网状色素性皮肤病

KRT14属于一大类酸性I型角蛋白，它们与碱性II型角蛋白相互作用形成上皮细胞的8 nm细胞骨架丝。I型和II型角蛋白均具有介导角蛋白相互作用的300多个氨基酸的中央α-螺旋结构域。KRT14在分层的鳞状上皮的基底层中表达，包括表皮（Albers和Fuchs（1987）和Rosenberg等人（1988）的总结）。

细胞遗传学位置：17q21.2
基因座标（GRCh38）：17：41,582,278-41,586,894

▼ 克隆和表达
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Albers and Fuchs（1987）使用Hanukoglu and Fuchs（1982）分离出的部分cDNA 和 Marchuk等人（1991）描述的基因组克隆构建了完整的人K14 cDNA（1984年，1985年）。推导的472个氨基酸的蛋白质具有一个N末端结构域，4个螺旋结构域和一个短的C末端尾巴。螺旋结构域4在几乎所有中间丝蛋白中都具有高度保守的序列（TYRRLLEGE）。

▼ 测绘
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Rosenberg等（1988）映射角蛋白14基因到17号染色​​体（1991）指出，KRT14和KRT16（148067）基因，以及一个尚未确定的角蛋白基因，已被定位于染色体17q12-q21。位于染色体17p12-p11的另一个基因簇包含一个针对KRT16的非功能性基因和两个针对KRT14的基因，其中至少有一个是假基因。

Milisavljevic等（1996）使用限制性分析和Southern blot杂交分析了含有多个酸性角蛋白基因的P1克隆，这些PCR探针对功能性人角蛋白基因15（148030），17（148069）和19（148020）具有特异性。他们的结果表明，在染色体17q12-q21上有2个酸性角蛋白基因座簇，在55kb区域内彼此紧密相连。这些基因按以下顺序从5个引物排列为3个引物：K19--K15--K17--K16--K14。在K15和K17之间，存在至少1个其他身份不明的角蛋白基因。

▼ 基因功能
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PtK2 potoroo肾上皮细胞仅表达I型角蛋白K18（148070）和II型角蛋白K8（148060）。Albers and Fuchs（1987）表明，带有表位标签的人K14与PtK2细胞中的K18和K8一起被掺入内源性角蛋白丝中。螺旋结构域4后截短K14对将K14掺入细丝中没有影响。但是，螺旋4中K14的逐步截短导致相应的细丝结构逐步破坏，截短的蛋白积累到细胞质聚集体中。所有其他细胞骨架结构的完整性保持不变。阿尔伯斯和富克斯（1987） 结论认为，突变蛋白既干扰了新的角蛋白丝的形成，又破坏了现有的角蛋白细胞骨架。

Langbein等（2005）检查了外分泌汗腺和足底表皮中几种角蛋白的表达。在汗腺中，KRT14在导管下部和腺体较深的分泌区表达，但在表层区域不表达。在足底表皮中，KRT14仅在基底层和下部上基底层的一部分中表达。

Takeo等人在小鼠中（2013年）表明指甲干细胞（NSCs）存在于指甲的近端基质中，并由角蛋白14，角蛋白17和KI67的高表达所定义（MKI67；176741）。控制NSC分化的机制直接与它们协调手指再生的能力有关。早期的指甲祖细胞经历了Wnt（请参见164820）依赖的分化进入指甲的过程。截肢后，需要这种Wnt激活来再生指甲，还需要吸引促进间充质细胞生长的神经，从而导致手指再生。Wnt活性指甲祖细胞附近的截肢会导致指甲或趾骨再生失败。尽管如此，β-catenin（116806NSC区域的稳定化诱导了它们的再生。武雄等（2013年）得出的结论是，他们的研究结果建立了指甲干细胞分化与趾骨再生之间的联系，并暗示NSC可能具有潜力开发被截肢者的新型疗法。

▼ 分子遗传学
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KRT14基因的错义突变以显性负性方式起作用，因为突变蛋白与角蛋白异二聚体中的野生型蛋白结合，干扰了中间丝（IF）的组装（Fuchs和Coulombe，1992）。

表皮松解性大疱性单纯性

Chen等人 在一个家庭中，至少有16个受感染的个体在5个世代中具有单纯的大疱性表皮松解症（131800）（1993）鉴定了KRT14基因的杂合突变（148066.0005）。

尽管以前在KRT14和KRT5基因中鉴定出的所有突变均表现为显性阴性，并具有临床疾病的常染色体显性遗传模式，但Hovnanian等人（1993年）描述了一个法国家庭，其中两个孩子的首代表亲父母未受影响，他们的EB单纯形和纯合性为glu144-to-ala突变（148066.0004），这两个父母中都存在杂合状态。

Chan等（1994年）分析了非常罕见的严重的隐性表皮松解性大疱性表皮松解症（EBSB1; 601001），其中患者在基底表皮细胞中缺乏可辨别的角蛋白细丝网络。遗传分析表明，KRT14基因的一个点突变是纯合的（Y204X; 148066.0006），该突变在主要的基础I型角蛋白基因中产生了一个过早的终止密码子，并导致KRT14的完全消融。血缘近亲的父母在临床上是正常的，每个父母都携带1个无效的KRT14突变拷贝。对培养的角质形成细胞的分析表明，其他I型角蛋白的上调不能补偿KRT14的丧失。因此，细胞脆弱性是由于缺乏广泛的基底角蛋白网络所致。

Chen等（1995）使用SSCP分析系统地筛选了49位明显孤立的EBS亲属患者中KRT14的基因组序列是否存在突变。在国家EB注册中心的协助下，或在基因支持小组美国DEBRA的帮助下，确定了受影响最大的个人。在10个家庭中发现了KRT14突变。这10个突变聚集在3个位点-螺旋的末端和L12接头区域，以前的更有限的研究确定了突变。在这10个家庭中，水疱的早期发作与皮肤突变的更广泛分布有关。那些起泡较早的人（例如，到1周龄时）患有全身性疾病；那些起病较晚（例如，几个月至两年后）的人主要在椎尖部位出现水泡。和其他家庭一样148066.0002，148066.0003）都已经全身起泡（131760）。Chen等（1995年）报道了一个具有arg125-ser突变的家庭，其中先证者在2天大时就发病了。广泛的水疱也存在于gln120到arg突变的亲戚中，在生命的第一周就发作了。Chen等（1995年）指出，他们知道在22个明显孤立的亲戚中，KRT5或KRT14中突变的正式公布（KRT5中为7个，KRT14中为15个）。他们讨论了在49个亲戚中只有10个识别出突变的原因。

汉弗莱斯等（1996）得出结论，在爱尔兰，KRT14 中的M272R突变（148066.0007）导致了许多普遍的优势性表皮松解性大疱性单纯疱疹（131900）。

其他疾病

Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合征（NFJS; 161000）和色素性网状皮肤病（DPR; 125595）是2种紧密相关的常染色体显性外胚层发育异常综合征，临床上完全缺乏皮肤皮肤象形文字（指纹纹），网状色素沉着，网状增生，增厚手掌和脚掌（足plant角化病），异常出汗以及牙齿，头发和皮肤的其他细微发育异常。Lugassy等（2006年）研究了一个DPR家庭和4个NFJS家庭。两种疾病都对应到17q11.2-q21（Whittock 等，2000；Sprecher等，2002），这支持了这些疾病是等位基因的建议。Lugassy等（2006年）完善了NFJS / DPR的图谱，发现重组标记为0.0时标记D17S800的最大lod得分为8.3。发现该疾病间隔包含230个基因，其中包括一大簇角蛋白基因。发现KRT14中的杂合性无意义或移码突变与所有5个家庭的疾病特征分开。

▼ 基因型/表型的相关性
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与影响角蛋白14中央α-螺旋杆结构域的突变（以各种临床形式与表皮松解大疱相关）相反，在编码非螺旋头的基因区域发现了NFJS / DPR相关突变（E1 / V1）域，并发现导致翻译提前终止（Lugassy等，2006）。数据表明，KRT14在皮纹和汗腺的癌变过程中起重要作用。除其他功能外，角蛋白分子的N端部分还具有针对凋亡信号的保护作用。病人皮肤活检标本的超微结构检查为表达KRT14的基底细胞层的凋亡活性增加提供了证据，表明凋亡是NFJS / DPR发病机理中的重要机制。

▼ 历史
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在作图研究中，McAlpine（1990）使用符号KRT14L1，KRT14L2和KRT14L3，因为不确定哪个杂交带代表活性基因。

▼ 动物模型
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在转基因小鼠中，Vassar等人（1991）发现突变的KRT14基因由正常人KRT14增强子/启动子在5'末端驱动，并编码一个从其羧基末端缺失135个氨基酸的截短的角蛋白分子，导致类似于该基因组的异常。称为紊乱性表皮松解单纯（例如，131950，131900）。

▼ 等位基因变异体（19个示例）：
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.0001表皮分解菌BULLOSA SIMPLEX，广义
KRT14，LEU384PRO
Bonifas等人在一个具有广泛的表皮松解的Koebner型大疱性单纯疱疹的家庭中（131900）（1991）证明了疾病与编码角蛋白14的基因的联系。进一步的研究表明，外显子6的3542bp的T-C取代导致氨基酸384从亮氨酸变为脯氨酸。突变产生了一个新的MspI位点。值得注意的是，找到特定的突变是“中风”。没有已知的KRT14基因多态性，EBS与相关家庭中的DNA标记的联系尚无定论。Bonifas等（1991）但是，将3引物未翻译的KRT14探针与来自用9种限制性核酸内切酶消化的家族成员的DNA杂交。这揭示了独特的MspI限制性位点改变，其与该家族中的EBS紧密相关，lod得分为3.0。在所有受影响的成员中都发现了它，在没有受影响的成员中也没有发现它。Vassar等（1991）产生了基底角质形成细胞的脆性，导致携带编码缩短的KRT14的转基因的小鼠新生死亡。由leu384-to-pro突变引起的人类疾病表型比在转基因小鼠中从KRT14羧基末端缺失135个氨基酸引起的表型严重得多。

.0002 EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX，DOWLING-MEARA型
KRT14，ARG125CYS
EBS（131760）的Dowling-Meara类型与其他亚型不同，不仅因为其严重程度，而且还因为存在大量可以被抗基底表皮角蛋白抗体标记的扁桃体细丝胞浆团。在Dowling-Meara形式的2例患者中，Coulombe等人（1991）证明了KRT14基因的关键突变。一名患者具有与该基因的核苷酸433相对应的C到T转换，将位于KRT14杆片段氨基末端附近的125位氨基酸处的精氨酸残基（CGC）转换为半胱氨酸残基（TGC）。为了证明对功能的影响，Coulombe等人（1991）在KRT14 cDNA中对arg125-to-cys突变进行了工程设计，结果表明该cDNA破坏了转染的角质形成细胞中角蛋白网络的形成，并在体外干扰了丝的组装。另请参见148066.0003。

Sasaki等（1999年）报道说，在Dowling-Meara型EBS的6个日本家庭中有4个发现了arg125-to-cys突变。他们指出，在KRT14基因突变的19个家族中，有8个家族携带arg125-to-cys突变。

Ma等（2001）使用差分干涉对比显微镜显示，KRT14基因中的arg125-to-cys突变大大降低了重构的突变丝在交联条件下的束缚能力，这可能导致某些基于角蛋白的疾病中上皮细胞的脆弱性。 。

.0003蔓延-梅拉型（Epidermolysis）BULLOSA SIMPLEX
KRT14，ARG125HIS
在第二例Dowling-Meara型表皮松解性大疱性皮肤病（131760）中，Coulombe等人（1991）证明了从G到A的转变，其在氨基酸125处将精氨酸残基（CGC）转化为组氨酸残基（CAC）。也参见148066.0002。

虽然喉管受累通常与EB的连接形式有关，但Shemanko等人（2000年）报道了2名无皮肤病家族史的无关婴儿，他们在出生后数小时内出现皮肤和口腔粘膜广泛起泡，随后出现嘶哑的哭声。一个具有杂合的5型角蛋白突变（ser181至pro；148040.0012），另一个具有杂合的14型角蛋白突变（其arg125为他的arg125），与Dowling-Meara EBS的诊断一致。

.0004流行性疱疹性单纯疱疹，常染色体显着性1
KRT14，GLU144ALA
Hovnanian等人在两个法国血统的同胞中出生，他们由近亲父母生，具有局部隐性EBS（EBSB1; 601001）（1993）确定在KRT14基因纯合的491A-C转换，导致在棒结构域的第一个螺旋段的glu144对ala（E144A）替换。认为与角蛋白5失去离子相互作用会影响KRT14-KRT5异二聚体的形成。与角蛋白5的遗传连锁被排除在外。父母不受影响。

.0005表皮病原菌，本地化
KRT14、3-BP DEL，GLU375DEL
Chen等人在一个家庭中，至少有16个受累个体，在5代中具有Weber-Cockayne型局部表皮松解性大疱性单纯疱疹（131800），其中无疤痕的水疱仅限于手和脚（1993）发现KRT14基因中3个核苷酸的缺失，导致基因产物的螺旋2B区域中的谷氨酸残基缺失。

.0006流行性疱疹性单纯疱疹性常态性1
KRT14，TYR204TER
Chan等在重度隐性表皮松解症患者中进行了单纯单纯性大疱性皮肤病（601001）（1994）确定了在KRT14基因纯合的612T-A颠倒，导致tyr204对ter（Y204X）替换。每个未受影响的亲戚，都是亲戚，都是突变的杂合子。患者的皮肤活检显示基底表皮细胞中缺乏可辨别的角蛋白丝网络。

.0007流行性表皮虫
KRT14，MET272ARG
汉弗莱斯等（1993年）在爱尔兰家庭中发现K14基因的met272到arg突变是表皮松解大疱（131900）的广义单纯形（Koebner）形式的原因。

.0008流行性疱疹性单纯疱疹，常染色体显着性1
KRT14，IVS1AS，AC，-2
Jonkman等（1996）研究了一种具有隐性表皮松解性大疱性单纯疱疹（601001），其中受影响的成员缺乏角蛋白14的表达，并且对受体剪接位点突变表现出纯合性，导致24％的KRT14转录本中的外显子2被跳过，而在76％的转录本中使用了一个隐秘的剪接位点。临床上，患者患有严重的全身性水疱，随年龄增长而略有改善。患者的基底细胞不表达角蛋白14，并且不包含角蛋白中间丝。角蛋白5的专一性共聚物角蛋白5的表达略有降低。角蛋白15，即替代性基底细胞角蛋白的表达增加，表明上调或稳定以补偿角蛋白14的缺乏。角蛋白16，角蛋白17和角蛋白19的表达与对照无差异。通过鉴定的纯合突变Jonkman等（1996）位于内含子1的3-primer受体剪接位点，其中核苷酸1840在受影响的个体中显示出A到C的转化。在所有转录本中都在175 + 1或175 + 29密码子处生成过早的终止密码子，导致在螺旋1B杆结构域内截短了角蛋白14蛋白。该疾病与表皮溶解性角化过度的组织学相关的限定性角化过度病变有关。

.0009道奇-梅拉型（EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX）
KRT14，MET119THR
Shemanko等（1998）描述了在患有严重掌palm过度角化的EBS Dowling-Meara表型（131760）的患者中，KRT14基因的杂合T到C过渡，导致met119到thr（M119T）取代。该患者是一名41岁的男性，该病例先前已包含在2个简短报告中。他出生时皮肤脆弱且起泡。从儿童期开始，他就发展为严重的掌plant角化过度，导致手部弯曲挛缩，并在功能和美容方面造成很大困难。患者的同胞和父母在临床上是正常的。另请参见M119I（148066.0010），以了解另一个影响同一密码子的突变。

.0010表皮病原菌，本地化
表皮狂犬病单纯性，常染色体上1型，包括
KRT14，MET119ILE
患有Weber-Cockayne型局限性EBS的患者（131800）。Chen等（1995年）在KRT14基因中发现了417G-A过渡，导致甲基119取代（M119I）。

Hu等（1997）报道了由于杂合的M119I突变，法国-葡萄牙家庭与局部EBS。起泡始于1岁左右，仅限于手和脚。夏季有疾病恶化，并且随着年龄的增长，疾病趋于减少。一位由近亲血缘的联盟出生的家庭成员的突变是纯合的，与常染色体隐性遗传相符（601001）。该患者的表型更为严重，起病较早，全身水疱更广泛，并累及口腔，阴道和肛门粘膜。从14岁起，水疱仅限于手和脚。远端皮肤有疤痕，所有10个脚趾甲都缺失，并且存在小面积的掌部过度角化。Hu等（1997） 结论认为，这种突变是“部分优势”，因为杂合子的病情较轻，纯合子的病情更严重。

另请参见M119T（148066.0009），以了解影响同一密码子的另一个突变。

.0011流行病学-道格拉斯简单型
KRT14，TYR415HIS
在Dowling-Meara表皮松解性大疱性单纯疱疹患者（131760）中，Hut等人（2000）使用限制性内切酶策略消除了使基因组DNA中的KRT14突变检测复杂化的KRT14假基因，从而确定了角蛋白14杆结构域2B螺旋终止基序中的tyr415-his（Y415H）突变。

.0012 EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX，DOWLING-MEARA TYPE
KRT14，LEU419GLN
在Dowling-Meara表皮松解性大疱性单纯疱疹患者（131760）中，Hut等人（2000）使用限制性内切酶策略消除了使基因组DNA中的KRT14突变检测复杂化的KRT14假基因，从而确定了角蛋白14杆结构域2B螺旋终止基序中的leu419-to-gln（L419Q）突变。

.0013蔓延-梅拉型（Epidermolysis）BULLOSA SIMPLEX
KRT14，GLU422LYS
在Dowling-Meara表皮松解性大疱性单纯疱疹患者（131760）中，Hut等人（2000年）使用限制性内切酶策略消除了使基因组DNA中的KRT14突变检测复杂化的KRT14假基因，从而确定了角蛋白14杆结构域2B螺旋终止基序中的glu422-to-lys（E422K）突变。

.0014流行性疱疹性单纯疱疹，常染色体显着性1
KRT14、1-BP DEL，92T
Batta等人在一个由近亲的巴基斯坦父母所生的孩子中，患有轻度的隐性EBS（601001）（2000）报道了KRT14基因的密码子31的纯合突变（92delT）。这种突变引起移码，导致外显子1下游更早的终止密码子，并被预测为编码116个氨基酸的蛋白质，其中前30个与正常KRT14序列相同，其余86个残基为错义序列。表皮中完全没有KRT14，该儿童仅表现出轻度至中度疾病。未受影响的母亲是该突变的杂合子。患者的K14阴性基底表皮细胞对K15染色呈阳性（148030），表明K15表达的上调可能补偿了K14的丢失。

.0015 NAEGELI-FRANCESCHETTI-JADASSOHN综合征
KRT14、1-BP DEL，17G
在历史悠久的多代瑞士家庭中，Naegeli（1927）首次报道了Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合征（NFJS; 161000 ），随后Franceschetti和Jadassohn（1954）以及Itin等人进行了随访（1993），Lugassy等（2006）发现KRT14基因的杂合移码突变：在KRT14 cDNA序列的第17位（17delG）杂合鸟嘌呤缺失（从起始密码子开始编号）。预测该突变将导致移码并在突变位点下游产生终止密码子8个氨基酸。

.0016皮病性皮疹（1科）
KRT14，CYS18TER
研究来自美国的一个家庭，诊断为网状皮肤色素变性（DPR；125595），Heimer 等人首次报道（1992），Lugassy等（2006）证明了在KRT14的cDNA位置54的杂合C到A转换，导致无意义的突变cys 18到ter（C18X）。

.0017流行性疱疹性单纯疱疹，常染色体显性遗传1
KRT14，2-BP DEL，NT313
Rugg等人在一名由近亲父母出生的患者中，伴有严重形式的广义EBS（601001）（1994）发现在KRT14基因纯合的2个bp删除（313_314del），导致过早终止。在皮肤中没有KRT14表达，并且在表皮的基底细胞中没有看到中间丝。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。

.0018蔓延-梅拉型（Epidermolysis）BULLOSA SIMPLEX，
KRT14，ASN123SER
在4个与Dowling-Meara EBS无关的先证者中（131760），Pfendner等人（2005年）确定了KRT14基因的杂合突变，导致asn123-to-ser（N123S）取代。所有患者均发生了从头突变，并伴有口腔粘膜受累的严重全身性水疱。受影响的残基在分子的1A结构域内，并预计会严重干扰中间的细丝网络。

.0019 NAEGELI-FRANCESCHETTI-JADASSOHN综合征
KRT14，GLN7TER
Lugassy等人在来自英国3个家庭的患Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合征（NFJS; 161000）的受灾成员中（2006年）确定了KRT14基因中C到T过渡的杂合性，导致E1 / V1（头部）结构域中的gln7到ter（Q7X）取代。突变与每个家族的疾病完全隔离，单倍型分析表明这三个家族中的NFJS可能是由创始人突变引起的。