Timothy综合征

数字符号（＃）用于蒂莫西综合征（TS）通过在CACNA1C基因（杂合突变引起此条因证据114205）上12p13染色体。

CACNA1C基因的突变也可引起Brugada综合征（BRGDA3; 611875）和长QT综合征（LQT8; 618447）。

▼ 说明
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蒂莫西综合征（TS）的特征是多器官功能障碍，包括致死性心律不齐，手指和脚趾的织带，先天性心脏病，免疫缺陷，间歇性低血糖，认知异常和自闭症（Splawski et al。，2004）。

▼ 临床特征
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Reichenbach等（1992）和Marks等（1995年）描述了3名男婴和2名女婴，他们患有长时间QT综合征，并具有猝死的高风险。四岁早逝。所有5个患者都有短暂的2：1房室传导阻滞。先前曾报道长QT综合征存在房室传导阻滞，其原因是心室复极化时间延长，而非内在传导障碍。在每种情况下，家族史均为阴性。新的显性突变，隐性遗传或连续基因综合征被认为是可能的。通过超声心动图检查，第一个患者的动脉导管未闭（参见607411）。第二个超声心动图显示有微小的室间隔缺损和卵圆孔未闭。Marks等（1995） 有人评论说，长QT综合征的患者发生房室传导阻滞是由于长时间的心室复极而不是固有的传导异常。

Splawski等（2004年）提到Reichenbach等人报道的疾病（1992）和Marks等（1995）称为提摩西综合征（TS），描述了17名受影响的儿童。除1个受3个同胞影响的同胞家庭以外，其他所有家庭中的继承都是零星的。没有父母受到影响。17名TS儿童中有10名死亡，平均死亡年龄为2.5岁。所有受影响的个体在心电图上发现QT间期严重延长，并伴有牙齿异常，并且在出生时就秃顶。心律失常是TS最严重的方面，在17名儿童中有12名发生了危及生命的发作。TS患者也患有先天性心脏病，包括动脉导管未闭，卵圆孔未闭，室间隔缺损和法洛四联症。一些孩子的面部特征不正常，包括鼻梁平坦，上颌小，耳朵低落，牙齿小或错位。发作性血清低钙血症描述为4个人。许多幸存的儿童表现出与语言，运动和广义认知障碍一致的发育迟缓，Splawski等（2004）证明自闭症谱系障碍和TS之间的重要关联。

Splawski等（2005年）研究无症状地对2名患蒂莫西综合征的儿童进行了研究。第一个是妊娠25周时出现心动过缓，双心室肥大和中度双心功能不全的女孩，出生时记录为2：1的房室传导阻滞和730 ms的QTc。尽管放置了可植入的起搏器，但婴儿期间仍有多次严重的心律不齐，需要进行心脏复律或复苏。颈交感神经节切除术和在4个月大时放置心室起搏器未能成功减少心律不齐。她患有双侧先天性髋关节脱位和关节过度伸展，并且在5个月大时进行的肌肉活检显示了肾上腺肌病。到6岁时，身体发育出现明显差异，下半身典型为2至3岁的孩子。面部畸形包括额头突出，鼻梁凹陷，舌头突出，严重的龋齿导致大多数牙齿的拔出。她还经历了癫痫发作，发作频率增加，静态脑病和严重的发育迟缓。她因心室纤颤去世，享年6岁。第二个孩子是一个男孩，直到4岁为止，他看起来一直很好，当时他在玩耍时经历心脏骤停，并被诊断出患有QT综合征。在接下来的6年中，他又出现了3次心跳骤停，全部是由听觉刺激引起的，并且接受了起搏器植入。11岁那年，他在接受抗生素治疗后经历了心脏骤停，并处于昏迷状态2周，此后仍然存在明显的脑损伤。放置了植入式心脏复律除颤器（ICD），随后触发了20多次。在21岁时，

Hiippala等（2015年）研究人员对一名13岁的芬兰女孩进行了研究，该女孩在家中瘫痪后从心室纤颤中复活，发现其QTc间隔稍微延长了480毫秒。去年与朋友同行时，她有两次类似事件的历史，自发地从中康复。心脏评估显示其结构和功能正常，运动测试时的最高心律为176 bpm，这并未引发任何室性心律失常。氟卡尼激发和肾上腺素输注试验均为阴性。插入了ICD，但在3.5年的随访期内，未发生电击，她的QTc间隔处于正常范围内（440至460 ms）。她没有学习困难或精神疾病，没有颅面畸形，也没有肌肉骨骼异常。

▼ 分子遗传学
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Splawski等（2004年）表明，在所有可用的患者中，TS是由CACNA1C基因外显子8A中相同的从头gly406-arg（G406R; 114205.0001）突变引起的。他们发现CACNA1C在受TS影响的所有组织中都有表达。功能性表达表明，G406R突变产生的内向Ca（2+）电流通过引起电压依赖性通道失活几乎完全丧失。Splawski等（2004年）指出这可能在多种细胞类型中诱导细胞内Ca（2+）超负荷。他们指出，在心脏中，长时间的Ca（2+）电流会延迟心肌细胞的复极化并增加心律不齐的风险，这是TS死亡的最终原因。这些发现建立了CACNA1C在人类生理和发展中的重要性，并暗示了自闭症中的Ca（2+）信号传导。

Splawski等（2005）报告了2个人与TS的一个严重的变异他们在CACNA1C基因的外显子8（G406R和G402S，114205.0002）发现了新的错义突变。他们发现外显子8剪接变体在心脏和大脑中高度表达，约占CACNA1C mRNA的80％。与先前报道的外显子8A突变的TS患者相反，这2例患者没有综合征，平均QT间隔延长了60 ms，并且出现了多次无因性心律失常。外显子8A突变的患者很少发生多发性心律失常，并且大多数与药物和/或麻醉有关。Splawski等（2005年）结论是，CACNA1C外显子8和8A中的功能获得突变引起TS的不同形式；由于外显子8突变“ TS2”（2型提莫西综合征），他们指定了非典型，更严重的形式。

为了探索CaV1.2通道中的蒂莫西综合征G406R突变对人心肌细胞电活动和收缩的影响，Yazawa等人（2011年）重新编程从蒂莫西综合征患者的人类皮肤细胞生成诱导性多能干细胞，并将这些细胞分化为心肌细胞。这些细胞的电生理记录和钙成像研究显示，心室样细胞收缩不规则，钙流入过多，动作电位延长，电活动不规则以及钙瞬变异常。Yazawa等（2011年）发现roscovitine（一种增加CaV1.2电压依赖性失活的化合物）可恢复Timothy综合征患者心肌细胞的电和钙信号传导特性。Yazawa等（2011年）得出的结论是，他们的研究为研究人类心律失常的分子和细胞机制提供了新的机会，并为开发治疗这些疾病的药物提供了有力的方法。

埃瑟里奇（Etheridge）等（2011年）研究了一个患重症的提摩西综合征婴儿和他的轻度父亲。父亲从未经历过晕厥或癫痫发作，但脚趾皮肤有趾骨综合症，被发现QTc延长（480毫秒）。作者还研究了一个无关的，中度患病的14岁女孩。她经历了心脏骤停，并有记录的心室纤颤，青春期的QTc为560 ms，并且手脚双侧伴有综合征。所有3例患者的CACNA1C基因中的G406R突变均是杂合的。但是，发现2个受轻度影响的个体均是该突变的镶嵌体，仅显示突变等位基因的一个小峰。对父亲的配子进行分析后发现，他精子中约有16％携带突变等位基因。心脏组织尚未可供研究。埃瑟里奇（Etheridge）等（2011）指出，先前描述的提摩西综合征的“从头”突变也可能代表父母亲镶嵌症，对遗传咨询有影响。

通过对13岁的芬兰女孩进行的通道病和心律失常性右心室心肌病相关基因的靶向测序（请参见107970），该女孩因心室纤颤和QTc间隔在正常上限内而导致心脏骤停，且阴性。Hiippala et al。，芬兰最常见的4种LQTS突变（2015年）确定了CACNA1C基因中G402S突变的杂合性。她未受影响的父母心电图正常，没有携带这种突变。为了评估镶嵌的可能性，Hiippala等人（2015年）根据下一代测序（NGS）读数计算了突变等位基因与正常等位基因的比率，发现37％的读数代表突变的等位基因，而61％的读数代表正常等位基因。对来自血液和唾液的DNA进行Sanger测序证实了该突变。在两个样品中，突变峰均比正常基因型稍弱，这与NGS检测到的等位基因分布一致。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 发病机理
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Erxleben等（2006年）指出，钙通道的CaV1家族有第二种门控模式，称为“模式2”，它涉及比“模式1”更长持续时间的频繁开放。环孢菌素，一种钙调神经磷酸酶（见114105）抑制剂以及与提摩西综合症相关的突变孤立地导致重组兔CaV1.2通道的模式2活性增加。模式2活性的刺激被钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CAMK2A; 114078）的抑制和在结构域I（蒂莫西综合症）或结构域IV（Timothy综合征）的S6螺旋的胞质末端突变假定的磷酸受体丝氨酸残基所阻断。环孢菌素），它们都包含CAMK2A的共有序列。Erxleben等（2006年） 得出的结论是，在某些长期使用环孢菌素的移植患者中，异常的磷酸化和增加的细胞钙进入有助于神经毒性，并且蒂莫西综合征的患者也有类似的兴奋性毒性机制。

▼ 历史
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Splawski等（2004）将该疾病命名为Timothy综合征，以纪念Katherine W. Timothy博士，他是最早发现并严重患有严重QT综合征的病例之一，并进行了许多表型分析，揭示了其他异常现象（Keating，2004年） 。