婴儿早期癫痫性脑病

CACNA1E基因编码一个高电压激活的，快速失活的R型钙通道的功能关键亚基，该通道启动中枢神经系统中的突触传递（Helbig等人，2018年摘要）。

细胞遗传学位置：1q25.3
基因座标（GRCh38）：1：181,317,711-181,808,083

▼ 克隆和表达
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Williams等使用小鼠Cacn1e作为探针（1994）从海马cDNA文库克隆了CACNA1E，他们命名为α-1E-1。推导的2,251个氨基酸蛋白的分子量约为255 kD。威廉姆斯等（1994）也克隆了具有19个氨基酸重复序列的同工型。他们称其为α-1E-3的同工型，包含2270个氨基酸，计算分子量约为257 kD。有24个跨膜区域，组织成6个跨膜区域的4个重复，这是其他Ca（2+）通道α-1亚基的特征。在跨膜区域IIS6和IIIS1之间存在一个大的细胞质环。α-1E-1含有1个酪蛋白激酶II（请参阅115440跨膜区和IIS5 IIS6和α-1E-3之间）磷酸化位点包含2人α-1E-3股与CACNA1A 61％的同一性（601011）中，用CACNA1B 60％同一性（601012），和96.3％的同一性与小鼠α-1E。哺乳动物的α-1E序列与海洋射线doe-1序列具有约67％的同一性。RT-PCR表明在所有测试的神经元组织以及人肾和小鼠视网膜，脾脏和胰岛细胞中表达。在人神经母细胞瘤，大鼠胰岛素瘤和小鼠垂体前叶细胞系中也检测到表达。小鼠脑切片的原位杂交揭示了广泛的表达。

▼ 基因功能
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威廉姆斯等（1994年）表明，CACNA1E在人类胚胎肾细胞和非洲爪蟾卵母细胞中的表达产生高电压激活的Ca（2+）电流，该电流迅速失活。电流的大小是由与神经元α-2 /增量（共表达显著增强114204）和β（参见114207）的Ca（2+）通道亚基。

▼ 测绘
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Diriong等（1995）通过荧光原位杂交将CACNL1A6基因定位到1q25-q31。山崎等（1998）通过辐射混合分析证实了对1q25-q32的映射。

▼ 分子遗传学
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Helbig等在30例不相关的早期婴儿癫痫性脑病69（EIEE69; 618285）患者中进行了研究（2018）确定了14个不同的从头杂合错义突变在基因CACNA1E（参见，例如，601013.0001 - 601013.0005）。通过全外显子组或全基因组测序发现的变异体，并通过桑格测序证实，在整个基因中均发生，尽管大多数聚类在沿通道内孔排列并形成激活的S6段跨膜结构域的胞质末端门。根据ACMG指南，所有突变均被归类为致病突变，在ExAC或gnomAD数据库中均未发现。有几个反复发生的突变。对人tsA201转化的肾细胞中某些突变的体外功能表达研究表明，与野生型相比，它们可产生一致的功能获得效应，包括促进电压依赖性通道激活，减慢失活和增加电流密度。研究结果表明，突变会干扰通道的门控特性，导致内向钙电流增加，可能影响神经元兴奋性和突触传递。发现另外三名神经系统表型较轻的患者（31、32和33）在CACNA1E基因中携带杂合的移码或无意义的突变，预计会导致功能丧失和单倍功能不足。没有对这些变体进行功能研究。这些患者中的一个是从一个显然未受影响的父亲那里继承了该突变，另一个是该突变的体细胞镶嵌，而第三个则没有父母的DNA。因此，这些功能丧失突变的重要性尚不清楚。通过研究和诊断测序实验室之间的国际合作确定了患者。和33）具有较轻的神经系统表型，发现CACNA1E基因携带杂合的移码或无意义的突变，预计会导致功能丧失和单倍功能不足。没有对这些变体进行功能研究。这些患者中的一个是从一个显然未受影响的父亲那里继承了该突变，另一个是该突变的体细胞镶嵌，而第三个则没有父母的DNA。因此，这些功能丧失突变的重要性尚不清楚。通过研究和诊断测序实验室之间的国际合作确定了患者。和33）具有较轻的神经系统表型，发现CACNA1E基因携带杂合的移码或无意义的突变，预计会导致功能丧失和单倍功能不足。没有对这些变体进行功能研究。这些患者中的一个是从一个显然未受影响的父亲那里继承了该突变，另一个是该突变的体细胞镶嵌，而第三个则没有父母的DNA。因此，这些功能丧失突变的重要性尚不清楚。通过研究和诊断测序实验室之间的国际合作确定了患者。没有对这些变体进行功能研究。这些患者中的一个是从一个显然未受影响的父亲那里继承了该突变，另一个是该突变的体细胞镶嵌，而第三个则没有父母的DNA。因此，这些功能丧失突变的重要性尚不清楚。通过研究和诊断测序实验室之间的国际合作确定了患者。没有对这些变体进行功能研究。这些患者中的一个是从一个显然未受影响的父亲那里继承了该突变，另一个是该突变的体细胞镶嵌，而第三个则没有父母的DNA。因此，这些功能丧失突变的重要性尚不清楚。通过研究和诊断测序实验室之间的国际合作确定了患者。

Heyne等（2018）分析了6,753例具有癫痫发作等多种神经发育障碍的亲子后代的新变异。他们确定了11个具有从头变异的个体，包括9个错义和2个被截短的个体。ExAC中存在11种变异之一，其中4种与癫痫相关。作者指出，需要进行深入的表型研究，以表征CACNA1E突变产生的表型光谱。

▼ 动物模型
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松田等（2001年）发现无Cacna1e小鼠比野生型小鼠重。在葡萄糖耐量和胰岛素耐量测试中，突变小鼠显示出明显更高的血糖水平。但是，应激诱导的血糖变化与野生型小鼠相似。

在Cacna1e-null小鼠中，Jing等人（2005年）观察到葡萄糖诱发的胰岛素分泌减少了20％。动态胰岛素释放测量结果表明，无论是在体内还是体外，遗传性或药理性消融的Cacna1e均可强烈抑制第二阶段的分泌，而第一阶段的分泌却不受影响。第二阶段的抑制恰好是在单个空β细胞中完成初始胞吐后，振荡Ca（2+）信号减少18％，含激素颗粒募集减少25％。Jing等（2005）提出，CACNA1E通道通过介导补充可释放颗粒池所需的Ca（2+）进入而在第二阶段胰岛素释放中发挥特定作用。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001癫痫性脑病，早期婴儿，69
CACNA1E，PHE698SER
Helbig等在一名4岁的致命婴儿早期癫痫性脑病-69（EIEE69; 618285）的女孩中（患者14）（2018）在CACNA1E基因中鉴定了一个从头杂合的c.2093T-C过渡（c.2093T-C，NM_000721.3），导致S6跨膜细胞质末端的phe698-to-ser（F698S）取代域II的网段。在ExAC或gnomAD数据库中找不到通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致功能增强效应，通道激活增加。

.0002癫痫性脑病，早期婴儿，69
CACNA1E，ILE701VAL
Helbig等在3例无关的婴儿早期癫痫性脑病69（EIEE69; 618285）患者中（患者16、17和18）（2018）在CACNA1E基因中鉴定了从头杂合的c.2101A-G过渡（c.2101A-G，NM_000721.3），导致S6跨膜细胞质末端发生ile701到val（I701V）取代。域II的网段。在ExAC或gnomAD数据库中找不到通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序确认的突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致功能增强效应，通道激活增加。

.0003癫痫性脑病，早期婴儿，69
CACNA1E，ALA702THR
Helbig等在6例无关的婴儿早期癫痫性脑病-69（EIEE69; 618285）患者中（19-24 岁）（2018）在CACNA1E基因中鉴定了从头杂合的c.2104G-A过渡（c.2104G-A，NM_000721.3），导致S6跨膜的胞质末端由ala702-thr（A702T）取代域II的网段。在ExAC或gnomAD数据库中找不到通过全外显子或全基因组测序发现并经Sanger测序证实的突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致功能增强效应，通道激活增加。

.0004癫痫性脑病，早期婴儿，69
CACNA1E，ILE603LEU
Helbig等在一个1.5岁的男孩中（患儿12）患有早期的婴儿癫痫性脑病69（EIEE69; 618285）（2018）在CACNA1E基因中鉴定了从头杂合的c.1807A-C转化（c.1807A-C，NM_000721.3），导致结构域II S4-S5接头中的ile603-leu（I603L）取代域。在ExAC或gnomAD数据库中找不到该突变，该突变是通过基于面板的下一代基因测序发现的，并已通过Sanger测序证实的。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致全细胞电流密度大量增加，半激活电压发生超极化移动。

.0005癫痫性脑病，早期婴儿，69
CACNA1E，GLY352ARG
Helbig等在9名无关的婴儿早期癫痫性脑病69（EIEE69; 618285）患者中（3-11名患者）（2018）在CACNA1E基因中鉴定了从头杂合的c.1054G-A过渡（c.1054G-A，NM_000721.3），导致S6跨膜细胞质末端的gly352-arg（G352R）取代通过全外显子组或全基因组测序发现并经Sanger测序证实的突变，未在ExAC或gnomAD数据库中找到。没有进行变体的功能表达研究。