癫痫性脑病；脊髓小脑共济失调6

CACNA1A基因编码P / Q型或CaV2.1电压门控钙通道（VGCC）的跨膜成孔亚基（Kordasiewicz等，2006）。电压依赖性Ca（2+）通道不仅介导Ca（2+）离子进入兴奋性细胞，而且还参与各种Ca（2+）依赖性过程，包括肌肉收缩，激素或神经递质释放，和基因表达。Diriong等（1995）注意到钙通道是多亚基复合物，通道活性是由成孔的α-1亚基控制的，它通常足以产生电压敏感的Ca（2+）通道活性。至少有6类α-1亚基：α-1A，B，C，D，E和S，它们来自代表基因家族成员的6个基因。辅助亚基β（例如114207），α-2/δ和γ（例如114209）调节通道活性。

除全长CACNA1A外，在CACNA1A转录物中使用内部核糖体进入位点可产生CACNA1A C端多肽或α-1ACT，其充当介导小脑发育的转录因子（Du等，2013） 。

细胞遗传学位置：19p13.13
基因座标（GRCh38）：19：13,206,441-13,506,478

▼ 克隆和表达
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Ophoff等（1996）等描述了CACNL1A4基因，并报道了该蛋白残基1至2262的氨基酸序列。Northern分析在小脑，大脑皮层，丘脑和下丘脑中检测到9.8-kb的转录本。

CACNA1A C末端多肽

Kordasiewicz等（2006）显示了从CACNA1A的C末端组成的75 kD人多肽从全长蛋白质被切开并且存在于HEK293细胞的核，以及在老鼠和人小脑浦肯野细胞中。核易位部分取决于C端是否存在3个核定位信号。

Li等（2009年）证实，CACNA1A的C端片段主要定位于HEK293细胞核，在那里以斑点状结构的形式存在，类似于早幼粒细胞白血病核体（PMLNBs）。

使用质谱分析，杜等人（2013年）确定了75 kD CACNA1A C端多肽（他们称为α-1ACT）以全长CACNA1A的IQ样结构域中的氨基酸1960的N端序列MIMEY开头。此N端序列不与任何蛋白酶切割位点重叠，并且α-1ACT的表达似乎是由于在CACNA1A转录物中使用了隐秘的内部核糖体进入位点。

▼ 基因结构
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Ophoff等（1996）发现CACNA1A基因覆盖300 kb并且包含47个外显子。对所有外显子及其周围环境进行测序揭示了多态性变异，包括3-prime-UTR中的（CA）n重复（D19S1150）和（CAG）n重复。

Trettel等（2000）确定了CACNL1A4基因是可变剪接的。第二个同工型包含另一个外显子37，与第一个外显子相差97个核苷酸。

▼ 测绘
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由FISH，Diriong等人撰写（1995）分配了CACNA1A基因到染色体19p13。

▼ 基因功能
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Ca（2+）电流已根据其生物物理和药理特性进行了描述，包括L-，N-，T-，P-，Q-和R-类型。这些Ca（2+）通道类型的独特属性主要与各种α-1同工型的表达有关（Dunlap et al。，1995）。α-1A亚型在神经元组织中大量表达，并对应于P / Q Ca（2+）通道类型。B和E的同工型也在神经元组织中表达，分别对应于Ca（2+）通道的N型和R型（Lehmann-Horn和Jurkat-Rott，1999）。编码α-1A，B和E亚型的基因用CACNL1A4或CACNA1A，CACNL1A5（601012）和CACNL1A6（601013）来表示）分别位于19p13、9q34和1q25-q31（Diriong et al。，1995）。α-1C，D和S涉及L型Ca（2+）通道，分别被称为心脏，神经内分泌/脑和骨骼肌亚型。它们被编码时，分别由CACNL1A1基因（114205上12p13.3），则CACNL1A2基因（114206）上3p14.3，和CACNL1A3基因（114208对1q31-Q32）。

高森等（1997）和Takamori（2004）提出的证据表明，P / Q型电压门控钙通道的α-1A亚基含有与Lambert-Eaton重症肌无力综合征有关的抗原位点。

Ackerman和Clapham（1997）对离子通道缺陷在疾病中的作用进行了全面综述。他们为离子通道的生理和结构以及离子通道活性的膜片钳测量提供了有用的说明。他们还讨论了靶向离子通道的药物的设计和使用。

Du等人使用染色质免疫沉淀测序和RNA测序分析（2019）确定了大鼠PC12嗜铬细胞瘤细胞中α-1Act介导的基因调控的动态变化。许多α-1Act调控的基因参与神经发生，突触功能和细胞粘附。定量RT-PCR分析表明，从出生到20，CACNA1A mRNA的表达在人小脑中最大，并逐渐下降，直到50岁达到稳定。在小鼠的整个寿命中，小脑中观察到了类似的表达模式。杜等（2019）提供了证据表明双顺反子表达是VGCC家族多个成员共有的。

CACNA1A C末端多肽

杜等（2013）发现人α-1ACT在包括BTG1（109580）在内的靶基因的3个主要UTR中结合了富含AT的增强子元件（TTATAA），并增加了其报告基因的表达。大鼠PC12嗜铬细胞瘤细胞中α-1ACT的表达增加了神经突的长出和预期靶基因的表达。

▼ 生化特征
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Nishimune等（2004年）表明，层粘连蛋白β-2（LAMB2；150325）是神经肌肉连接处突触间隙的一个组成部分，直接与钙离子通道结合，而钙离子通道是从运动神经末梢释放神经递质所需的。这种相互作用导致通道聚集，进而聚集其他突触前成分。在体内这种相互作用的扰动导致神经递质释放位点的分解，类似于先前在自身免疫性神经肌肉疾病兰伯特-伊顿肌无力综合征（600003）中观察到的缺陷。Nishimune等（2004年） 结论是，他们的研究结果确定了电压门控钙通道的细胞外配体以及新的层粘连蛋白受体，为神经末梢的发育提供了模型，并为突触疾病的发病机理提供了线索。

▼ 分子遗传学
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阵发性共济失调2型

Ophoff等 在2名不相关的2型发作性共济失调患者中（EA2; 108500）（1996年）确定了CACNA1A基因的2个突变，导致阅读框被破坏。首先是缺失密码子1266（601011.0005）中单个C核苷酸4073的核苷酸，导致推定的翻译产物发生移码，在下一个外显子中出现终止密码子（密码子1294）。另请参见601011.0006。

Eunson等（2005）在两个与EA2无关的家庭的CACNA1A基因中鉴定了2个剪接位点突变。

Riant等（2010年）在27例情节性共济失调患者中，有4例（14％）在CACNA1A基因中鉴定出4种不同的外显子缺失，其中对CACNA1A点突变进行测序分析均为阴性。缺失患者的EA2表型与点突变患者相似。研究结果表明，还应该对CACNA1A基因中的缺失进行筛选，以完成完整的遗传检查。

Labrum等（2009）使用多重结扎依赖性探针扩增（MLPA）筛查53例临床诊断为发作性共济失调2型（EA2; 108500）或家族性偏瘫1型偏头痛（FHM1; 141500）的患者中CACNA1A的大规模遗传重排），其中对CACNA1A点突变进行测序分析为阴性。Labrum等（2009）在6例患有EA2的家庭中发现了5个以前未报告的CACNA1A基因的大规模缺失，并且在一个患有孤立性散发性共济失调，共济失调的索引患者中首次在CACNA1A中进行了致病性复制（601011.0030），其父亲据报道具有典型的EA2（601011.0030）。Labrum等（2009年） 提示大规模的删除和重复会导致CACNA1A相关的通道病，通过快速技术（例如MLPA）筛查大规模重排应被视为与CACNA1A相关的通道病的基因诊断测试的一线方法。

家族性偏瘫偏头痛1

在5个家族性偏瘫偏头痛（FHM1; 141500）无关家庭中，Ophoff等人（1996）确定了CACNA1A基因（4个不同的错义突变601011.0001 - 601011.0004）。作者提出了常见的偏头痛类型可能涉及类似缺陷的可能性。根据他们的突变发现，Ophoff等（1996）建议FHM和EA2是等位基因通道病。

为了确定与FHM相关的神经元P / Q型钙通道的成孔人α-1A亚基中错义突变的病理生理后果，Kraus等人（1998）引入了4个单突变（R192Q，601011.0001 ; T666M，601011.0002 ; V714A，601011.0003 ; I1811L，601011.0004）转化为α-1A并研究非洲爪蟾卵母细胞中突变亚基功能性表达后通道功能的可能变化。观察到突变体T666M，V714A和I1811L的通道门控变化，但未观察到R192Q。突变体T666M和V714A中的钡电流失活比野生型中的快一些。从通道失活中恢复的时间过程比T666M中的野生型慢，而在V714A和I1811L中则加速。克劳斯等（1998年）得出结论，位于假定的通道孔中的4个FHM突变中有3个改变了失活门控，并为假定的FHM患者神经元不稳定提供了病理生理基础。

克劳斯等（2000）继续其通道功能研究与FHM相关的3个其他突变，包括D715E（601011.0010）和V1457L（601011.0019）。所有这三个突变都将激活的电压依赖性显着转移到更多的负电位，从而通过在弱去极化时增加通道活性来改变钙信号传导。作者认为这些门控异常是FHM通道功能障碍的基础。

Tottene等（2002）将单通道分析扩展到包含V1457L突变的人电压门控P / Q型钙通道（Ca（v）2.1）。这种突变通过将其激活转移到更多的负电压而增加了通道开放的可能性，并降低了单位电导率和膜中功能通道的密度。为了研究所有FHM突变共有的 Ca（v）2.1功能变化的可能性，Tottene等（2002年）计算了单通道电流和打开概率的乘积，作为通过单个Ca（v）2.1通道的钙离子流入的量度。分析的所有5个FHM突变体均显示单通道钙离子流入量大于野生型。他们还从小鼠的小脑颗粒细胞中表达了FHM突变体，但该突变无效。FHM突变始终导致神经元中最大Ca（v）2.1电流密度的降低。数据显示，不同细胞类型中功能通道密度的突变变化可能不同，并且发现了所分析的所有FHM突变共有的2种功能效应：单通道钙离子内流增加和最大Ca（v）2.1电流密度降低。神经元。Tottene等（2002年）假设这两种明显矛盾的作用可能是偏头痛和先兆的平行过程的基础。该概念来自临床证据，即偏头痛先兆和头痛不一定是顺序性的，并且先兆可能不是疼痛的诱因。

通过研究转染了4种人类FHM1相关的CACNA1A突变（R192Q，T666M，V714A和I1811L）的小鼠海马神经元，Cao和Tsien（2005）观察到所有这4种突变均导致通道电流降低，而电压依赖性没有变化。突变的P / Q钙通道与GABA抑制传递的缺陷有关，尽管由于向N型钙通道转移，总体基础抑制传递仍得到很好的保存。这种变化增加了对突触前神经传递的G蛋白偶联调节的敏感性，在神经调节升高的状态下，这种敏感性可能会减弱，就像偏头痛的触发因素如压力引起的那样。

在大约20％的FHM病例中，该疾病与轻度永久性小脑共济失调有关，后者可能是进行性（PCA）。CACNA1A基因涉及约50％的未选偏瘫偏头痛家族以及所有FHM / PCA家族。Ducros等（1999）对16户家庭和3例HPM / PCA非家族病例进行了特定CACNA1A突变的筛查，发现9户家庭和1例具有相同T666M突变的非家族病例（601011.0002），1例新突变（D715E; 601011.0010）在1个家庭中，并且没有CAG重复扩展。属于纯HPM家族的12个先证者都没有T666M和D715E替代，其疾病似乎与CACNA1A有关。最后，用邻近标记进行单倍型分析表明T666M是通过反复发生的突变事件产生的。这些数据表明，在20％的HPM家庭中观察到的PCA是由特定的病理生理机制引起的。

Ducros等（2001年）在偏瘫偏头痛和小脑征象影响的16个先证者中的15个，在偶发性偏瘫偏头痛和小脑象征的3个受试者中以及纯正偏瘫偏头痛的12个先验者中的4个中发现了CACNA1A基因的9个突变。先证者和亲戚的基因分型确定了总共117名具有突变的受试者，其临床表现得到了详细评估。在有突变的受试者中，有89％患有偏瘫偏头痛。三分之一的人患有严重的昏迷发作，长时间的偏瘫或两者兼有，完全康复。所有9个突变（包括5个新近识别的突变）都是错义突变。偏瘫偏头痛和小脑体征与六个突变有关，具有这六个突变的受试者中有83％患有眼球震颤，共济失调或两者兼有。

Kim等（1998年）寻求以偏头痛和以常染色体显性遗传方式遗传的发作性眩晕的9个家庭的Propositi中的CACNA1A基因突变。对所有47个外显子和侧翼内含子都进行了PCR扩增的基因组DNA的SSCP分析。发现了几种多态性，但在9例患者的47个外显子中均未发现突变。他们还确定了CACNA1A的3个引物末端的CAG重复长度。没有索引案例的CAG重复长度大于13（正常小于17）。因此，在偏头痛和发作性眩晕的家庭中，CACNA1A突变必须不常见。在大脑和内耳中表达的其他离子通道基因仍然是候选基因。

Labrum等（2009）使用多重连接依赖探针扩增技术筛选了53例临床诊断为阵发性共济失调2型或家族性偏瘫型偏头痛的53例患者中CACNA1A的大规模基因重排，其测序分析对CACNA1A点突变为阴性。他们在1名FHM1患者（601011.0034）和数名EA2患者中发现了大规模缺失。

脊髓小脑共济失调6

Zhuchenko等（1997年）确定了CAG重复序列（601011.0007）的扩展，该序列预计在CACNL1A4基因C端编码区的聚端谷氨酰胺编码，其伴缓慢进展的脊髓小脑共济失调称为SCA6（183086）。

Ishikawa等人分析CACNL1A4基因中CAG重复扩增（1997年）揭示了日本15个常染色体显性遗传性小脑共济失调家庭中的8个。与在神经系统正常的日本人中观察到的等位基因（5至20个重复范围）相比，所有受影响的个体都有较大的等位基因（CAG重复范围为21至25）。在受影响的个体中，CAG重复数与发病年龄之间呈负相关。在每个家族中，扩展染色体中CAG重复的数目是完全稳定的，这与以下事实相符：在这些SCA6家族中，没有统计证明预期。石川等（1997） 结论是，日本一半以上的ADPCA病例定位于19p，并且与SCA6 / CACNL1A4基因中的轻度CAG扩增密切相关。

特发性全身性癫痫

Chioza等（2001年）提供了直接的证据，证明CACNA1A基因参与了特发性全身性癫痫的病因学（IGE；600669）。他们分析了IGE患者的4个单核苷酸多态性（SNPs），发现其中1个SNP8与疾病明显相关。由于SNP8是沉默多态性，因此作者建议该关联必须与紧密链接的变体相关。

婴幼儿早期癫痫性脑病42

在5名患者，其中2个SIBS早期婴儿癫痫性脑病-42（EIEE42; 617106），则Epi4K联盟（2016）确定了CACNA1A基因4个不同的杂合突变（601011.0017，601011.0035 - 601011.0037）。通过对531名患有类似疾病的患者的27个候选基因进行靶向测序，发现了这些突变。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究。

▼ 基因型/表型的相关性
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霍夫曼和加德纳（1997）指出设计用于纠正CACNL1A4基因突变患者的钙通道缺陷的药物可能需要完全“表型特异性”和“通道特异性”，并且可能需要调节钙的活性尽管存在生化缺陷的共同部位，但在几种疾病之间的传导途径却有所不同。可以想象，通道功能抑制剂可能在功能改变突变引起的疾病中有效（例如，在偏瘫偏头痛患者中），而刺激相同通道的药物可能对功能丧失突变的患者有益（例如就像情节共济失调的人一样）。调节通道功能水平的药物对SCA6表型的患者可能无效，

▼ 动物模型
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通过位置克隆方法，Fletcher等人（1996）确定了一个在tg和tg（la）小鼠的“ tottering”突变中突变的α-1电压敏感Ca（2+）通道基因。tg突变是一种经过充分研究的突变，可引起行为性惊厥发作，可与人类失神（或小发作）癫痫症（600131）和小脑性共济失调进行比较。轻度表型还包括运动性癫痫发作。Fletcher等（1996年）指出，tg瘦小鼠tg（la）患有癫痫发作但没有运动性癫痫发作。这些小鼠严重共济失调。Fletcher等（1996）将tg表型定位于Junb基因附近的小鼠第8号染色体（165161）。Fletcher等（1996）使用RT-PCR和测序评估Ca（2+）通道基因作为tg基因座的候选基因。在tg（la）小鼠中，他们在编码推定的通道C端结构域的小鼠基因部分中，剪接供体位点表现出单一的G-to-A变化。该突变导致几种异常的mRNA种类，包括在位置5901/2处插入98个核苷酸和删除核苷酸5763-5901，这两个突变均改变了该突变的阅读框3-prime。tg转录物在相对于对照序列的位置1802处包含C到A的变化。Fletcher等（1996）报道了这种改变导致脯氨酸到亮氨酸的非保守氨基酸取代，这可能会影响Ca（2+）通道的孔功能。Fletcher等（1996）指出，这是第一个被确定与失神癫痫有关的基因。

Fletcher等人报道的α-1电压敏感Ca（2+）通道序列（1996）是人Ca（2+）通道α亚基的小鼠同源物，也称为CACNL1A4。值得注意的是，CACNL1A4基因在与tg映射的小鼠8号染色体区域同源的区域中映射至19p13号染色体。

Hess（1996）在一个题为“ minigraines in Miice？”的题为挑衅性的minireview中，将the绕/较瘦的小鼠突变与CACNL1A4中的人类突变进行了比较。她将遗传的离子通道突变称为通道病。

Thibault和Landfield（1996）使用部分解离的海马切片制剂来分析成年和成年大鼠神经元中的单个Ca（2+）通道活性。他们报告说，总的L型Ca（2+）通道活动增加主要是由于功能通道的密度增加。他们指出，老年动物的学习与通道密度成反比。Thibault and Landfield（1996）推测，随着年龄的增长，功能性Ca（2+）通道的增加可能是神经元对与年龄相关的神经退行性疾病的脆弱性的基础。

Van den Maagdenberg等（2004）产生了携带人CACNA1A突变R192Q（601011.0001）的转基因小鼠模型。从R192Q小鼠培养的小脑颗粒细胞显示增加的Ca（v）2.1通道电流密度，其在比野生型通道更多的负电压下被激活。与突变的CACNA1A通道的神经肌肉突触增加了诱导的神经传递，并在低Ca（2+）水平上增加了自发的微型终板电位频率，与控件相比，与功能获得一致。此外，完整的转基因动物对皮层扩散性抑郁症（偏头痛先兆的可能机制）的敏感性增加。Van den Maagdenberg等（2004年） 结论认为，FHM的潜在机制是皮质过度兴奋，由于通过有缺陷的Ca（v）2.1通道增加了Ca（2+）流入，导致兴奋性氨基酸的过度释放。

在出生后第10天附近，缺少P / Q型钙通道的小鼠难以行走，没有癫痫发作，并且是共济失调和肌张力障碍。这些小鼠的神经系统症状随着年龄的增长而变得更加急性，直到它们在约3周龄时无法行走和死亡为止（Jun等，1999）。突变动物还显示出T型通道（CACNA1G; 604065）的密度增加，在没有P / Q型通道的情况下支持低阈值动作电位（Song等，2004）。Llinas等（2007年）发现缺乏P / Q型通道的小鼠的丘脑神经元的体外斑片记录显示无伽马带亚阈值振荡，并且电压敏感染料成像显示不存在涉及皮质抑制性神经元活动的皮质伽马带依赖性柱状激活。体内脑电图显示出持续的缺失状态，并显着降低了伽玛谱带活动。T型通道的药理阻滞使基因敲除小鼠处于昏迷状态，这表明丘脑皮质神经元中T型通道表达的增加与失神发作的发生有因果关系。Llinas等（2007年）得出结论，P / Q型钙通道对于产生伽玛带活动和产生的认知功能至关重要。

渡濑等（2008年）发现表达超膨胀的聚谷氨酰胺（84Q）Cacna1a重复的敲入小鼠发展为与SCA6一致的进行性运动障碍。具有正常的14 CAG或扩展的30 CAG重复的敲敲小鼠未显示此类缺陷。小脑浦肯野细胞的电生理分析显示，在3种小鼠模型中，钙通道电流密度相似，尽管与野生型相比，它们均由于通道丰度降低而降低。在Sca6（84Q）神经元中激活或未激活的电压敏感性都没有改变，这表明扩展的CAG重复本身并不影响通道的固有电生理特性。具有过度扩增的聚谷氨酰胺重复序列的小鼠显示出胞浆神经元内含物，与突变钙通道的聚集一致。渡濑等（2008年）得出结论，SCA6的发病机理与年龄相关的过程有关，伴随着突变的CACNA1A通道的积累，从而导致有毒的功能获得效应。

Van Oosterhout等（2008）发现R192Q突变小鼠在经历了6小时的明/暗循环前，其昼夜节律显示出非典型的相位重置。与对照组相比，突变小鼠表现出超过2倍的行为轮运行活动和EEG模式调节，以及体内上视交叉神经元（SCN）的电活动增强。延迟6小时未观察到差异。生理抑制过程似乎是由CACNA1A通道依赖性传入的从SCN以外的大脑区域到SCN的传入信号介导的。Van Oosterhout等（2008年）将发现解释为暗示，昼夜节律的改变可能会引发偏头痛发作，这可能是因为患者的适应机制不足。

Eikermann-Haerter等（2009）发现表达R192Q或S218L的转基因小鼠（601011.0017）与诱导后的野生型小鼠相比，CACNA1A突变具有更高的散布抑郁症的频率和速度，并增强了皮质纹状体的繁殖。突变小鼠也出现了严重且长期的神经功能缺损。等位基因剂量会影响对抑郁症和神经功能缺损的敏感性，在S218L中比R192Q突变体更高，与人类观察到的相似。雌性突变小鼠比雄性小鼠更容易扩散抑郁和神经系统缺陷，这种性别差异可通过卵巢切除术或衰老消除，并通过雌激素替代得到部分恢复。该发现与卵巢激素有关，表明在FHM1人群中观察到的性别差异。在后续研究中，Eikermann-Haerter等人（2009年）证明了在R192Q突变的雄性小鼠中进行兰花切除术增加了对皮层扩散性抑郁症的敏感性，而慢性睾丸激素替代治疗恢复了突变型雄性小鼠的敏感性。这些发现暗示雄激素是遗传增强的对皮层扩散性抑郁症易感性的调节因子。

Van den Maagdenberg等（2010年）发现转基因S218L纯合小鼠具有轻度小脑共济失调，并减少了小脑浦肯野神经元近端原发树突的乔化。他们表现出两种自发性发作：与在FHM1患者中观察到的偏瘫相一致的发作和在某些情况下致命的全身性发作。此外，纯合突变小鼠在轻度头部撞击后24小时出现明显的脑水肿，表明这些小鼠模仿了S218L突变在人患者中杂合的自发性发作，轻度碰撞触发和永久临床特征的广泛复杂的神经系统频谱。对小鼠小脑颗粒神经元的体外研究表明，S218L突变会在负电压下增加全细胞钙电流密度，导致电压依赖性激活向左移动，并增加自发神经递质的释放，这与功能获得一致。纯合突变细胞中的钙电流是野生型神经元的6.6倍。进一步的研究表明，与野生型和突变型R192Q小鼠相比，突变型小鼠对连续皮层扩散抑制事件的敏感性更高。通常，与S218L突变相关的所有变化在数量上都比在R192Q突变中观察到的更为明显。进一步的研究表明，与野生型和突变型R192Q小鼠相比，突变型小鼠对连续皮层扩散抑制事件的敏感性更高。通常，与S218L突变相关的所有变化在数量上都比在R192Q突变中观察到的更为明显。进一步的研究表明，与野生型和突变型R192Q小鼠相比，突变型小鼠对连续皮层扩散抑制事件的敏感性更高。通常，与S218L突变相关的所有变化在数量上都比在R192Q突变中观察到的更为明显。

杜等（2013）发现α-1act的表达部分改善了Cacna1a-null小鼠的表型，并提供了适度的存活率改善。α-1act的表达还部分改善了Cacna1a-null小脑切片制备中的突触活性和连接。具有病理性polyQ扩展的α-1act降低了培养物中PC12细胞的活力，并降低了转基因小鼠介导的共济失调和小脑皮质萎缩。

通过表征剂量依赖性的Cacna1a基因缺陷小鼠模型，Du等人（2019）发现α-1Act驱动小脑Purkinje细胞内的动态基因调控网络，对于新生儿存活是必不可少的。围产期丢失α-1Act破坏了神经发生和突触调节网络，导致运动功能障碍。相反，在成年期消除α-1Act对小脑的影响最小。作者证明了在人类小脑中类似的年龄依赖性α-1ACT基因调控模式，从而验证了他们在小鼠小脑中的观察结果。

▼ 等位基因变异体（37个示例）：
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.0001偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，ARG192GLN
在5个家族性偏瘫偏头痛（FHM1; 141500）无关家庭中，Ophoff等人（1996）在CACNL1A4基因中鉴定出4个不同的错义突变。这些突变之一是外显子4中第850位核苷酸的G到A转换，导致arg192到gln（R192Q）氨基酸取代。

.0002偏头痛，家族性偏瘫，1
偏头痛，家族性半身不遂1，伴有
渐进性小脑萎缩症，包括
CACNA1A，THR666MET
在患有偏瘫偏头痛（FHM1；141500）的家庭中，Ophoff等人（1996年）发现了CACNL1A4核苷酸2272中的C到T过渡，导致thr666到met（T666M）氨基酸取代。

朋友等（1999年）在一名患有家族性偏瘫偏头痛的澳大利亚患者中，在16号外显子中发现了这种反复突变。

Ducros等（1999年）筛选了16例家庭和3例非家族性偏头痛伴进行性小脑性共济失调的非家族性偏头痛患者（参见141500）。他们在9个家庭和1个非家庭病例中发现了T666M突变。属于纯HPM家族的12个先证者不存在T666M突变，其疾病似乎与CACNA1A相关。

Terwindt等（2002年）研究了27例散发性偏瘫性偏头痛患者，发现一名78岁妇女的T666M突变发生于14，开始发作特征性发作，发作间期眼球震颤，构音障碍，肢体和步态共济失调以及小脑萎缩。

Kors等（2003年）报道了偏瘫偏头痛和T666M突变的5个家庭的临床症状。3个家庭表现出小脑性共济失调，3个有发作相关的意识丧失或昏迷，1个有意识障碍但没有偏瘫发作，1个有进行性认知功能障碍。作者强调了家族间和家族内的临床异质性。

巴雷特等（2005）发现，带有T666M突变的CACNA1A通道在转染的HEK293细胞中被表达并正常转移到细胞表面。但是，T666M突变体通道表现出有缺陷的电压依赖性门控，以支持钙内流。

.0003偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，VAL714ALA
在患有偏瘫偏头痛（FHM1；141500）的家庭中，Ophoff等人（1996年）确定了CACNL1A4基因的核苷酸2416中的T到C转换，导致val714到ala（V714A）氨基酸取代。

.0004偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，ILE1811LEU
在2个无关家庭中，Ophoff等人（1996）发现偏瘫偏头痛（FHM1; 141500）的成员在CACNL1A4基因的核苷酸5706处有A到C的转换，导致基因产物中的ile1811-to-leu（I1811L）氨基酸取代。该突变发生在两个家族的不同19p13单倍型上，表明这是复发突变而不是创始人效应。据说小脑萎缩发生在约19％的染色体19连接的HPM家族中，而不发生在未链接的HPM家族中（Terwindt等，1996）。在具有I1811L突变的2个家族中，Ophoff等人（1996）指出只有1例表现出小脑萎缩，并且在该家庭中只有部分成员受到影响。显然，该氨基酸取代中的其他因素进一步影响了表型变异性。这些因素可能包括基因其他部位或其他通道相关基因座的遗传多态性，以及其他离子通道对细胞膜极性的净影响。

.0005 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，1-BP DEL，4073C
Ophoff等在2名不相关的2型发作性共济失调患者中（EA2; 108500）（1996）鉴定出导致阅读框破坏的突变。其中第一个是缺失密码子1266中的单个C核苷酸4073核苷酸，导致推定的翻译产物发生移码，在下一个外显子中带有终止密码子（密码子1294）。另请参见601011.0006。

.0006 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，IVS24DS，GA，+ 1
Ophoff等人在患有2型发作性共济失调的患者中（EA2; 108500）（1996）确定内含子24的第一个核苷酸从G到A的过渡，改变了高度保守的内含子5-prime剪接点的GT二核苷酸。该突变导致BsaAI限制性位点的丢失。CACNL1A4在大脑中的特异性表达排除了对以下假设的检验：该突变通过保留内含子或利用其他隐秘的5-prime剪接位点产生了异常剪接的RNA。但是，大概就是这种情况。

.0007脊椎小椎弓根6
CACNA1A，（CAG）n重复扩展，21-30次重复，EX47
Zhuchenko等（1997年）确定了CAG重复序列的扩展，该重复序列预计在CACNL1A4基因编码区外显子47编码聚谷氨酰胺的家庭中出现缓慢进展的脊髓小脑共济失调，称为SCA6（183086）。

松山等（1997）分析了来自39个孤立的日本SCA6家族的60个SCA6个体，发现CACNL1A4基因中的CAG重复长度与发病年龄成反比。SCA6染色体包含21至30个重复单元，而正常染色体显示6至17个重复。正常和受影响的CAG重复编号之间没有重叠。在检查的所有8对亲子对中，均在临床上观察到了预期。儿童的平均发病年龄显着低于父母（P = 0.0042）。但是，亲子分析显示，CAG重复序列的扩增仅增加了一对，而在任何受影响的病例中均没有减少。结果表明，除CAG重复外，其他因素也可能产生临床预期。纯合的病例不能证明明确的基因剂量对发病年龄的影响。也可以看看石川等（1997）。

Riess等（1997）发现SCA6突变约占德国常染色体显性SCA的10％。他们观察到4名共济失调患者的三核苷酸扩增，而没有明显的家族病史，这表明即使在散发患者中也有必要寻找SCA6（CAG）n的扩增。在他们的32例患者中，发病通常较晚，并且（CAG）n延伸在22至28个三核苷酸单位之间变化，最短的三核苷酸重复扩增导致脊髓小脑共济失调。Riess等人分析了248名貌似健康的八岁老人（1997）在18个重复序列中发现了1个等位基因，这是当时报告的CACNL1A4基因中最长的正常CAG重复序列。他们可能没有证明扩展的等位基因在遗传时没有重复的不稳定性，并且在CEPH家族的431个个体中没有发现正常等位基因的重复的不稳定性。

Sasaki等（1998）描述了一名日本妇女的神经病理学和分子发现，该妇女在进行性纯净小脑共济失调已有7年病史的61岁时死于淋巴瘤。神经病理学检查显示神经元变性局限于小脑浦肯野细胞，在较小程度上限于颗粒细胞，而没有其他中枢神经系统结构的参与。病理选择性与CACNA1A基因的局部表达相关，并与神经系统表现相吻合。父亲和一个姐姐也受到了影响。每个受影响的姐妹都是杂合子，其扩展的等位基因的重复大小落在SCA6突变的范围内。

Toru等人使用全电池电压钳技术（2000）证明了SCA6模型中携带各种聚谷氨酰胺长度的人α-1A通道的功能改变。结构域IV中缺少天冬酰胺-脯氨酸（NP）延伸的α-1A通道对应于Purkinje细胞（在SCA6中退化的主要细胞）表达的P型通道。聚谷氨酰胺伸长导致电压依赖性失活成比例的负位移，作者假设钙流入的减少可能有助于浦肯野细胞死亡。

Kordasiewicz等（2006年）发现CACNA1A的75 kD C端片段（即在SCA6中扩增的聚谷氨酰胺束的位置）被转移到细胞核，在细胞处于扩张状态时，它对细胞有毒。聚谷氨酰胺介导的细胞毒性取决于核的定位，这表明突变蛋白的特异性加工和定位与SCA6的发病机理有关。

Li等（2009）发现表达有扩展的（24个CAG重复）C端CACNA1A片段的HEK293细胞暴露于有毒镉时，与没有扩展的（13个CAG）重复细胞相比，活力降低。但是，在正常培养条件下存活率没有差异。镉处理还破坏了PMLNBs，并增强了C端CACNA1A片段的聚集，特别是在CAG扩增的细胞中。免疫细胞化学研究表明，镉诱导的死亡是半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）依赖性的，表明细胞凋亡。基因表达研究显示HSF1（140580）-HSPA1A（140550）轴是24-CAG重复细胞中的一个事件，它似乎对细胞毒性至关重要。这些发现与与聚谷氨酰胺疾病有关的SCA6发病机制是一致的。

杜等（2013年）发现，含有病理性polyQ扩展的α-1ACT的表达不会诱导PC12细胞中神经突的生长，也无法诱导野生型α-1ACT靶向的基因的表达。

Craig等（2008年）确定了来自不同地理区域（包括欧洲，巴西和日本）的45个SCA6家族中携带CACNA1A CAG重复序列的共同核心单倍型。该单倍型还存在于一位经证实的日本新患者的未受影响的父亲中，这表明共享的染色体容易在SCA6基因座处发生CAG重复扩增。SCA6扩增紧接在CpG岛的下游，CpG岛可能充当顺式作用元件，倾向于重复扩增，正如其他CAG / CTG重复疾病所观察到的。

.0008 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，（CAG）n重复扩展，20-23重复，EX47
Jodice等人在临床诊断为情节性共济失调2（EA2; 108500）的家庭中（1997）发现，（CAG）23重复等位基因分离显示出不同的发作期症状，从仅眼球震颤到严重进行性小脑共济失调。没有发现在编码和内含子-外显子连接序列中不存在伴随CAG扩展的不平衡的其他突变。在最初分类为未知类型的常染色体显性小脑共济失调的第二个家族中，代际等位基因大小变化显示（CAG）20等位基因与EA2表型相关，而（CAG）25等位基因与进行性小脑共济失调相关。这些结果表明EA2和SCA6（183086）是同一类疾病，具有较高的表型变异性，至少部分与重复序列的数量有关，这表明较小的扩增可能不如先前报道的那样稳定。另请参见601011.0007。

.0009脊椎小椎弓根6
EPISODIC ATAXIA，类型2，包括
CACNA1A，GLY293ARG
岳等（1997年）研究了一个家庭，其中多个成员患有严重的进行性小脑共济失调，涉及躯干，四肢和言语（SCA6；183086）。先证者始于15，逐渐开始失衡和不协调。二十多岁时首次发表口齿不清的言论。她在44岁时被限制在轮椅上。那时，磁共振成像证实了小脑明显萎缩。两个儿子的眩晕和共济失调发作对乙酰唑胺无反应，与发作性共济失调2型一致（EA2；108500）。定量眼动测试显示出一致的异常模式位于小脑。基因分型提示与19p连锁，SSCP在CACNA1A基因第6外显子上显示了异常迁移片段，该片段与该疾病共分离。外显子6的测序在核苷酸1152的1个等位基因中鉴定出G-A过渡，导致预测的gly293-arg氨基酸取代。与SCA6（601011.0007）相关的CAG重复扩增在任何家庭成员中均不存在。岳等（1997）指出在结构域I的孔中心附近用带正电荷的氨基酸（精氨酸）替换中性氨基酸（甘氨酸）可能会导致孔区域变形。该家庭中的两名患者发生了明显的共济失调发作，而其他2例患者未发生发作。这表明，其他因素（如修饰基因）或代谢因素（如激素水平）可能对确定发作性功能障碍的敏感性很重要。另一方面，所有4名患者均表现出逐渐进行性共济失调，表明该孔突变导致慢性细胞内钙增加，最终导致神经元死亡。

Wan等（2005年）进行的功能表达研究的家庭中的G293R突变由岳等人报道（1997）和邻近的C287Y突变（601011.0025）。

.0010偏头痛，家族性偏瘫1，伴渐进性小脑ATAXIA
CACNA1A，ASP715GLU
在患有偏瘫偏头痛并进行性小脑性共济失调的家庭（F10）的受影响成员中（见145000），Ducros等人（1999年）确定了CACNA1A基因中C到G的转化，从而导致asp715到glu（D715E）突变。

.0011 EPISODIC ATAXIA，类型2
CACNA1A，ARG1666HIS
朋友等（1999年）发现了一个CACNA1A基因外显子32的5260G-A过渡，导致一个患有阵发性共济失调（EA2；108500）的患者的arg1666-他的氨基酸取代。氨基酸取代发生在基因内高度保守的位置。这代表了没有导致拟议的截短蛋白的第一个点突变。该家族的一名成员既继承了突变又影响了单倍型，但没有小脑功能障碍的临床证据。检查时，他的侧眼注视没有眼球震颤的迹象，他的平衡和小脑检查均在正常范围内。但是，他确实经历了偏头痛。

.0012 EPISODIC ATAXIA，类型2
CACNA1A，PHE1491SER
Guida等（2001年）报道了与EA2表型相关的新型错义突变的首次功能分析：CACNA1A基因第28外显子第4747位核苷酸的T到C转换，预计它将密码子的高度保守的苯丙氨酸残基改变为丝氨酸。 1491，位于结构域III的假定跨膜区段S6中。HEK 293细胞中的膜片钳记录与诱变的人α-1A亚基以及人β和α-δ亚基一起共表达，尽管突变蛋白在细胞中表达，但其通道活性已被完全消除。这些结果表明，无论是由于截短突变还是错义突变，P / Q通道功能的完全丧失都是EA2的基础机制。

.0013偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，TYR1385CYS
Vahedi等人在偏瘫伴有昏迷，体温过高，脑膜征和部分癫痫发作的患者中（2000年）在CACNA1A基因的1385位密码子处发现了从头到A的G转化（从TAC到TGC），导致P / Q型的α-1A亚基中的酪氨酸到半胱氨酸氨基酸取代钙通道。在200条对照染色体或任何健康父母中均未检测到该突变，表明该突变不是多态性。该突变位于钙通道第三结构域的高度保守的区段5中，该区段先前被证明在家族性偏瘫偏头痛中很重要（Ophoff等，1996；Ducros等，1999）。

.0014 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，GLU1757LYS
Denier等人在30岁以后发生发作性共济失调2型（EA2; 108500）的家庭的4个成员中（2001）鉴定了CACNA1A基因的外显子35的G到A更改，导致glu1757到lys替换。作者没有在200条对照染色体中检测到突变。该突变影响位于孔环中的高度保守的氨基酸，该氨基酸在通道功能中起主要作用。

.0015 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，1-BP INS，3091G
Scoggan等（2001年）确定了一个发作性共济失调2型（EA2; 108500）的个体中CACNA1A基因（3091insG）的核苷酸3091处有一个1 bp的插入。Scoggan等（2001）认为这是被确定发生在CACNA1A蛋白的细胞内环的第一个突变。

.0016 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，1-BP DEL，5123G
Scoggan等（2001年）确定了一个发作性共济失调2型（EA2; 108500）的个体CACNA1A基因（5123delG）的核苷酸5123的1个碱基的缺失。Scoggan等（2001）认为这是当时报道的最主要的3个CACNA1A突变。

.0017偏头痛，家族性偏瘫1，伴渐进性小脑动脉粥样硬化
CACNA1A，SER218LEU（rs121908225）
Kors等人指出，家族性偏瘫偏头痛（FHM1; 141500）可以由轻微的头部外伤触发（2001）研究了CACNA1A在“迟发性脑水肿”中的作用，脑水肿是由琐碎的颅脑创伤导致的严重间隔，有时甚至是致命的脑水肿和昏迷。Kors等在2例来自极端家族性偏瘫偏头痛家庭的患者中，以及1例父母患有家族性偏瘫偏头痛且家庭遭受各种神经系统异常的患者（2001年）鉴定出CACNA1A基因突变的杂合性，导致在高度保守的α-1A亚基环内的残基218（S218L）处用亲水性丝氨酸替代疏水性亮氨酸。作者提出了一种病因机制，其中涉及由不适当去极化的离子通道引起的离子扰动。

Chan等（2008）报道了3个马来西亚人同胞具有FHM1，这是由于CACNA1A基因第5外显子的935C-T过渡的杂合性导致了S218L突变。偏瘫偏头痛发作的表型在哥哥和姐姐中很严重，他们每个人至少发生了一次昏迷。全身性癫痫病史与年龄较大的男孩轻度的头部创伤和年龄较小的男孩的高热疾病有关。哥哥和姐姐的脑部MRI也有小脑萎缩。对他们在偏瘫发作期间的脑电图研究表明，与偏瘫相关的皮质活动受到抑制，这可能是由于钙通道活性缺陷引起的皮质扩散抑制。

婴幼儿早期癫痫性脑病42

在一名患有早期婴儿癫痫性脑病-42（EIEE42; 617106）的女孩（患者T21924）中，Epi4K联盟（2016）在CACNA1A基因中鉴定出杂合的c.653C-T过渡（c.653C-T，NM_023035.2） ，导致ser218-leu（S218L）取代。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在未受影响的母亲中未发现该突变；无法获得未受影响父亲的DNA。作者认为这种变化是未知的变体，并指出该变化先前是在患有进行性小脑共济失调的家族性偏瘫偏头痛患者中发现的。

.0018偏头痛，家族性偏瘫，1
偏头痛，家族性半身不遂1，伴有渐进性小脑
型ATAXIA，包括
GRA骨，散发性半身不遂，包括脊椎小脑ATAXIA 6，包括
CACNA1A，ARG583GLN
在2名患有家族性偏瘫偏头痛（FHM1; 141500）和迟发性小脑性共济失调和小脑萎缩的意大利姐妹中，Battistini等人（1999年）确定了CACNA1A基因的推定电压传感器域中的一个arg583-gln（R583Q）突变。当小脑体征发展时，这两名患者的发作频率和严重性均在第六个十年左右增加。乙酰唑胺是有效的预防性治疗。

Terwindt等（2002年）研究了27例散发性偏瘫性偏头痛的患者，并在一个没有小脑体征的16岁男孩中发现了R583Q突变。

在一个庞大的葡萄牙家庭中，超过4代的17名患者患有偏瘫偏头痛和/或进行性小脑共济失调6（SCA6; 183086），Alonso等人（2003）发现所有患者分享一个共同的单体型并且携带R583Q突变。偏瘫偏头痛症状的平均发病年龄在第二个十年，小脑体征的发病大约在20年后。年龄均在18岁以下的4例患者只有偏瘫性偏头痛，孤立的进行性小脑性共济失调者8例，偏瘫性和小脑性共济失调者5例。几位患者报告了头部轻微外伤触发的症状。阿隆索等（2003年）假设发生在通道电压传感器的跨膜部分的突变可能会导致通道电压依赖性的变化，从而导致细胞内钙的增加。他们认为，情节性共济失调2（108500），SCA6和家族性偏瘫性偏头痛不仅是等位基因疾病，而且可能是同一类疾病，具有很大的表型变异性。

De Vries等（2007年）确定了在13岁时发展为FHM的患者中，CACNA1A基因中有2021G-A过渡，导致R583Q取代。他的母亲患有先兆偏头痛，也发现了这种突变。研究结果表明偏瘫和非偏瘫偏头痛的外显率降低或常见的致病机制。

.0019偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，VAL1457LEU
Carrera等人在源自意大利东北部的5代高加索家庭中，家族性偏瘫偏头痛（FHM1; 141500）的平均发病年龄为33.8岁（1999）发现在CACNA1A基因的外显子27的核苷酸位置6444的G对T转换，导致val1457对leu（V1457L）氨基酸替换。所有患者均具有先兆先兆的临床症状，其次是偏瘫和各种程度的失语症，与每个人的半球优势相一致。患者未报告小脑共济失调或昏迷。Carrera等（1999年） 注意到突变的位置在CACNA1A的基序III中的S5-S6跨膜结构域之间的假定孔形成（P）区域中，表明可能会干扰跨膜电导。

.0020 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，ARG1281TER
岳等（1998）报告了一名患有发作性共济失调2型的患者（108500），其在CACNA1A基因的第23外显子上携带4410C -T取代，导致arg1281-to-ter（R1281X）突变，该突变预测截短的产物仅包含第一个蛋白质的2个结构域。该患者在共济失调期间经历了眩晕，躯干和四肢共济失调，眼球震颤和弥漫性无力的发作。

通过使用全细胞膜片钳记录，Jen等人（2001）证明了当在COS-7细胞中表达时，R1281X，R1549X（601011.0021）和F1406C（601011.0022）突变与野生型基因相比，导致钡电流密度和振幅显着降低。他们使用单纤维肌电图（SFEMG）记录来检查3名携带这些突变的患者在神经肌肉交界处的突触传递，他们都抱怨发作性肌无力。SFEMG在体内表现出异常的神经肌肉传递，表明这些突变导致患者描述的虚弱症状。

.0021 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，ARG1549TER
仁等（1999年）报道了一个患有发作性共济失调2型（108500）的家庭的受影响成员，他们在CACNA1A基因的外显子29上进行4914C-T取代。取代导致arg1549-to-ter（R1549X）突变（在本文中报告为ARG1547TER），该突变预测包含蛋白质前3个结构域的截短产物。患者在共济失调期间经历了眩晕，躯干和四肢共济失调，眼球震颤和弥漫性无力的发作。另请参见601011.0020。

.0022 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，PHE1406CYS
仁等（2001年）报道了一名患有发作性共济失调2型的患者（108500），他从十几岁开始就逐渐发展为发作性发作性无力。突变分析显示，CACNA1A基因第26外显子发生了4486T-G的变化，导致结构域3和结构域4之间推定的P环的phe1406-to-cys（F1406）变化，这可能会破坏孔的形成。另请参见601011.0020。

.0023 2型癫痫性阿塔克西娅和癫痫
CACNA1A，ARG1820TER
Jouvenceau等人在一个孤立的男孩癫痫发作，发作性共济失调2型（108500）和小发作性进行性小脑体征的病例中发现了这种情况（2001年）确定了CACNA1A基因的杂合5733C-T过渡，导致最后一个跨膜片段（IVS6）和成熟蛋白的细胞内C端之间的终止密码子过早出现（arg1820至ter; R1820X）。功能表达研究表明对通道电导的显性负作用。Jouvenceau等（2001）指出，缺乏癫痫和小脑变性的小鼠模型在CACNA1A基因中带有突变。

Holtmann等（2002年）报道了一个家庭，父亲和女儿患有特发性局灶性癫痫，发作性共济失调2型和偏头痛。其他四个家庭成员患有偏头痛，其中两个报告癫痫发作。Holtmann等（2002年）表明，其家族中周期性神经系统疾病的同时发生与Jouvenceau等人提出的情况类似（2001）。

.0024偏头痛，家族性偏瘫，1
脊椎小椎弓根6，包括
CACNA1A，ILE1710THR
在一位母亲和她的两个成年子女中，他们患有家族性偏瘫偏头痛（FHM1; 141500）和儿童期小脑共济失调（SCA6; 183086）（2004）在CACNA1A基因的外显子33鉴定了杂合的5405T-C转换，导致在蛋白质的第四结构域的跨膜段5内替换ile1710-thr（I1710T）。Kors等（2004）指出受影响的残基是高度保守的。除FHM1和SCA6外，两个孩子均患有复杂的部分性和全身性强直阵挛性发作，孤立于FHM发作而仅限于儿童时期。

.0025 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，CYS287TYR
Wan等人在患有发作性共济失调2型（EA2；108500）和轻度基线共济失调的家庭的受影响成员中（2005年）确定了CACNA1A基因第6外显子的1096G-A过渡，导致该蛋白结构域I中跨膜片段S5和S6之间的推定P环中的cys287-tyr（C287Y）取代。该突变与另一个突变G293R（601011.0009），位于蛋白质的同一区域。两种突变的功能性表达研究表明，突变体通道的电流密度降低（野生型的31％至35％），并通过冷却部分恢复。免疫荧光研究表明，突变蛋白在内质网中积累。研究结果表明，这种突变引起蛋白质的错误折叠和改变的转移，导致质膜靶向缺陷。一旦在细胞表面表达，突变体通道就能够传导电流，但是具有改变的生物物理特性。Wan等（2005）假设EA2的情节性特征是由通道功能的改变引起的，而间质性特征是由蛋白质处理不当引起的，最终导致小脑神经元死亡。

.0026 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，39.5 KB DEL
Riant等人在 2型发作性共济失调家庭（EA2; 108500）的3个受影响家庭中（2008）发现了在CACNA1A基因的一个杂合的39.5kb删除，导致删除基因的最后16个编码外显子。缺失边界的序列分析表明该缺失是通过Alu序列的同源重组产生的。

.0027偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，ARG1347GLN
在有家族性偏瘫偏头痛1（FHM1; 141500）的4个无关家庭的受影响成员中，Stam等人（2008）鉴定了CACNA1A基因的外显子25的一个杂合的4040G-A过渡，导致在蛋白质结构域III的S4段的arg1347对gln（R1347Q）替换。单倍型分析排除了创始人效应。在4个家庭中，有3个家庭的发病年龄在3岁之前。1个家庭的2例患者也有局灶性癫痫发作。斯坦（Stam）等人（2008年）指出，R1347Q突变是与FHM1相关的第三大最常见的CACNA1A突变，仅次于T666M（601011.0002）和R583Q（601011.0018）。

.0028 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，146.1-KB DEL
Labrum 等人在2型发作性共济失调家庭（EA2; 108500）的2个受影响的成员中（2009年）在CACNA1A基因中鉴定出杂合的146.1-kb缺失，导致外显子4缺失外显子4编码域I的S4电压传感器片段，该外显子的去除可能对动力学参数产生有害影响，例如激活的电压依赖性。在一组180个正常对照染色体中未检测到缺失。

.0029 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，35.7 KB DEL
Labrum et al。在 2代共济失调2型（EA2; 108500）的4代家庭的8个受影响成员中（2009）在CACNA1A基因中鉴定了一个杂合的35.7-kb缺失，导致外显子6的缺失。在该家族的一个未受影响的成员或一组180个正常对照染色体中未鉴定到该缺失。

.0030 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，35.7 KB的DUP
在一个患有孤立性发作性复视但没有共济失调的索引患者中，Labrum等人（2009年）在CACNA1A基因中鉴定出35.7kb的杂合重复，导致外显子6重复。据报道，该患者的父亲患有典型的情节性共济失调2型（EA2；108500）。在一组180个正常对照染色体中未检测到重复。

.0031 EPISODIC ATAXIA，类型2
CACNA1A，7.4 KB DEL
在具有发作性共济失调2型（EA2; 108500）的先证者中，Labrum 等人（2009年）在CACNA1A基因中鉴定出7.4 kb的杂合缺失，导致外显子27缺失。在180条正常对照染色体中未检测到该缺失。

.0032 EPISODIC ATAXIA，类型2
CACNA1A，86.1-KB DEL
在具有发作性共济失调2型（EA2; 108500）的先证者中，Labrum 等人（2009）发现CACNA1A基因杂合的86.1-kb缺失，导致外显子20至38缺失。在180条正常对照染色体中未检测到该缺失。

.0033 EPISODIC ATAXIA，TYPE 2
CACNA1A，18.2 KB DEL
在2名无关的2型发作性共济失调患者中（EA2; 108500），Labrum 等人（2009）在CACNA1A基因中鉴定了18.2kb杂合缺失，导致第39至47号外显子缺失。在180条正常对照染色体中未检测到该缺失。

.0034偏头痛，家族性偏瘫，1
CACNA1A，18.2 KB DEL
在患有偶发性偏瘫偏头痛（FHM1; 141500）的患者中，Labrum 等人（2009）在CACNA1A基因中鉴定了18.2kb杂合缺失，导致第39至47号外显子缺失。在180条正常对照染色体中未检测到该缺失。

.0035癫痫性脑病，早期婴儿，42
CACNA1A，GLU101GLN
在一个患有早期婴儿癫痫性脑病-42（EIEE42; 617106）的男孩（患者EG1371）中，Epi4K联合会（2016年）在研究中发现了从头杂合的c.301G-C转化（c.301G-C，NM_023035.2） CACNA1A基因，导致从glu101到gln（E101Q）的取代。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0036癫痫性脑病，早期婴儿，42岁
CACNA1A，ALA713THR
在2例不相关的早期婴儿癫痫性脑病-42（EIEE42; 617106）患者（T23039和T24139患者）中，Epi4K联合会（2016）确定了c.2137G-A杂合过渡（c.2137G-A，NM_023035.2） CACNA1A基因，导致ala713-thr（A713T）取代。1位患者的突变是从头发生的，另一位患者和他同样患病的同胞（患者T24629）的突变是从未受影响的母亲那里继承的，该母亲是该突变的体细胞镶嵌（母亲淋巴细胞中的突变负荷为6.3％）。EPI4K联合会和癫痫现象/基因组计划（2013年）也已在EIEE42患者中发现了相同的突变。没有进行功能研究和患者细胞研究。

.0037癫痫性脑病，早期婴儿，42岁
CACNA1A，ALA1511SER
在一名患有早期婴儿癫痫性脑病-42（EIEE42; 617106）的女孩（患者EG1519）中，Epi4K联合会（2016）在研究中发现了一个从头杂合的c.4531G-T转化（c.4531G-T，NM_023035.2） SLC1A2基因，导致ala1511-to-ser（A1511S）取代。在“外显子组测序计划”，“ 1000基因组计划”或ExAC数据库中找不到该突变。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。