被收养。该家族2代中的6名受影响成员在生命的第七个十年中就患有多发性神经病和/或心肌病。在散发的病例中，发病年龄为49，疾病进展迅速，因此该患者在53岁时变成四肢瘫痪。家族病例是杂合的，而散发病例似乎是纯合的。假定纯合子的一个儿子在36岁时无症状，神经系统检查正常，但通过分子分析是杂合的。

.0038甲状腺素异常性高甲状腺素血症
TTR，ALA109VAL
Refetoff等（1996年）调查了一个家族遗传性甲状腺功能亢进症（DTTRH; 145680），其中8名受影响成员中有2名接受了甲状腺消融治疗以治疗甲状腺毒症，其中一个被误诊为对甲状腺激素具有抗性。所有受影响的个体的血清反向T3水平均高于正常水平，平均T4水平比未受影响的亲戚高50％，总T3和TSH水平在正常范围内。尽管在1个TTR等位基因中BsoFI位点缺失表明存在ala109-thr取代（176300.0015），对TTR基因进行测序，发现密码子109中的GCC到GTC突变产生ala109到val取代。T4绑定到TTR-ala109，-thr109和-val109的缔合常数分别为1.3、13.6和9.5 x 10 -7 M（-1）。因此，TTR-val109变体对T4的亲和力接近于TTR-thr109，并且足以在杂合子中产生一致的高甲状腺素血症。假设突变等位基因和正常等位基因均等表达，并且20％的血清T4与TTR结合，则计算得出的TTR-val109杂合子的平均血清T4水平增加了50％，与观察到的55％的增加一致。

.0039淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，VAL20ILE
在德国的3代家庭中，Jenne等人（1996年）在TTR基因中发现了一个“新的”淀粉样蛋白生成的val20-to-ile（V20I）突变。该索引患者在60岁时患有严重的淀粉样变性心肌病（105210）。发现突变ile20单体在尿素梯度中的构象稳定性和展开行为与野生型TTR几乎没有区别。相反，四聚体稳定性显着降低，与通过ile20侧链的2个相对二聚体之间相互作用的预期变化一致。TTR分子由4个相同的非共价连接的127个氨基酸亚基组成，每个亚基在血浆蛋白复合物中形成一对二聚体。珍妮等人的观察（1996）导致他们得出以下结论：TTR中的淀粉样蛋白生成氨基酸取代促进了四聚体TTR配合物向TTR折叠途径构象中间体的转化，这些构象中间体具有固有的淀粉样蛋白生成潜能。

孤立地，雅各布森等（1997年）在一名50岁的白人中发现V20I突变，该男子有2年的劳累性上腹窘迫病史，偶有头晕目眩且无晕厥，并且有1年的与腕管综合征相符的症状史。该患者先前被诊断患有充血性心力衰竭，并已用利尿剂治疗。病人表现为轻度姿势性低血压。进行原位心脏移植。患者的母亲在70岁时双侧腕管松解，其症状和发现与她70多岁时的心脏淀粉样变性相符。她的三个兄弟在70岁以后死于心力衰竭。

.0040淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，PHE33LEU
淀粉样蛋白多神经病与运甲状腺素蛋白中的phe33-ile突变有关（F33I; 176300.0002）。Ii等人在一名患者中报告了由于phe33-leu（F33L）突变引起的家族性淀粉样变性（105210）（1991）和哈丁等（1991）和Myers等人的另一例患者（1998）。在这两种情况下，该患者均为波兰裔美国人，没有淀粉样变性病的家族病史，并且症状发作较晚。在双重报道的患者中，发病于53，伴感觉运动性多神经病，伴有自主神经病引起的便秘，阳are和体位性低血压，伴有感觉异常，感觉减退和下肢反射消失。患者进展为上肢和下肢感觉运动性多神经病和浸润性心肌病。Myers等报道的患者（1998年）最初出现症状性腹水，在65岁时表现出无症状的轻度周围神经病，腕管综合症和轻度心肌病。

.0041淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，LEU12PRO
布雷特等（1999）描述了一个中年妇女的案例，该患者患有TTR基因产物的leu12-pro（L12P）突变，在软脑膜和肝脏中广泛的淀粉样蛋白沉积以及心脏和周围神经系统受累，典型的由TTR变异引起的家族性淀粉样蛋白多神经病（105210）。归因于她的软脑膜淀粉样蛋白的临床特征包括神经根病，中枢通气不足，蛛网膜下腔出血反复，抑郁，癫痫发作和意识下降时期。MRI显示整个脑膜和室管膜都有明显增强，并且脑膜活检证实了TTR淀粉样蛋白沉积。广泛存在的内脏淀粉样蛋白和影响周围和中枢神经系统的临床上显着的沉积物的存在，扩大了与TTR突变相关的淀粉样蛋白相关疾病的范围。布雷特等（1999年）建议将软脑膜淀粉样变性病考虑为TTR相关家族性淀粉样蛋白多神经病综合征的一部分。当她第一次注意到容易瘀伤时，他们的索引病例是38岁。五年后，她开始出现持续性头痛，而六个月后，她出现了突然发作的严重头痛。CT和腰椎穿刺证实了蛛网膜下腔血，但血管造影未显示明确的出血点。两个月后，她又发生了蛛网膜下腔出血。大约4年后，她开始注意到双侧听力下降，头痛越来越严重，不稳定，尿频，膀胱排空不完全和尿流不良。CT扫描显示脑积水；右脑室腹膜旁分流术的插入并发小硬膜下血肿。分流后 她的不稳定和泌尿症状有所改善。经过复杂而令人痛苦的过程，患者死于53岁。家族史表明，母亲在经历了2年的抑郁和身体疾病（包括尿路症状，便秘和跌倒）后，于62岁自杀。但是，从母亲的尸检材料中对心脏，肺和肾脏的切片进行的组织学研究显示，没有淀粉样蛋白。

.0042淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，ARG104HIS
Terazaki等人在一名64岁的日本男性中，患有非常缓慢的进行性淀粉样变性（105210）（1999年）证明了TTR基因中的arg104-to-his（R104H）突变（其父亲呈杂合状态）和val30-met突变（V30M; 176300.0001）具有复合杂合性。他的母亲处于杂合状态。总TTR和视黄醇结合蛋白（参见180260与具有val30-met突变的患者和对照组相比，先证者血清样品中的）浓度非常高。由于青光眼和玻璃体混浊，患者视力下降。膝盖以下存在感觉障碍，上肢和下肢的周围肌群轻度肌无力。还发现自主神经功能紊乱，并伴有胃肠道，膀胱和瞳孔异常。由于淀粉样蛋白沉积，他在报告前十年接受了玻璃体切除术。

.0043淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，GLY47ARG，GA
Ferlini等（2000）描述了在TTR基因的gly47到arg（G47R）突变导致淀粉样变性多发性神经病（105210），这不是由于第47位密码子的第一个核苷酸从G到C的转换（CGG；参见176300.0020），但是在第一核苷酸（AGG）中从G到A的过渡。该先证者在19岁时出现进行性肌无力和萎缩。刚果红染色的皮肤活检对淀粉样蛋白呈阳性。超声心动图显示限制性心肌病。到25岁时，他发展为周围性多神经病，并出现充血性心力衰竭。母亲和2个母亲叔叔普遍出现肌肉萎缩和心力衰竭，并在40多岁时死亡。

.0044淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，VAL122DEL
上道等（1997）描述了转甲状腺素蛋白基因中的三核苷酸缺失，导致患有家族性淀粉样蛋白多神经病（105210）的厄瓜多尔籍患者中缬氨酸-122（V122del）的丢失。该患者在57岁时开始出现腿部麻木和感觉异常，后来发展为性无力，便秘和腹泻交替出现，尿频，行走困难和心脏受累。Munar-Ques等（2000年）报告来自格拉纳达的西班牙家庭，其TTR val122缺失相同。一名51岁女性的老人和她的4个同胞均患有腕管综合症。下一个表现是由于限制性心肌病引起的进行性心力衰竭，与在超声心动图上发现的淀粉样蛋白沉积物一致。在后来的几年中，所有人都受到进行性下肢感觉运动神经病的困扰。

.0045淀粉样变性，遗传性，与促甲状腺素有关
TTR，PHE44SER
Klein等人在一名爱尔兰裔后裔患有淀粉样蛋白周围神经病（105210）（1998）在TTR基因中鉴定了phe44-to-ser（F44S）突变。

村上等（2002年）报道了一名日本患者的玻璃体淀粉样变性病，该患者在运甲状腺素蛋白中存在ser44突变，以前并未显示会引起玻璃体混浊。平板玻璃体切除术后患者的视力从20/200提高到20/20。该患者几乎没有全身性淀粉样变性病的迹象。作者指出，该患者由Klein等报道（1998）没有眼部症状。

.0046扁桃体腺相关性支气管扩张症
TTR，GLY53GLU
Ellie等人在3个患有软脑膜淀粉样变性的法国同胞中（见105210）（2001年）确定了TTR基因的杂合G到A过渡，导致在53号密码子（G53E）处由谷氨酸替代甘氨酸。其中两名患者经历了蛛网膜下腔出血反复发作，第三名患有头痛，发作性无力和吞咽困难。所有3例患者的MRI均显示软脑膜增强。

.0047扁桃体淀粉样变性，与转甲状腺素有关
TTR，ASP18GLY
在一个患有脑膜脑血管淀粉样变性病的匈牙利家庭中（见105210），Garzuly等人（1996）和Vidal等（1996年）确定了运甲状腺素蛋白基因中的突变，导致asp18到gly（D18G）取代。

.0048扁桃体淀粉样变性，与转甲状腺素有关
TTR，PHE64SER
在Uitti等人报道的患有眼睑网膜淀粉样变性病的家庭中（见105210）（1988），Uemichi等（1999年）确定了TTR基因中的杂合3293T-C过渡，导致phe64-to-ser（F64S）取代。作者指出，在一个没有中枢神经系统参与的淀粉样变性病家庭中，已经描述了另一个密码子64突变（176300.0037）。

.0049扁桃体淀粉样变性，与转甲状腺素有关
TTR，VAL30GLY
在Goren等人报道的一个患有眼睑网膜淀粉样变的家庭中（见105210）（1980），Petersen等（1995）发现TTR基因发生突变，导致val30-gly（V30G）取代（另见Petersen等，1997。该密码子的其他突变在患有临床上明显的淀粉样蛋白多神经病（见，例如，176300.0001，176300.0014），和176300.0024）。

.0050扁桃体淀粉样变性，与转甲状腺素有关
TTR，TYR69HIS
Blevins等人在一个瑞典大家庭中常染色体显性遗传性眼球囊膜脑淀粉样变性病（见105210），其特征为癫痫，痴呆，中风样发作，共济失调和玻璃状淀粉样蛋白（2003年）确定了TTR基因的杂合突变，导致tyr69-his取代（Y69H）。

.0051扁桃体淀粉样增生相关
TTR，ALA25THR
Hagiwara等在一名53岁的日本人患有软脑膜淀粉样变性病（见105210）（2009年）在TTR基因中发现了杂合突变，导致ala25-thr（A25T）取代。该患者年龄48，患有慢性进行性多神经根神经病，严重的感觉共济失调，双侧感觉神经性听力减退和小脑性共济失调。没有内脏器官受累。他在52岁时死于多发性颅内出血。验尸检查显示，脑的蛛网膜和软脑膜血管中有密集的透明物质，这些抗TTR抗体呈阳性。淀粉样蛋白沉积物涉及血管的外膜，中膜和外部弹性膜。脊髓被增厚的软脑膜压缩，其中观察到大量淀粉样蛋白沉积和反应性结缔组织形成。没有内脏器官受累。gi原等（2009年）提到关岛等人的研究（2005年），他指出TTR A25T变体的同四聚体解离速率比其他TTR变体快，并且可以通过T4陪伴机制由脉络丛更有效地分泌到CNS中。

.0052遗传性淀粉样变性，与促甲状腺素有关
TTR，ALA97SER
Liu等在5例与台湾TTR相关的淀粉样变性病无关的中国患者中（105210）（2008）确定了在TTR基因的外显子4的杂合的349G-T颠倒，导致高度保守的残基的ala97对ser（A97S）替换。该表型包括迟发性多发性神经病，腕管综合症和自主神经功能障碍，特别是影响胃肠道。心脏是最常受累的重要器官。单倍型分析表明突变的孤立起源。

杨等（2010年）确定了19例不相关的台湾患者中的A97S突变，该患者患有全身性残疾多发性神经病。症状发作的年龄在48至68岁之间，严重的疾病进展在5年内发生。所有人都有运动，感觉和自主神经症状，对热刺激的感觉丧失和本体感觉丧失。神经神经活检显示TTR阳性淀粉样蛋白是嗜酸性的沉积和轴突变性的模式，大而小的髓鞘纤维丢失。与对照组相比，所有患者的皮肤活检均显示表皮内神经纤维密度严重丧失，稀疏变性的碎裂真皮神经纤维破碎。这些纤维的损失程度与临床严重程度有关。在365个台湾对照组中未发现该突变。