早发常染色体显性遗传高血压

盐皮质激素，例如醛固酮，主要通过调节紧缩上皮细胞中的钠离子转移来维持水和盐的体内稳态。醛固酮还与其他生理过程有关，包括心脏纤维化的发展和棕色脂肪组织的分化。NR3C2或盐皮质激素受体（MR）属于核受体超家族，起配体依赖性转录因子的作用，介导醛固酮对多种靶标组织的作用，包括肾脏的远端，结肠的远端，心血管和中枢神经系统以及褐色脂肪组织。MR对糖皮质激素具有与对盐皮质激素相同的亲和力，这表明它也可以起高亲和力的糖皮质激素受体的作用。Zennaro等，2001）。

细胞遗传学位置：4q31.23
基因座标（GRCh38）：4：148,078,763-148,444,697

▼ 克隆和表达
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通过使用人糖皮质激素受体（GR，或GCCR ; 138040）cDNA作为探针对胎盘DNA进行低严格性Southern分析，然后筛选人肾cDNA文库，Arriza等（1987）克隆了NR3C2，他们称之为MR。推导的984个氨基酸蛋白的分子量为107 kD。像糖皮质激素受体一样，盐皮质激素受体具有一个N端富含半胱氨酸的DNA结合区和一个C端类固醇结合结构域，该结构域由一个假定的铰链区隔开。对大鼠组织进行Northern印迹分析可检测出Mr在经典的盐皮质激素靶组织（如肾脏和肠）以及脑，垂体和心脏中的表达。它也在海马中高表达。

使用蛋白质印迹分析，Alnemri等（1991）显示人MR在昆虫细胞中以3种蛋白质表达，表观分子量为115、119和125 kD。这些蛋白质被高度磷酸化。免疫荧光分析表明，在没有醛固酮的情况下，MR主要是胞质的，醛固酮的激活引起受体向核的移位。分析性凝胶过滤和蔗糖梯度超速离心显示，MR在9S至10S的复合物中缔合，在醛固酮激活后MR降低至约4S。

Zennaro等（1995年）确定了MR的2个剪接变体，称为MR-α和-β，它们含有其他的第一个外显子。从外显子2开始的编码区在MR-α和-β中相同。使用与外显子特异性探针的原位杂交，Zennaro等人（1997）检测了所有典型的人类MR表达细胞和组织中两种变体的表达。MR-α和-β存在于肾脏的远端小管，心肌细胞，结肠粘膜肠上皮细胞以及角质形成细胞和汗腺中。Zennaro等（1997）证明了MR-α和-β在醛固酮靶组织中共表达。

布隆姆等人（1995）在人和大鼠中鉴定出MR剪接变体，其在外显子3的3′末端含有另外的12个核苷酸，导致在DNA结合结构域中插入4个氨基酸。RT-PCR在所有检查的大鼠组织和人类白细胞mRNA中检测到了短和长MR变异。除肝脏外，所有大鼠组织中的长转录本均较丰富，肝脏中两个转录本均表达相同。

Zennaro等人使用RT-PCR（2001）鉴定了3种在人类组织和细胞系中可变表达的MR剪接变体：全长MR，缺少外显子5的变体和缺少外显子5和6的变体，它们称为MR-δ-5， 6。缺少外显子5的变体编码缺少N末端DNA结合结构域和所有铰链区的蛋白质。跳过MR-δ-5,6中的外显子5和6引入了移码和过早的终止密码子，产生了706个氨基酸的蛋白质，计算的分子量为75 kD。MR-δ-5,6包含全长MR的完整N端DNA结合区，但它具有取代铰链区和激素结合结构域的新型35个氨基酸的尾巴。

▼ 基因结构
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Zennaro等（1995）确定人MR基因横跨大约400 kb并且包含10个外显子。外显子1-α和1-β仅由5-prime非翻译序列组成，并剪接到一个共同的翻译区中。受体的N端部分由外显子2编码；小外显子3和4编码DNA结合域的2个锌指中的每一个。激素结合结构域由外显子5至9编码。

▼ 测绘
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Arriza等（1987）通过将NR3C2基因的cDNA针对一组啮齿动物-人类体细胞杂种进行测试，将其定位于4号染色体。为了确认分配给4号染色体，他们测试了一组有限的微细胞杂种，每个杂种都带有1至3条人类染色体。通过使用生物素化的cDNA克隆进行原位杂交，Morrison等（1989，1990）的区域化基因NR3C2到4q31.1; 用相同的方法，范等（1989）将NR3C2基因分配给4q31.2。

▼ 基因功能
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Arriza等人的表达研究（1987）证明了MR具有高亲和力结合醛固酮并激活响应于醛固酮的基因转录的能力。MR还显示出对糖皮质激素的高亲和力。Arriza等（1987）推测，由于糖皮质激素的循环水平比醛固酮高几倍，因此MR的主要盐皮质激素，糖皮质激素活化可能在功能上很重要。

通过检测昆虫细胞中过度表达的人MR，Alnemri等人（1991年）表明，MR结合醛固酮，皮质醇，皮质酮和孕酮具有高亲和力。MR结合固定的DNA甚至是一个大的无活性复合物，并且激活并没有增加其DNA结合能力。

Zennaro等（1995年）发现2名盐皮质激素异常患者的汗腺中MR-β的表达降低，其中1名患有Conn综合征，另一名患有Liddle综合征（177200）。但是，患有I型假性醛固酮增多症的患者的MR表达没有改变（参见177735）。

MR的激素结合结构域（HBD）包含4个半胱氨酸残基，C808，C849，C910和C942，Lupo等（1998）等人在仅含有DNA结合结构域（DBD），铰链区和HBD的MR构建物中将它们突变成丝氨酸。这些突变大多数改变了构建体的底物亲和力，但没有改变底物特异性。C849S取代减少了与醛固酮的结合，C942S取代消除了与所有受试底物的结合。在报告基因测定中，野生型DBD-铰链-HBD构建体显示全长MR的转录活性约为20％。C849S取代降低了构建体的转录活性，而C942S取代使构建体失活。Lupo等（1998） 结论认为C849和C943对于MR的配体结合至关重要。

使用丙氨酸扫描诱变，Hellal-Levy等（2000年）研究了连接H11和H12的环残基在激活人类盐皮质激素受体（MR）中的作用。H950A保留了野生型受体的配体结合和转录活性，并与共激活因子相互作用。相反，F956A没有受体功能。醛固酮以与野生型受体几乎相同的亲和力结合突变体MRs（L952A，K953A，V954A，E955A，P957A），并在这些突变体MRs中引起与野生型受体相同的构象变化。作者提出，H11-H12环的完整性对于将受体折叠成配体结合能态并建立稳定活性受体构象的接触网络至关重要。

Zennaro等（2001年）表明，体外翻译的MR-δ-5,6缺乏结合醛固酮或地塞米松的能力。MR-δ-5,6结合DNA，并起小鼠乳腺肿瘤病毒启动子的共有糖皮质激素应答元件（GRE）的配体非依赖性反式激活作用。MR-δ-5,6不与全长MR相互作用，但是MR-δ-5,6的共表达增加了大剂量激素下全长MR或GR的反式激活潜能。此外，MR-δ-5,6募集了辅助激活物SRC1（NCOA1; 602691），RIP140（NRIP1; 602490）和TIF1-α（TRIM24; 603406），从而增强了其转录活性。Zennaro等（2001年） 结论认为，MR-δ5,6可能会调节靶组织中的皮质类固醇激素作用。

醛固酮在体外增强血管紧张素II（参见106150）诱导的PAI1（173360）表达。Sawathiparnich等（2003年）验证了1型血管紧张素II与醛固酮受体拮抗作用相互作用以降低人类PAI1的假说。在18名血压正常的受试者中测量了坎地沙坦，螺内酯或坎地沙坦/螺内酯联合对平均动脉压，内分泌和纤溶变量的影响，其中呋塞米激活了肾素（179820）- 血管紧张素 -醛固酮系统。这项研究证明了内源性血管紧张素II和醛固酮对人类PAI1产生的相互作用。

Shibata等（2008）表明，组成型活性RAC1（602048）突变体增强了醛固酮诱导的盐皮质激素受体的核积累和转录活性，转染了人类构建体的HEK293细胞。在培养的大鼠足细胞中，激活的RAC1通过p21激活的激酶（PAK;见602590）磷酸化促进盐皮质激素受体的核蓄积。Shibata等（2008）发现老鼠缺乏Rho GDP分解抑制剂-α（ARHGDIA; 601925）发展为以大量蛋白尿和足细胞损伤为特征的进行性肾脏疾病。这些肾脏变化与肾脏中Rac1和盐皮质激素受体信号转导增加相关，而全身醛固酮状态未改变。用Rac特异性小分子抑制剂进行药理干预可减少盐皮质激素受体的过度活跃和肾脏损害。此外，盐皮质激素受体阻滞抑制了Arhgdia-/-小鼠的蛋白尿和组织学变化。Shibata等（2008年）得出的结论是，RAC1调节盐皮质激素受体的活性，而RAC1盐皮质激素受体途径的激活在肾脏损害的发病机理中起主要作用。

Jeong等（2009）指出，醛固酮与MR相互作用以激活促炎基因的转录，此外还以不依赖于MR的方式激活炎症信号传导途径。他们表明，醛固酮会触发人主动脉内皮细胞对Weibel-Palade体的胞吐作用，从而导致促炎性介质的释放。针对MR的小分子干扰RNA降低了醛固酮对胞吐作用的影响。胞吐作用还需要钙信号传导。

▼ 分子遗传学
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I型假性低醛固酮增多症，常染色体显性

虽然钟等人的研究。Geller等（1995）将MLR排除为引起I型常染色体隐性隐性伪性醛固酮增多症的突变位点（264350）（1998）提供了证据表明，该疾病的常染色体显性遗传形式（177735）是由MLR基因的突变引起的。常染色体显性或偶发性PHA1是一种比常染色体隐性形式轻的疾病，随着年龄的增长而缓解。Geller等人在6个显性和7个散发的PHA1亲属中（1998）没有发现突变的上皮钠通道（ENaC的）基因（600228，600760），其中以常染色体隐性形式的PHA1发现了突变。由于肾中的ENaC活性受通过盐皮质激素受体作用的醛固酮的调节，Geller等（2001）提出（1998）筛选了MLR基因变异，并在1个零星和4个优势种中鉴定了杂合突变。其中包括2个移码突变（1个从头突变），2个过早终止密码子和一个剪接供体突变。

在日本有散发性PHA的患者中，Arai等人（2003年）发现MR基因中的3个纯合取代，以前据报道发生在健康人群中。在3个不同的浓度下，由MR诱导的荧光素酶活性明显低于野生型MR与醛固酮的3种取代（2003年）建议2个或多个“功能性”多态性，其中任何一个仅对MR功能仅表现出轻微的作用，并且不能引起PHA，可能在正确的等位基因组合中诱导PHA的负盐保守性特征。

Sartorato等（2003年）分析了14个常染色体显性或散发PHA1家族的NR3C2基因。他们检测到6个杂合突变，它们分别影响蛋白质的结构和功能。作者得出的结论是，NR3C2突变是常染色体显性PHA1的共同特征，在其家族性病例中有70％被发现。Sartorato等（2003年）使用Arriza等人的编号（1987）提到突变。

Pujo等（2007年）在33例1型假性醛固酮增多症患者中发现了NR3C2基因的22个异常。总共有68％的突变是主要遗传的，而18％是从头突变。

Riepe等（2006年）在来自6个无关家庭的7名假性低醛固酮症1型（PHA1）患者中检测到6个杂合NR3C2突变。已经报道了两个移码突变，即1131dupT（600983.0008）和2871dupC（600983.0006）。他们还报告了2个新的无意义突变和2个错义突变。

高血压，早期发作，常染色体显性，妊娠严重加重

盖勒等（2000）在75例严重高血压的早期发病者中筛选了盐皮质激素受体（605115）。一个患有高血压的15岁男孩，血浆肾素活性受到抑制，血清醛固酮水平低，没有其他潜在的高血压原因，是杂合突变错义突变，导致在810密码子处用亮氨酸替代丝氨酸（600983.0005）。在先证者的23个亲属中，有11个在20岁之前被诊断出患有严重高血压，而MR S810L突变与该家族中的早发性高血压正好区分开。该突变导致组成性MR活性和受体特异性改变，孕酮和其他缺乏21-羟基的类固醇（通常为MR拮抗剂）成为有效的激动剂。

▼ 动物模型
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Berger等（1998）通过基因靶向产生了MLR缺陷小鼠。这些小鼠的产前发育正常。在生命的第一周，缺乏MLR的小鼠出现了假性低醛固酮增多症的症状。他们减轻了体重，最终在出生后约10天时因肾钠和水分流失而死亡。在第8天，MLR-/-小鼠表现出高钾血症，低钠血症，并且肾素，血管紧张素II和醛固酮血浆浓度急剧增加。肾脏Na +排泄分数升高了8倍以上。MLR-/-小鼠的肾小球滤过率与对照组无差异。阿米洛利对结肠上皮电压中肾脏Na +排泄的影响反映了阿米洛利敏感的上皮Na +通道的功能。

Le Menuet等（2001年）生成了具有近端人类MR启动子的转基因（TG）小鼠，以驱动人类MR在醛固酮靶组织中的表达。核糖核酸酶保护分析显示，人MR在盐皮质激素敏感性组织（尤其是肾脏和心脏）中表达。组织学分析表明，肾脏增大与肾小管扩张和细胞空泡化有关，其患病率随年龄增长而增加。TG小鼠尿钾排泄率降低。尽管血压正常，但TG小鼠发展为轻度扩张型心肌病，并伴有明显的心率增加和心脏ANP（NPPA; 108780），肾和心脏血清及糖皮质激素诱导的激酶（SGK; 602958）的升高）和早期生长响应1（EGR1; 128990）。

Berger等（2006）有条件地删除了小鼠前脑的MR基因，并在各种学习和探索测试中对其进行了筛选。由于行为的毅力和刻板印象，突变小鼠表现出对水迷宫任务的学习受损，并且在径向迷宫中的工作记忆测量值不足。他们表现出对新颖物体的过度探索，但具有正常的焦虑样行为。行为改变与海马中苔藓纤维投射异常和糖皮质激素受体（GCCR；138040）表达上调有关。成年突变小鼠表现出正常的基底昼夜节律下丘脑-垂体-肾上腺轴活动。

▼ 等位基因变异体（20个示例）：
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.0001 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，1-BP DEL，1226G
在偶发性I型假性醛固酮增多症（177735年）中，Geller等人（1998）发现了从头单碱基缺失的杂合性，在335位密码子处引入了移码，并导致337位密码子过早终止。

.0002 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，1-BP DEL，1597T
盖勒等人在患有I型假性醛固酮增多症的母亲和儿子中（177735）（1998）发现杂合性为1 bp的删除，引入459密码子移码，并导致474密码子过早终止。

.0003 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，ARG537TER
在两个可能无关的家庭中，有多个受I型假性醛固酮增多症影响的受试者（177735）（1998）发现杂合性的C到T转换将537位密码子从CGA（arg）转换为TGA（终止）。

.0004 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，IVS5、1-BP DEL，A，+ 3
盖勒等人在患有I型假性醛固酮增多症的亲属中（177735）（1998）发现外显子5后供体剪接位点单bp缺失的杂合性。剪接供体位点的第三个碱基对在突变等位基因中缺失，因此gtagg变成gtgg。

.0005高血压，早期发作，常染色体显性遗传，妊娠恶化
NR3C2，SER810LEU
盖勒等（2000）在75例重度高血压早期发作的患者中筛选了盐皮质激素受体（605115）。在一个患有严重高血压的15岁男孩中，发现了C至T替换，将激素结合结构域的密码子810从丝氨酸变为亮氨酸。在该先证者的11个家庭成员中以杂合状态鉴定了ser810至leu（S810L）突变，他们在20岁之前被诊断出患有严重的高血压，导致组成性MR活性和受体特异性改变，与孕酮和其他缺乏21-羟基的类固醇（通常是MR拮抗剂）成为有效的激动剂。这导致该血统的2名受影响妇女在5次怀孕期间高血压的严重加重。结构和生化研究表明，S810L导致螺旋5和螺旋3之间发生范德华相互作用，从而替代了野生型受体中甾体21-羟基与螺旋3的相互作用。螺旋5螺旋3相互作用在各种核激素受体之间高度保守，表明其在受体激活中的一般作用。S810L突变的作用是将盐皮质激素受体从醛固酮反应型转化为孕酮反应型，并在怀孕期间出现高血压。这是先兆子痫的孟德尔形式。通常，在怀孕初期血压会下降。提示其在受体激活中的一般作用。S810L突变的作用是将盐皮质激素受体从醛固酮反应型转化为孕酮反应型，并在怀孕期间出现高血压。这是先兆子痫的孟德尔形式。通常，在怀孕初期血压会下降。提示其在受体激活中的一般作用。S810L突变的作用是将盐皮质激素受体从醛固酮反应型转化为孕酮反应型，并在怀孕期间出现高血压。这是先兆子痫的孟德尔形式。通常，在怀孕初期血压会下降。

.0006 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，1-BP INS，2871C
在偶发性I型假性醛固酮增多症（177735）中，Viemann等人（1998）（2001）发现外显子9的2871位置的胞嘧啶杂合插入。这种突变导致移码，这导致来自958密码子的无意义蛋白和在1012位置的第一个终止密码子。

Riepe等（2006）在PHA1患者检测到此突变。他们表明，由于受体构型的重大变化，该受体缺乏醛固酮结合和反式激活功能。

.0007 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，LEU924PRO
田岛等（2000年）研究了1个日本家庭的肾脏分子PHA1的分子机制（177735）。通过PCR和盐皮质激素受体基因的直接测序，在所有受影响的成员中鉴定出杂合点突变，将密码子924亮氨酸（CTG）更改为CCG（脯氨酸）（L924P）。体外表达研究表明，L924P突变导致完全不存在MR功能。

.0008 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，1-BP INS，1354T
Sartorato等人在一对患有PHA1（177735）的家庭的双胞胎及其兄弟和母亲中（2003）发现胸腺嘧啶在MR基因的外显子2的核苷酸位置1345插入，导致移码和受体在氨基酸378（E378X）的过早终止。

Riepe等（2006）在一个意大利家庭中发现了这种突变。他们将突变称为1131dupT，其编号从起始密码子的A开始。

.0009 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，8-BP DEL，NT537
Sartorato等人在具有PHA1的家庭中（177735）（2003）发现在两个同胞及其母亲的MR基因（del8bp537）的外显子2中删除了8个碱基对。移码后在ser104之后产生了一个带有8个新残基的截短蛋白，随后是一个过早的终止密码子。

.0010 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，CYS645TER
Sartorato等人在患有PHA1的患者中（177735）（2003）发现在MR基因的外显子4的核苷酸2157的C到A转换在MR DNA结合域的第二个锌指导致cys645到ter（C645X）被截断。突变显然是零星的。

.0011 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，GLN776ARG
Sartorato等人在一个先证者，她的母亲和外祖父中拥有PHA1（177735）（2003）发现在MR基因的外显子5的核苷酸2549的A到G转换，在盐皮质激素受体的配体结合域把gln776变成arg（Q776R）。Q776R突变蛋白仅显示最大醛固酮结合的30％。

.0012 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，GLY633ARG
Sartorato等人在2个兄弟及其4个后代中都携带PHA1（177735）（2003年）发现外显子3的最后一个核苷酸2119处发生了由G到A的转变，这导致gly633被arg（G633R）取代。尽管G633R突变的结合特性和ED50与野生型MR相当，但G633R突变却显示出最大的反式激活。

.0013 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，LEU979PRO
Sartorato等人在一个先证者和她的母亲中患有PHA1（177735）（2003）发现在MR基因的外显子9的核苷酸3158的T到C转换，导致配体结合结构域的第979位密码子（L979P）的leu到pro改变。L979P被证明对野生型MR活性具有转反性作用，而突变蛋白则没有醛固酮结合活性。

.0014 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，SER163TER
Riepe等人在一名肾型PHA1的德国患者中（177735）（2003）在NR3C2基因的外显子2检测到一个杂合点突变，488C-G，导致丝氨酸163（S163X）的一个过早的终止密码子替换。隔离分析显示患者父亲的相同突变，后者未显示PHA症状。Riepe等（2003年）寻求在阿米洛利敏感的上皮钠通道（ENaC；参见600228）中将多态性作为家庭内表型差异的基础。测序结果显示患者和父亲均具有相同的ENaC单倍型，这表明这些多态性不能造成临床表现差异。

.0015 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C2，ARG947TER
Riepe等人在一名患有肾型PHA1的土耳其婴儿中（177735）（2004年）检测到的NR3C2基因外显子9的核苷酸3055杂合C到T过渡导致精氨酸947（R947X）的盐皮质激素受体过早终止。截短的受体没有醛固酮结合。隔离分析显示患者父亲的突变相同，该父亲临床上没有症状，并且血浆电解质和醛固酮尿代谢产物正常，血浆肾素和醛固酮水平仅略有升高。作者得出的结论是，他们的发现支持了这样的假说：尽管NR3C2突变引起的PHA1可能显示出不完全的外显率，尽管在父亲的童年时期可能忽略了轻度的盐分流失。

在2个常染色体显性PHA1家族中，与Riepe等人描述的家族无关（2004），Fernandes-Rosa等（2006年）确定了R947X突变。在每个家族中，不同的单倍型与突变分开，表明密码子947是突变热点。

.0016 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C1，CYS436TER
Nystrom等人在瑞典的一个5代瑞典家庭的索引患者中，该患者有15个患病的常染色体显性PHA1（177735）（2004）发现在NR3C1基因的外显子2的核苷酸1308的一个杂合的Tto到A转换，导致盐皮质激素受体在密码子436（C436X）的过早终止。发现该突变与家族中的PHA1隔离。预计在截短的突变蛋白中将完全消除DNA和激素结合结构域。有趣的是，在5个受影响的个体中有2个发现了神经病。目前尚不清楚神经病是否与发现的突变有关。

.0017 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C1，ARG673TER
Riepe等人在一个先证者及其母亲中患有PHA1（177735）（2006年）在NR3C1基因第5外显子的2017年核苷酸处从C到T过渡，导致该蛋白在arg673（R673X）处提前终止。该突变删除了配体结合结构域。母亲的血浆醛固酮和肾素活性升高，但她对此病没有任何治疗或住院的回忆。

.0018 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C1，SER675TER
Riepe等人在患有PHA1的患者中（177735）（2006年）在NR3C1基因第5外显子的2024核苷酸处检测到C到T的转变，导致该蛋白质在ser675（S675X）处终止。该突变删除了配体结合结构域。

.0019 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C1，SER181LEU
在2个同胞中，有PHA1（177735）和他们的父亲，Riepe等（2006年）在NR3C1基因外显子6的2453位核苷酸处检测到C到T转换，导致leu替换181位密码子处的ser（S181L）。该突变已由Geller等报道（2006）。S181L突变体未显示醛固酮结合，转录激活或核易位。基于体外研究，Riepe等人（2006）假设替换笨重的非极性亮氨酸替换丝氨酸818替换β-sheet-1，严重地干扰了受体与其配体的相互作用。

.0020 PSEUDOHYPOALDOsteronism，I型，常染色体显性
NR3C1，GLU972GLY
Riepe等人在患有PHA1（177735）的患者和他的母亲中（2006）在NR3C1基因的外显子9检测到2915A-G过渡，导致gly972（E972G）替换gly。新的E972G突变显示出明显更低的配体结合亲和力，并且只有9％的野生型转录活性是由受体构象的重大变化引起的。预计该突变将打开蛋白质的疏水核心，并取代螺旋H10，从而扰乱受体与其配体的相互作用。