神经发育障碍

CACNA1B基因编码突触前神经元电压依赖性钙通道CaV2.2的孔形成亚基，该通道在整个中枢神经系统和大脑各个区域表达（Gorman等人，2019年摘要）。

电压依赖性Ca（2+）通道是在许多可调节钙进入的可兴奋细胞的膜中发现的多亚基复合物（请参见601011）。控制神经递质从神经元释放的N型钙通道对二氢吡啶不敏感，对ω-芋螺毒素不敏感。α-1亚基形成钙进入细胞的孔，并由至少5个基因的家族编码。

细胞遗传学位置：9q34.3
基因座标（GRCh38）：9：137,877,781-138,124,618

▼ 克隆和表达
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威廉姆斯等（1992）通过用兔子探针探测脑cDNA文库克隆了神经元α-1B亚基。RT-PCR揭示了2个选择性剪​​接的同工型，分别编码2339个（α-1B-1）和2237个（α-1B-2）氨基酸的预测产物，分别与兔基因产物具有64％和73％的同一性。两种同工型仅在中枢神经系统组织中转录。

Gorman等（2019）指出，CACNA1B在许多人脑区域表达，包括大脑皮层和白质，海马，基底神经节和小脑。人们认为，CACNA1B的表达对于出生后早期的神经传递至关重要，因为丘脑，小脑和听觉脑干内成熟突触中的Cav2.2通道已被Cav2.1通道取代。

▼ 测绘
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Diriong等（1995）和Kim等（1997）通过荧光原位杂交将CACNA1B基因定位于染色体9q34。

▼ 基因功能
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Williams等人在HEK293细胞中使用瞬时表达研究（1992）证明CACNA1B具有N型钙通道活性。

Maeno-Hikichi等人使用对成年大鼠皮质组织的结合和免疫沉淀测定法（2003）显示，像谜一样的LIM结构域蛋白（ENH；605904）与蛋白激酶C-ε（PRKCE；176975）和CACNA1B的C末端特异性相互作用，形成大分子复合物。在非洲爪蟾卵母细胞中的功能研究表明，ENH的表达导致PKCE对N型钙通道的快速和特异性调节增加。作者得出结论，通过与常见的衔接蛋白相互作用，激酶-底物复合物的形成是细胞信号转导的特异性和效率的分子基础。

CaV2.2钙通道与CRMP2相互作用并受到CRMP2的调控（602463）。CRMP2的过度表达会导致CaV2.2在神经元上的表面表达增加，钙电流增加以及刺激的神经肽降钙素基因相关肽（CGRP; 114130）从背根神经节的释放（Brittain等人的摘要， 2011）。

Groen等人使用高分辨率的单人CaV2.2通道电流斑块记录（2015年）发现人类CaV2.2通道转换为2个不同的开放状态，并且可以在这些开放状态之间直接转换而无需关闭。较大幅度的打开状态代表所有开口的85％。

▼ 分子遗传学
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癫痫发作和非癫痫性运动亢进运动引起的神经发育障碍

从3个与癫痫发作和非癫痫运动机能亢进的运动神经发育障碍无关家庭6例（NEDNEH; 618497），Gorman等人（2019）确定了CACNA1B基因（等位基因突变601012.0002 - 601012.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过Sanger测序进行了确认，这些突变被隔离在可以从其父母DNA获得的家庭中。没有进行变体的功能性研究和对患者细胞的研究，但是所有突变预计都将通过无义介导的mRNA衰变和/或蛋白过早终止而导致功能丧失。Gorman等（2019）推测神经元钙通量和突触传递有缺陷。作者还指出，CAV2.2通道是CACNA1B的一个亚基，在整个大脑中都高度表达，包括在基底神经节和小脑中，这可能是运动过度运动的基础。另外，假定CaV2.2在出生后早期在脑发育中起作用。从41例具有相似表型的病例中鉴定出第一个家族。通过合作努力，例如GeneMatcher，确定了随后的患者。

待确认的协会

有关常染色体显性遗传性肌阵挛性肌张力障碍的一种形式（见DYT23，614860）与CACNA1B基因突变之间的可能联系的讨论，请参见601012.0001。

▼ 动物模型
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Kim等（2001）发现没有CaV2.2的小鼠是活的和可育的，并且表现出正常的运动协调性。不含CaV2.2的小鼠对某些疼痛刺激的反应减弱，这表明CaV2.2在脊髓水平而不是在脊髓上水平对疼痛的感知中起作用。

Kim等（2009）观察到CaV2.2无效小鼠的攻击性升高。CaV2.2在成年大鼠的背沟核中高表达，并且将N型Ca（2+）通道阻滞剂注入野生型小鼠的背沟核中导致了攻击行为的增加。Kim等（2009年）得出结论，在背缝核中的N型Ca（2+）通道在侵略控制中具有作用。

在大鼠中，Brittain等（2011年） demonstrated that inflammatory and neuropathic hypersensitivity can be suppressed by a synthetic 15-mer peptide（CBD3） that uncouples Crmp2 and CaV2.2 calcium channels in neurons. Studies in cultured neurons and spinal cord slices showed that CBD3 peptide bound CaV2.2, interfered with the interaction of Crmp2 and CaV2.2, and reduced channel function, as evidenced by decreased CGRP neuropeptide release from sensory neurons and decreased excitatory synaptic transmission in dorsal horn neurons. In rats, treatment with CBD3 also reduced meningeal blood flow and reduced nocifensive behavior induced by peripheral formalin injection or corneal capsaicin application, as well as reversed neuropathic hypersensitivity produced by an antiretroviral drug. The peptide was mildly anxiolytic without affecting memory retrieval, sensorimotor function or depression.

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001重新分类-各种未知的意义
CACNA1B，ARG1389HIS（rs184841813）
根据Mencacci等人的评论，以前称为DYSTONIA 23的此变体已重新分类（2015）。

最初由Groen等人报道，在具有常染色体显性遗传肌张力障碍的3代荷兰家庭的患病家庭中（见614860）（2011），Groen等（2015年）在CACNA1B基因中发现了杂合的c.4166G-A过渡，导致S5-S6的细胞外离子孔环中的arg1389-his（R1389H）取代。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合而发现的，与该家族的疾病分离，并且在1,012名荷兰对照中未发现。在Exome Variant Server数据库中发现它的频率较低（9.2 x 10（-4））。全细胞和单通道补丁记录研究表明，突变型通道在打开时携带的电流较小，这表明与野生型相比，该突变体可稳定较小幅度的打开状态。突变不会改变其他通道特性，例如离子选择性和电压依赖性激活或失活。Groen等（2015年）注意到由于CACNA1B通道调节抑制性和兴奋性突触中的递质释放，因此这些功能性改变可能会导致功能获得效应，从而导致在该家族中观察到肌肉过度兴奋和心律不齐。在另外47名具有类似表型的患者中，CACNA1B基因的Sanger测序未发现任何其他病原体。

Mencacci等（2015）对来自英国，德国和意大利的520例不相关的肌阵挛性肌张力障碍病例（146例（28％）家族性）筛选了c.4166G-A变体（NM_00718.3; R1389H）的第28外显子CACNA1B基因。仅在英国散发性疾病的一例女性病例中检测到该变异。该患者在30多岁时出现颈椎肌张力障碍和上肢肌阵挛性抽搐。他们队列中的总载波频率为0.19％（1/520例）。在健康对照（1/489个人）中，变体以相似的频率（0.2％）存在。该变体的对照携带者是38岁的男性，没有神经系统疾病，也没有相关的运动障碍家族史。Mencacci等（2015年）还发现R1389H变体在1000个基因组计划（2.26％； 1/379个个体）和Exome变体服务器（0.28％； 12 / 4,203个个体）数据库中以相近的频率出现。在ExAC数据库中，欧洲个体中有11％（38 / 33,367）存在R1389H（与肌阵挛性肌张力障碍病例的差异不显着； Fisher精确检验p = 0.4）。

.0002具有癫痫发作和非癫痫性运动亢进运动的神经发育障碍。
CACNA1B，1-BP DEL，NT3665
在3个同胞，出生血缘父母巴基斯坦（系列一），与癫痫发作和非癫痫运动过度运动（NEDNEH;神经发育障碍618497），Gorman等人（2019）在CACNA1B基因中发现了一个纯合的1 bp缺失（c.3665del，NM_000718.4），导致结构域III跨膜区段的移码和过早终止（Leu1222ArgfsTer29）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过Sanger测序得到证实，与该家族的疾病分离。在1000 Genomes Project，Exome Variant Server或gnomAD数据库中找不到该突变。尚未进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计会通过无义介导的mRNA衰变或过早终止的蛋白质的产生而导致功能丧失。

.0003伴有癫痫和非癫痫性运动亢进运动的神经发育障碍
CACNA1B，2-BP DEL，NT3573
在2个兄弟，出生无关英国家长（家庭B）的，与癫痫发作和非癫痫运动过度运动（NEDNEH;神经发育障碍618497），Gorman等人（2019）在CACNA1B基因中鉴定出复合杂合突变：2 bp缺失（c.3573_3574del，NM_000718.4），导致移码和过早终止（Gly1192CysfsTer5），内含子34发生G到C转化（ c.4857 + 1G-C; 601012.0004），预计会导致剪接缺陷。1000基因组计划，外显子组变异服务器和gnomAD数据库中不存在通过外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的突变。突变位于域III和IV的跨膜区段中。未受影响的母亲的剪接位点突变是杂合的。无法获得父亲的DNA。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计两者都会通过无义介导的mRNA衰变或过早终止的蛋白质的产生而导致功能丧失。

.0004神经发育异常伴有癫痫和非癫痫性运动亢进
CACNA1B，IVS34DS，GC，+ 1
为了讨论CACNA1B基因的内含子34（c.4857 + 1G-C，NM_000718.4）中的G到C转换，预计会导致剪接缺陷，该缺陷在2个同胞中以复合杂合态存在神经发育障碍与癫痫发作和非癫痫运动过度运动（NEDNEH; 618497）由Gorman等人（2019），请参阅601012.0003。

.0005伴有癫痫和非癫痫性运动亢进运动的神经发育障碍
CACNA1B，ARG383TER
在一个6岁女孩的保加利亚后裔（家庭C）与癫痫发作和非癫痫运动过度运动（NEDNEH;神经发育障碍618497），Gorman等人（2019）在CACNA1B基因中鉴定出纯合的c.1147C-T过渡（c.1147C-T，NM_000718.4），导致结构域I和II之间的细胞内接头中的arg383-to-ter（R383X）取代。通过外显子组测序发现了该突变，并通过Sanger测序证实了该突变，但该孩子被收养，因此无法进行家庭隔离研究。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是预计该变体会通过无义介导的mRNA衰变或过早终止的蛋白质的产生而导致功能丧失。