大疱表皮松解症

大疱表皮松解症（EBS）是一组临床和遗传上异质的疾病，其特征在于基底角质形成细胞内反复起泡和卵裂。大多数形式显示常染色体显性遗传（见，例如，131800，131760和131900），但常染色体隐性遗传已被描述（Fine等，2008）。

有证据表明常染色体隐性表皮松解性大疱性单纯疱疹1（EBSB1）是由KRT14（148066）或KRT5（148066）基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Fine等（1989）报告了一个亲戚，其中有4个人具有本地化的EBS（见131800），以前称为Weber-Cockayne型，以常染色体隐性遗传。除1例患者散在的口腔糜烂外，没有相关皮外疾病的证据。作者指出了遗传咨询的意义。

Hovnanian等（1993）报道了一个近亲的法国家庭，其中两个同胞具有隐性的局部EBS形式。步行或轻微外伤后，双脚均反复出现疼痛性水疱，影响脚的外侧，背面和足底。骑马后，偶尔在腿和大腿上出现水疱，但手掌和身体其余部分均幸免。发病于儿童早期。脚上出现局灶性红斑和轻度萎缩性疤痕。头发，指甲，牙齿和口腔粘膜正常，没有m毛。没有手掌或脚底过度角化。随着年龄的增长，这种疾病似乎并没有好转，并且在夏天疾病加剧了。皮肤的电子显微镜检查显示基底角质形成细胞内有卵裂，并且囊丝没有结块。父母不受影响。

鲁格等（1994年）报道了一个孩子，出生后3天开始出现严重的全身性表皮水泡。起泡几乎发生在身体的任何地方，包括手臂，腿，躯干，面部，头皮和口腔粘膜。5岁时检查没有发现手掌或脚掌变厚。前牙变色并开槽，但没有凹坑，指甲呈脊状且厚度不均。随着年龄的增长，起泡的趋势已经减弱。皮肤中没有KRT14表达，在表皮的基底细胞中没有发现中间丝。亲戚都没有受到影响。

斯蒂芬斯等（1995年）报道了一个大家族，其中Koebner型的广义EBS是由KRT5基因的杂合突变引起的（K173N；148040.0006）。由于该家族1个分支的血缘关系，受影响的个体是纯合突变。然而，该患者的表型和超微结构发现并不比在杂合子中观察到的更为严重。斯蒂芬斯等（1995年）提出，尽管存在一些异常的KRT5或KRT14分子作为主要EBS的基础，但缺乏所有的KRT5或KRT14分子（无论是正常的还是异常的）似乎都是隐性EBS的基础。然而，迄今为止尚未在人类中报道纯合的无效KRT5突变。

Hu等（1997）报道了法国，葡萄牙家庭提供本地化EBS（131800）由于KRT14基因（M119I;杂合突变148066.0010）。起泡始于1岁左右，仅限于手和脚。夏季有疾病恶化，并且随着年龄的增长，疾病趋于减少。一位由近亲血缘的联盟出生的家庭成员的突变是纯合的，与常染色体隐性遗传一致。该患者的表型更为严重，起病较早，全身水疱更广泛，并累及口腔，阴道和肛门粘膜。从14岁起，水疱仅限于手和脚。远端皮肤有疤痕，所有10个脚趾甲都缺失，并且存在小面积的掌部过度角化。Hu等（1997年）得出的结论是，这种突变是“部分显性的”，因为杂合子的病情较轻，纯合子的病情更严重。

安川等（2002年）报道了一个不寻常的日本家庭，具有常染色体隐性遗传和显性遗传的KRT5突变，导致表型变异。先证者是具有经典全身性EBS的人，表现为躯干和四肢起泡，随着年龄的增长而改善，并且在活检时基底角质形成细胞内发生细胞溶解。遗传分析确定了E170K（148040.0020）和E418K（148040.0021）的复合杂合性）中的突变。他的父亲叔叔的水疱仅限于手掌和脚掌，与局部的EBS一致，对E170K突变是杂合的。据报道，先证者的已故父亲和祖母对E170K突变是杂合的，据报道他们也出现了局部的手脚水疱。相比之下，2个未受影响的家庭成员是E418K替代的杂合子，这表明它在分离时没有致病性。体外功能表达研究表明，用任一突变转染的细胞均会形成小的球形细丝聚集体，表明角蛋白网络受到破坏，尽管E170K突变的影响更为明显。两种突变蛋白的表达加剧了结块，并导致比单独的任何一种破坏更多的破坏。这些发现与在该家族中观察到的明显的表型和基因型变异性是一致的。

▼ 分子遗传学
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Hovnanian等人在两个法国血统的同胞中出生，这些血统的父母是近亲的，有常染色体隐性EBS（1993）确定了KRT14基因的纯合突变（E144A；148066.0004）。作者预测，氨基酸大小，形状和疏水性的这种变化将干扰角蛋白形成所必需的K14-K5异二聚体的产生。

对于重度隐性EBS的患者，Chan等人（1994）确定了KRT14基因的纯合突变（Y204X；148066.0006）。每个未受影响的亲戚，都是亲戚，都是突变的杂合子。患者的皮肤活检显示基底表皮细胞中缺乏可辨别的角蛋白丝网络。

对于患有严重隐性EBS的患者，Rugg等人（1994）确定了KRT14基因的纯合2bp缺失（148066.0017）。