瘦素受体

瘦素（LEP; 164160）是一种脂肪细胞特异性激素，通过下丘脑对饱腹感和能量消耗的影响来调节脂肪组织的质量，它通过瘦素受体（LEPR）起作用，瘦素受体是细胞因子受体家族的单跨膜结构域受体。

细胞遗传学位置：1p31.3
基因座标（GRCh38）：1：65,420,651-65,641,558

▼ 克隆和表达
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OB基因产物瘦素是调节体重的重要循环信号。为了鉴定高亲和力的瘦蛋白结合位点，Tartaglia等（1995）生成了一系列的瘦素-碱性磷酸酶融合蛋白，以及（125I）-瘦素。在对细胞系和组织进行结合调查后，他们确定了小鼠脉络丛中的瘦素结合位点。从小鼠脉络丛中制备了一个cDNA表达文库，并筛选了瘦素-碱性磷酸酶融合蛋白以鉴定瘦素受体OBR。OBR是一种跨膜受体，与IL-6受体（147880），GCSF受体（138971）和LIF受体（151443）的gp130信号转导成分最相关）。OBR mRNA不仅在脉络丛中表达，而且在包括下丘脑在内的其他几种组织中表达。遗传作图表明，Obr基因以5.1-cM的间隔位于小鼠第4号染色体上，该间隔包含特征明确的隐性肥胖症突变，即与肥胖症突变类似的糖尿病（db），可导致严重的早发性肥胖症。

db / db小鼠的表型与ob / ob小鼠的表型几乎相同（Coleman，1978）。用ob / ob和db / db小鼠进行的共生研究表明，db / db小鼠可能在ob基因产物信号的接收中存在缺陷（Coleman，1973）。这些数据导致推测db基因可能编码瘦素受体，尽管这一发现也与编码瘦素信号转导途径成分的db一致。但是，Tartaglia等（1995）他们发现（125I）瘦素和AP-OB融合蛋白与db / db小鼠的脉络丛结合几乎与野生型小鼠的脉络丛结合一样。此外，他们没有在这些小鼠的脉络丛中表达的mRNA种类的编码序列内鉴定出突变。因此，他们得出结论，如果db基因编码Obr，则该等位基因中的突变很可能会在小鼠Obr的不同剪接变体中发现，例如类似于他们鉴定的人脑OBR同源物的剪接形式。他们从人类婴儿全脑cDNA中分离了与OBR杂交的cDNA克隆并进行了测序。小鼠和人的氨基酸序列在小鼠蛋白质的整个长度上高度同源。然而，他们发现人cDNA编码的蛋白具有比小鼠Obr更长的胞内结构域。

Takaya等（1996）克隆了全长的大鼠瘦蛋白受体，并鉴定了3种剪接的异构体，Ob-Ra，Ob-Rb和Ob-Re。Ob-Ra和Ob-Rb预测单个跨膜蛋白，而Ob-Re是受体的可溶形式。

▼ 基因结构
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Chung等（1996年）定义了18个编码形式的OBR的长形式的边界，并对紧邻的内含子区域进行了测序。他们还确定了2个高度多态的内含微卫星，可以通过PCR对其进行评分。

▼ 测绘
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通过遗传作图，Tartaglia等（1995年）证明Obr基因位于小鼠4号染色体上，间隔5.1-cM，其中包含特征明确的隐性肥胖症突变（糖尿病）。Chung等（1996）开发了在OBR基因区域的1p的遗传图谱。他们通过辐射杂交图谱对OBR基因进行了物理定位，并将其置于由10个相邻YAC和5个P1人工染色体（PAC）组成的重叠群上。根据小鼠染色体4大部分端粒的一半与人1p的保守连接，预测Obr人的同源物的位置为1p。尽管OBR对应到1p，Chung等人（1996）他描述了相对于小鼠和大鼠中观察到的人类基因顺序的明显重排。他们发现OBR1位于PGM1的着丝粒侧（171900），位于1p31。发现分别对应到1p32-p31和1p32的JUN（165160）和C8B（120960）位于PGM1的进一步端粒。

Winick等（1996）通过PCR分析从一组保留不同人类染色体的人/仓鼠体细胞杂种中提取的DNA样本中人类基因的分离，将瘦蛋白受体基因定位于1号染色体。通过连锁研究将OBR基因进一步区域化，该研究大约位于染色体1p31微卫星标记D1S515的末端约3-4 cM。通过db在小鼠4号染色体上的图谱位置预测该分配。对Winick等人的进一步观察表明（1996），人OBR基因被转录了5-prime向着着丝粒的3-prime。

▼ 基因功能
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瘦素受体以多种交替剪接的形式存在于许多组织中，从而增加了瘦素对包括下丘脑在内的许多组织产生作用的可能性。瘦素受体是细胞因子受体gp130家族的成员，已知该因子通过激活胞质STAT蛋白来刺激基因转录（参见600555）。为了鉴定体内瘦素作用的位点，Vaisse等人（J.Biol.Chem。），（1992）（1996）在瘦素治疗的小鼠中检测STAT蛋白的活化。STAT蛋白与配体激活受体的胞质结构域中的磷酸酪氨酸残基结合，随后被磷酸化。活化的STAT蛋白二聚并易位至细胞核，在此它们结合DNA并激活转录。研究人员在已知表达Obr的多种小鼠组织中检测了针对瘦蛋白的STAT蛋白活化。瘦素注射液激活的Stat3（102582），但在ob / ob和野生型小鼠的下丘脑中没有其他STAT蛋白，而在db / db小鼠中没有，这是缺少瘦蛋白受体同工型的突变体。瘦素在任何其他测试组织中均未诱导STAT激活。15分钟后首次观察到瘦素对STAT3的剂量依赖性激活，在30分钟内达到最大值。数据显示给Vaisse等（1996），下丘脑是瘦素作用的直接目标，并且此激活严重地取决于db / db小鼠丢失的gp130样瘦素受体同工型。

Ghilardi等（1996）克隆了野生型瘦素受体的长同工型，该异构体优先在下丘脑中表达，表明它可以激活信号转导子和转录激活子（STAT）蛋白STAT3，STAT5（601511）和STAT6（601512）。“糖尿病”（db）小鼠Obr基因内的点突变产生了一个新的剪接供体位点，该位点显着降低了纯合db / db小鼠中这种长同种型的表达。相反，在db / db和野生型小鼠中都存在具有较短胞质结构域的Obr蛋白。Ghilardi等（1996）表明短的同工型不能激活STAT通路。数据提供了进一步的证据，表明“肥胖”受体中的突变会导致db / db表型，并确定了3种STAT蛋白是瘦素抗肥胖作用的潜在介体。Darnell（1996）指出，已知有6种小鼠和人类STATs（如果将重复的STAT5A和STAT5B基因视为2，则为7）。至少STAT1（600555），STAT3和STAT5表现出不同的剪接形式。已经记录了超过30种不同的多肽，这些多肽在各种哺乳动物细胞中引起STAT激活。在Ghilardi等人的实验中（1996），STAT1，STAT2（600556）和STAT4（600558）未检测到激活。Darnell（1996）观察到，至关重要的是要显示下丘脑中的瘦素是否激活了STATs（3、5和6）组，下丘脑被认为是控制体重的中心（Coleman模型， 1978）。在该模型中，ob基因产物（一种现在被鉴定为瘦素的循环激素）将通过与下丘脑受体db基因产物结合来调节进食。Darnell（1996）指出，基于瘦蛋白受体与gp130跨膜蛋白（JAK3; 600173）的同源性，瘦素受体可能通过信号传导的途径是JAK / STAT途径。

参见Gloaguen等（1997）讨论了对db / db和ob / ob小鼠施用睫状神经营养因子（CNTF；118945）的作用。

Considine等（1996）检查了肥胖和肥胖人的下丘脑组织中OBR基因的表达。在华盛顿特区体检医师办公室进行尸检后不久就获得了该组织。通过RT-PCR确定，在7个瘦和8个肥胖受试者中，瘦素受体mRNA的量没有差异。在瘦蛋白受体cDNA（601007.0001）的核苷酸668处检测到序列多态性（A至G ）。多态等位基因的发生与所研究患者的体重指数无关。在人的肥胖病例中，在db / db小鼠中发现的瘦素受体基因突变或在fa / fa大鼠中均未发现。结果表明，在肥胖的人中观察到的瘦素抵抗不是由于瘦素受体的缺陷引起的。

脂肪组织产生的瘦素及其在中枢神经系统中的饱腹感信号的假定作用表明，瘦素可通过穿越脑毛细血管内皮而进入调节能量平衡的大脑区域，这在体内构成了血脑屏障。黄金等（1997）从对小鼠重组瘦蛋白在分离的人脑毛细血管中的结合和内在化的研究中发现，瘦蛋白受体在人血脑屏障上介导了瘦素的饱和，特异性，温度依赖性结合和内吞作用。

Sierra-Honigmann等（1998）证明瘦素受体虽然主要在下丘脑中表达，但也在人脉管系统和人内皮细胞的原代培养物中表达。体外和体内测定显示瘦蛋白具有血管生成活性。在体内，瘦素在正常大鼠的角膜中诱导新生血管形成，但在fa / fa Zucker大鼠的角膜中却不诱导新生血管形成，而缺少功能性瘦素受体。这些观察结果表明，血管内皮是瘦素的靶标，并暗示了一种生理机制，瘦素诱导的血管生成可以促进能量消耗的增加。

Bardet-Biedl综合征（BBS; 209900）是与睫状功能障碍相关的遗传异质性肥胖症综合征。人们认为BBS蛋白在纤毛功能和细胞内蛋白/囊泡转移中起作用。徐等（2009年）表明，BBS蛋白是小鼠下丘脑Lepr信号转导所必需的。Bbs2（606151）-/-，Bbs4（600374）-/-和Bbs6（MKKS; 604896）-/-小鼠对瘦素的作用具有抵抗力，以减少体重和食物摄入，而与血清瘦素水平和肥胖无关。在Bbs2-/-，Bbs4-/-和Bbs6-/-小鼠中，瘦素对下丘脑Stat3的激活明显降低。相反，下游的黑皮质素受体（参见155555）信号未受影响，表明Lepr信号在Bbs2-/-，Bbs4-/-和Bbs6-/-小鼠中特别受损。BBS小鼠中Lepr信号转导受损与Pomc（176830）基因表达降低有关。人类BBS1（209901）蛋白与LEPR发生物理相互作用，BBS蛋白的丢失干扰了LEPR在人细胞中的转移。徐等（2009年）得出结论，BBS蛋白介导LEPR的转移，受损的LEPR信号传导可能是BBS能量失衡的基础。

Ding等人使用Scf（gfp）敲入小鼠（2012）发现干细胞因子（SCF；184745）主要在整个骨髓中由血管周围细胞表达。有条件地从造血细胞，成骨细胞或表达Nestin-cre-或nestin-creER的细胞中删除Scf时，造血干细胞（HSC）的频率和功能不受影响。然而，当从内皮细胞或表达Lepr的血管周围基质细胞中缺失Scf时，HSC从骨髓中耗尽。当从内皮和表达Lepr的血管周围细胞中缺失Scf时，大多数HSC丧失。丁等（2012年）得出的结论是，HSC位于血管周围壁iche中，其中多种细胞类型表达促进HSC维持的因子。

由肠原生动物寄生虫引起的阿米巴虫病可以表现为无症状的定植，无创性腹泻，痢疾和肠外感染，包括肝脓肿，每年在世界范围内造成约100,000人死亡。使用人体细胞的体外模型，Marie等（2012年）表明，LPR的表达赋予了对阿米巴细胞毒性的抗性，包括CASP3（600636）激活。电阻取决于STAT3的激活，而不取决于SHP2（PTPN11; 176876）或STAT5。gln223-to-arg（Q223R; 601007.0001）LPR中的多态性增加了对阿米巴细胞毒性的敏感性，并降低了瘦素依赖性STAT3激活。作者发现，凋亡基因，包括TRIB1（609461）和SOCS3（604176），在凋亡调控中具有相反的作用，高度富集于由STAT3响应瘦蛋白而独特调控的基因子集中。玛丽等（2012年）得出结论，LPR-STAT3信号传导通路限制了阿米巴病的发病机理，并揭示了营养与易感性之间的联系。

Kunisaki等人通过结合整个共聚焦免疫荧光成像技术和计算模型来分析小鼠骨髓中血管结构，基质细胞和造血干细胞（HSC）之间的重要3维关联（2013年）表明，静态HSCs与细小动脉特别相关，而细小动脉优先出现在骨内膜骨髓中。这些小动脉仅由稀有的NG2（CSPG4; 601172）阳性周细胞，不同于与正弦波相关的LEPR阳性细胞。造血干细胞周期的药理或基因激活改变了HSC的分布，从NG2阳性小动脉周围小ni到LEPR阳性的窦窦小生境。NG2阳性细胞的条件耗竭可诱导HSC循环，并减少骨髓中功能性长期繁殖的HSC。国崎等（2013年）得出结论，小动脉ni对维持HSC静止是必不可少的。

▼ 分子遗传学
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瘦素受体缺乏症

Clement等（1998年）报道了人类瘦蛋白受体基因（601007.0002）的突变，这是内含子16 +1位从G到A的转变，导致肥胖和垂体功能障碍（LEPRD；614963）。该突变是在Kabylian（阿尔及利亚北部的Berber）的一个近亲家庭的纯合性中发现的，其中9个同胞中有3个在儿童早期就发病。除肥胖外，纯合体同胞没有青春期发育，并且生长激素（139250）和促甲状腺激素的分泌减少（见188540）。Clement等（1998）认为他们的结果表明瘦素是人类几种内分泌功能的重要生理调节剂。

为了确定重度肥胖患者中病原性LEPR突变的患病率，Farooqi等人（2007年）对300例食欲亢进和严重的早发性肥胖症患者（包括来自近亲家庭的90位先证者）进行了 LEPR测序。300例患者中有8例（3％）具有无义或错义LEPR突变，包括7个纯合子和1个复合杂合子。所有错义突变均导致受体信号传导受损。受影响的个体的特征是食欲亢进，严重肥胖，免疫功能改变以及由于性腺功能低下性腺功能减退引起的青春期延迟。这些患者的血清瘦素水平在脂肪量增加预测的范围内。其临床特征不如先天性瘦素缺乏症患者严重。

Dehghani等人在一个近亲的伊朗家庭中，其中9个成员的肥胖严重程度早于1p31.3号染色体（2018）对LEPR基因进行了测序，并确定了无义突变的纯合性（Y155X; 601007.0006）。突变与家族中的疾病隔离开来，在dbSNP，1000基因组计划，gnomAD，GME Variome项目或Iranome数据库中找不到。

LEPR多态性及其与肥胖相关表型的关系

Gotoda等（1997）确定了22名身体质量指数（BMI）在35.1至60.9 kg / m之间的病态肥胖患者外周血淋巴细胞中人瘦素受体cDNA的完整编码序列（2）。他们确定了5个常见的DNA序列变异体，分布在109、223、343、656和1019号密码子的整个编码序列中，1个在986号密码子处的罕见沉默突变，以及1个新颖的剪接形式的转录本。5个常见变体（包括3个预测氨基酸变化的变体）都不是导致病态肥胖的无效突变，因为在瘦的受试者中也发现了变体序列的纯合子。此外，从基于人群的流行病学调查中选出的190名肥胖和132名瘦白英国男性中，每个变异等位基因的频率以及基因型和单倍型的分布相似。Gotoda等（1997）提出瘦素受体基因的突变不是人类肥胖的常见原因。

Rosmond等（2000）研究了瘦素受体在调节血压中的可能作用。选择了284名51岁男性，并通过RFLP分析检查了与LEPR多态性相关的人体测量，内分泌，代谢和血液动力学变量。检验了三种多态性：lys109与外显子4中的args相连，gln223与外显子6中的arg 相连（601007.0001），以及在外显子14中的lys656至asn。与lys109纯合子相比，arg109纯合子（9％）显示出较低的BMI和腹部矢状径，以及较低的收缩压和舒张压。另外，arg223纯合子（26.8％）显示出比gln223纯合子更低的血压。这些较低的血压水平与其他变量无关。lys656-asn多态性未发现差异。体脂量的测量与lys109纯合子和lys109杂合子中的瘦素浓度相关，但与arg109纯合子中的瘦蛋白浓度无关。仅在携带野生型等位基因lys109的男性中，血压与瘦素相关。作者得出结论，瘦素通过瘦素受体与男性的血压调节有关。当BMI和瘦素升高时，

Yiannakouris等（2001年）评估了遗传上同质的希腊人口的身体成分变量与3种常见的LEPR基因多态性之间的关联（K109R，Q223R（601007.0001）和K656N）具有潜在的功能意义，并评估了这些多态性对肥胖症变异性的影响。对于Q223R多态性，与正常体重的受试者相比，超重肥胖受试者中纯合子形式的R223等位基因患病率更高（20.7％vs 4.5％； P = 0.01）。此外，简单和多元回归分析显示，即使在调整了年龄和性别之后，纯合子形式的R223等位基因还是BMI（P = 0.015）和脂肪百分比（P = 0.02）的重要预测指标，并解释了4.5％脂肪质量百分比差异和BMI差异5％。K109R或K656N多态性的等位基因频率或基因型分布没有显着差异。这些发现支持以下假设：Q223R多态性

Wauters等（2001）研究了LEPR多态性与葡萄糖和胰岛素（176730）对口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的反应之间的关系。三个LEPR多态性（K109R，601007.0004 ; Q223R，601007.0001 ;和K656N，601007.0005;）是根据年龄在18至60岁之间的358名超重和肥胖女性的基因组DNA进行分类的。根据OGTT，确定了269名葡萄糖耐量正常的受试者和89名葡萄糖耐量受损的受试者。在24位糖耐量受损的绝经后妇女中，发现空腹胰岛素与K109R和K656N相关（P = 0.05），对OGTT的胰岛素反应与K109R和Q223R相关（P小于0.02）。在同一组中，发现K656N禁食葡萄糖以及对OGTT的反应趋势。在65名糖耐量受损的绝经前妇女中，发现K109R和K656N与总葡萄糖对葡萄糖负荷的反应有关。相反，在糖耐量正常的女性中未发现与胰岛素或葡萄糖的关联。

Park等（2006年）对775名韩国不相关的II型糖尿病患者和688名对照的LEPR基因进行了11种多态性分析。没有检测到多态性与II型糖尿病风险之间的显着相关性，但他们将其称为R109K的K109R SNP显示与BMI的边际关联（p = 0.02），并且观察到基因剂量依赖性效应。

Sun等（2010年）根据“护士健康研究”对1,504名欧洲血统女性进行了全基因组血浆可溶性瘦素受体（sOB-R）水平的关联研究。初始扫描产生了与sOB-R水平显着相关的26个单核苷酸多态性（SNP），均映射至LEPR。对常染色体染色体上推算基因型的分析显示，在该基因中及其附近还有106个SNP，达到了全基因组显着性水平。在这132个SNP中（包括2个非同义SNP，rs1137100和rs1137101），rs2767485，rs1751492和rs4655555在前向选择程序中调整其他单变量相关SNP后，仍然与sOB-R水平在0.05水平相关。与这些SNP的重要关联在居住在塞浦路斯的875名年轻男性的孤立样本中被复制。

▼ 动物模型
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Takaya等（1996）在Zucker脂肪（fa / fa）大鼠中鉴定了Obr突变，这是所有同工型的胞外域中的错义突变（核苷酸位置806的A到C转换），导致单个氨基酸变化从gln到pro在位置269（1996）通过基因作图和基因组分析表明，小鼠和大鼠瘦蛋白受体的突变分别解释了小鼠糖尿病（db）和大鼠脂肪（fa）表型。Lee等（1996）同样发现瘦蛋白受体基因的突变导致db小鼠。他们显示鼠受体具有至少6种选择性剪接的形式，其中1种在下丘脑中高水平表达，并且在db / db小鼠中异常剪接。根据他们的研究Lee等（1996）还得出结论，Obr mRNA的异常剪接导致突变蛋白缺少细胞质区域。Chen等（1996）鉴定了一种剪接的转录本，该转录本编码具有长细胞内结构域的小鼠Obr形式。他们发现db / db小鼠也产生了这个选择性剪​​接的转录本，但是插入了106 bp的片段，从而提前终止了细胞内结构域。他们在这些小鼠的基因组Obr序列中鉴定出G到T的转化。此突变产生供体剪接位点，该剪接位点将106 bp的区域转换为保留在Obr转录物中的新外显子。他们预测受体的长细胞内结构域形式对于启动细胞内信号转导至关重要，因此，不能产生这种形式的Obr导致无法在db / db小鼠中发现严重的肥胖表型。

肥胖的自发性高血压Koletsky大鼠品系出现肥胖，高脂血症，高胰岛素血症和患有肾脏疾病的蛋白尿，这被认为是由于单个隐性基因引起的。Zucker大鼠和Koletsky大鼠杂交的育种数据表明，在相同位点的等位基因可能是这些菌株肥胖表型的原因。Takaya等人证明了这种情况（1996年），他在Koletsky大鼠中发现了瘦素受体基因的无意义突变。因此，与db / db小鼠一样，fa / fa（Zucker）大鼠和Koletsky大鼠在瘦素受体中均具有突变。

Ducy等（2000）研究了肥胖和性腺功能低下的ob / ob和db / db小鼠。尽管性腺功能低下和皮质醇过多，两只突变小鼠的骨形成均增加，导致骨量增加。该表型占主导地位，与脂肪的存在无关，并且对瘦素信号传导的缺乏具有特异性。成骨细胞中没有瘦素信号传导，但是脑室内注入瘦素会导致瘦素缺乏和野生型小鼠骨丢失。这项研究确定瘦素是通过中枢神经系统起作用的有效骨形成抑制剂。

科恩等（2001）生成了具有神经元和肝细胞特异性条件性Lepr缺失的小鼠。下丘脑Lepr最低水平的神经元特异性Lepr-null小鼠表现出肥胖表型，这些肥胖的空腹小鼠的血浆瘦素，葡萄糖，胰岛素和皮质酮水平升高，下丘脑刺痛相关蛋白（AGRP; 602311）和神经肽Y（NPY; 162640）RNA。肝细胞特异性Lepr-null小鼠的体重与对照组相同，并且身体组成没有变化。此外，db / db小鼠和神经元特异性Lepr-null小鼠的脂肪肝增大，而肝细胞特异性Lepr-null小鼠则没有。科恩等（2001年） 提示大脑是瘦素的减肥和神经内分泌作用的直接靶点，而db / db小鼠的肝脏异常是瘦素信号传导在大脑中的继发性疾病。

Balthasar等（2004）生成了小鼠，在条件上删除了proopiomelanocortin（POMC; 176830）神经元上的瘦素受体，并观察到轻度肥胖，高瘦素血症和下丘脑神经肽表达改变。由于体重增加仅为瘦素受体完全缺乏的小鼠的18％，因此作者得出结论，POMC神经元上的瘦素受体是必需的，但不是瘦素对体重稳态的调节的唯一原因。

田等（2002年）发现Lepr缺陷小鼠的淋巴器官和外周血中自然杀伤（NK）细胞的百分比和总数均降低。此外，在这些小鼠中NK细胞活化和靶细胞裂解被延迟。

瘦素受体长形式（LRb）的Tyr1138在瘦素作用期间介导转录因子STAT3（102582）的激活。为了研究STAT3信号转导对体内瘦素作用的贡献，Bates等（2003）用等位基因替换了小鼠中编码瘦素受体（Lepr）的基因，该等位基因编码用特异性破坏LRb-STAT3信号的丝氨酸残基替代LRb中的tyr1138。像db / db小鼠一样，Lepr（S1138）纯合子（s / s）吞噬和肥胖。但是，虽然db / db小鼠不育，矮小和患有糖尿病，但s / s小鼠却具有可育，长和低血糖的特点。此外，在db / db小鼠中Npy的下丘脑表达升高，但在s / s小鼠中却没有，而在db / db和s / s小鼠中，下丘脑的黑皮质素系统均被抑制。贝茨等（2003年）得出结论，LRb-STAT3信号介导瘦素对黑皮质素产生和人体能量稳态的影响，而不同的LRb信号调节NPY以及对生育力，生长和葡萄糖稳态的控制。

Bjornholm等（2007年）显示，LRb中的tyr985-leu突变纯合的小鼠在神经内分泌学上是正常的，但是雌性表现出减少的进食，降低了食源性神经肽的表达，免受高脂饮食诱导的肥胖的保护以及瘦素敏感性的增加。性别偏见的方式。作者得出结论，瘦素通过LRb tyr985激活自身抑制信号，以减弱瘦素的抗肥胖作用，尤其是在女性中，这可能导致肥胖症中瘦素不敏感。

Kaneto等。等（2004）开发了细胞可渗透的JNK1（601158）抑制肽。腹膜内给予该肽导致其在体内各种组织中的转导，这种治疗显着改善了db / db糖尿病小鼠的胰岛素抵抗并改善了糖耐量。Kaneto等（2004年）得出结论，JNK通路与糖尿病至关重要，并且细胞可渗透的JNK抑制肽有望成为糖尿病的治疗剂。

张等（2004）选择性地删除了小鼠有丝分裂后前脑神经元中的酪氨酸磷酸酶Shp2（176876），并观察到早期肥胖症的发生与血清瘦素，胰岛素，葡萄糖和甘油三酸酯水平的升高有关，尽管突变小鼠没有高吞咽性。在野生型小鼠中，作者发现下丘脑中瘦素（164160）激活Jak2（147796）/ Stat3激活的Shp2下调被瘦素刺激的Erk的显性Shp2促进作用所抵消（见601795）。因此，大脑中Shp2缺失会导致诱导而不是抑制瘦素抵抗。张等（2004年）提示SHP2在有丝分裂后前脑中的主要功能是控制能量平衡和代谢，并且SHP2是下丘脑中瘦素受体的关键信号成分。

在Koletsky fa（k）/ fa（k）（LEPR-null）大鼠中，Morton等人（2005年）观察到对胆囊收缩素的反应，膳食量显着增加，饱腹感降低（CCK；118440），表明瘦素信号传导在对促进膳食终止的内源性信号的响应中起着作用。通过腺病毒基因疗法恢复fa（k）/ fa（k）大鼠的下丘脑弓状核区域的LEPR，可正常化CCK对关键后脑区域神经元激活的饱腹感信号的处理，并减少进餐量和进食量增强CCK引起的饱腹感。Morton等（2005年）得出结论，瘦素的前脑信号传导通过调节后脑对短效饱腹感信号的反应，限制了膳食对膳食的进食。

Uchida等，在II型糖尿病的小鼠模型中，Irs2 -/-（600797）或Lepr-/-（db / db）（2005）观察到胰腺β细胞核中p27（CDKN1B; 600778）的逐步积累。通过增加胰岛质量并维持代偿性高胰岛素血症，删除Cdkn1b可以改善高血糖症，这主要归因于刺激胰腺β细胞增殖。内田等（2005）得出结论，p27导致Irs2-/-和db / db小鼠II型糖尿病的发展中β细胞衰竭。

De Luca等（2005）产生了db / db小鼠，它们是神经元特异性转基因，突触蛋白（313440）-Lepr-B和Eno2（131360）-Lepr-B的复合半合子，并观察到肥胖症和相关表型的完全纠正：在双转基因db / db小鼠中，人体成分，胰岛素敏感性，耐寒性，3种神经肽基因（Agrp，Npy和Pomc）的表达以及生育力均已完全归一化。De Luca等（2005年）得出的结论是，大脑特异性信号足以逆转db / db小鼠的肥胖，糖尿病和生育能力。

Raju等人在小鼠心脏中使用原位过氧化物酶和免疫荧光染色（2006）将Cntf受体（CNTFR；118946）定位于肌膜，并通过免疫印迹在分离的心肌细胞上证实了定位。在ob / ob和db / db小鼠中皮下注射重组CNTF（118945）可显着减少心脏肥大。Western印迹表明，瘦素和CNTF都激活了成年小鼠心肌细胞和ob / ob和db / db小鼠心脏组织中的STAT3和ERK1（MAPK3; 601795）/ ERK2（MAPK1; 176948）途径。Raju等（2006年） 结论是CNTF在调节肥胖相关的左心室肥大的心脏信号转导通路中起作用。

盛冈等（2007）产生了胰腺特异性Lepr-/-小鼠，观察到由于早期胰岛素分泌增加和继β细胞大小继而增加p70S6K的表达和磷酸化而增强了更大的β细胞质量（RPS6KB1；608938）。用高脂饮食挑战基因敲除小鼠导致对葡萄糖的急性胰岛素分泌反应减弱，代偿性胰岛生长不良和葡萄糖耐受不良。盛冈等（2007年）得出结论，瘦素在胰岛生物学中起着至关重要的信号传导作用，并暗示瘦素在胰岛中的作用改变是导致肥胖相关糖尿病的一个因素。

Czupryn等（2011年）通过将少量胚胎增强型表达绿色荧光蛋白的瘦素反应性下丘脑细胞微移植到出生的Lepr缺陷型（db / db）小鼠的下丘脑中，从而产生了物理嵌合的下丘脑。供体神经元分化并整合为4种不同的下丘脑神经元亚型，在db / db小鼠中形成功能性兴奋性和抑制性突触，部分恢复了瘦素反应，并减轻了高血糖症和肥胖症。Czupryn等（2011年）得出的结论是，他们的实验证明了移植的神经元可以在功能上重建哺乳动物大脑中复杂的神经元回路。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001瘦素受体多态性
LEPR，GLN223ARG
在华盛顿特区医学检查官办公室进行尸检后不久从瘦人和肥胖人的下丘脑组织中获得的（1996年）检测到瘦素受体cDNA核苷酸668的A到G序列多态性。该碱基取代将瘦蛋白受体蛋白的23位上的谷氨酰胺变为精氨酸。在分析的15位受试者中，有11位是该碱基改变的杂合子，而3位是纯合子。通过RT-PCR确定，在7个瘦和8个肥胖受试者中，瘦素受体mRNA的量没有差异。多态等位基因的发生与所研究患者的体重指数无关。结果表明，在肥胖的人中观察到的瘦素抵抗不是由于瘦素受体的缺陷引起的。

LEPR基因中的A / G单核苷酸多态性与gln223-arg（Q223R）氨基酸多态性相关。汤普森等（1997年）发现校正肥胖症，性别和家庭后，G等位基因的纯合性与血浆瘦素水平降低有关。昆顿等（2001年）试图通过研究英国谢菲尔德地区一个以社区为基础的绝经后妇女群体来确定在白种人中是否可以观察到类似的关联。他们发现该位点的基因型与体重指数，脂肪量，和血清瘦素水平。血清瘦蛋白结合活性的测量表明，这可能反映了与基因型相关的受体功能的改变。

Wauters等人在一组绝经后妇女的葡萄糖耐量受损（2001）发现Q223R多态性与胰岛素对口服葡萄糖耐量试验的反应有关。

Richert等（2007）研究了青春期前男孩LEPR基因Q223R多态性与骨矿物质含量和面骨矿物质密度的关系。LEPR基因型与髋部的基线骨矿物质含量（p = 0.017），股骨干（p = 0.019）和radius骨（p = 0.007），身高（p = 0.041）和体力活动（ p = 0.016）。平均而言，与gln / gln载体相比，arg / arg中的骨矿物质含量低8-12％，而gln / arg载体具有中等值。两年后，与股骨骨干和height骨的高度和骨矿物质含量的关联仍然很显着。在LEPR基因型之间，在脊柱和股骨颈的2年骨量增加方面也存在显着差异。Richert等（2007年）结论认为，LEPR Q223R基因多态性与正在成长的男孩的骨量有关。然而，除了VDR遗传变异外，这种关联还明显取决于骨骼面积，身体大小和体育活动，这表明瘦素系统可能主要通过间接机制调节人的骨骼质量。

营养不良会加剧由虫体变形虫Entamoeba histolytica引起的潜在致命性肠道感染性阿米巴病。Duggal等（2011年）前瞻性地观察了一群孟加拉国儿童，他们从学龄前就开始了9年的溶血性大肠杆菌感染，并评估了他们的LEPR变异体。他们发现，携带Q223R多态性的223R等位基因的儿童与纯合子223Q相比，对肠道感染的敏感性增加了4倍。一项孤立的成年患者队列研究表明，携带223R等位基因的患者发生阿米巴肝脓肿的风险增加。感染后，具有至少1个R等位基因拷贝的小鼠更容易受到阿米巴感染，并表现出更高水平的粘膜破坏以及肠道上皮细胞凋亡。Duggal等（2011年） 提出瘦素信号传导在黏膜防御阿米巴病中很重要，LPR多态性解释了儿童对阿米巴病的敏感性差异。

使用人体细胞，玛丽等（2012）显示LPR的Q223R多态性增加了对阿米巴细胞毒性的敏感性，并降低了瘦素依赖性STAT3（102582）的激活。

.0002瘦素受体缺乏症
LEPR，IVS16DS，GA，+ 1
Clement等人在一个近亲的Kabylian家族（阿尔及利亚北部的Berber）中，其中9个同胞中有3个在儿童早期就开始发病（LEPRD；614963）（1998年）检测到在LEPR基因内含子16的+1位置从G到A的纯合性转变，导致肥胖和垂体功能障碍。剪接位点突变导致外显子16跳过，导致831个氨基酸的截短蛋白缺乏跨膜结构域和细胞内结构域。

从数据库中删除了.0003

.0004瘦素受体多态性
LEPR，LYS109ARG
在对LEPR多态性与葡萄糖和胰岛素对口服葡萄糖耐量试验的反应之间的关系的研究中，Wauuters等人（2001年）发现绝经后妇女的葡萄糖耐量受损与空腹胰岛素相关的LEPR基因外显子3的lys109-arg（K109R）多态性与口服糖耐量试验的胰岛素反应有关。在糖耐量受损的绝经前妇女中，他们发现K109R与总体葡萄糖对葡萄糖负荷的反应有关。

.0005瘦素受体多态性
LEPR，LYS656ASN
在对LEPR多态性与葡萄糖和胰岛素对口服葡萄糖耐量试验的反应之间的关系的研究中，Wauuters等人（2001年）发现绝经后妇女的lys656-asn（K656N）多态性与空腹胰岛素的葡萄糖耐量受损。在同一组中，他们发现禁食葡萄糖以及对口服葡萄糖耐量试验的反应出现了使用K656N的趋势。在糖耐量受损的绝经前妇女中，他们发现K656N与总体葡萄糖对葡萄糖负荷的反应有关。

.0006瘦素受体缺乏症
轮胎式轮胎
Dehghani等人在一个近亲的伊朗家庭中，其中9个成员患有严重的早发性肥胖症（LEPRD; 614963），对应到1p31.3号染色体（2018）对LEPR基因进行了测序，并确定了外显子3中c.464T-G的纯合性（c.464T-G，NM_002303.5），导致了tyr155-to-ter（Y155X）取代。该突变影响细胞外的N末端，从而影响所有的转录本，并且预计会由于无意义介导的衰变而导致功能的完全丧失。突变与家族中的疾病隔离开来，在dbSNP，1000基因组计划，gnomAD，GME Variome项目或Iranome数据库中找不到。