肥胖，瘦素缺乏症

瘦素是一种16 kD蛋白，通过抑制食物摄入和刺激能量消耗，在体重调节中起关键作用。瘦素产生的缺陷会在啮齿动物和人类中引起严重的遗传性肥胖。瘦素除了对体重有影响外，还具有多种其他功能，包括调节造血，血管生成，伤口愈合以及免疫和炎症反应。瘦素通过瘦素受体（LEPR; 601007）起作用，瘦素受体是细胞因子受体家族的单跨膜结构域受体，在许多组织中以几种交替剪接的形式存在。LEP基因是小鼠“肥胖”表型中的基因（ob）突变体的人类同源物。

细胞遗传学位置：7q32.1
基因座标（GRCh38）：7：128,241,200-128,257,628

▼ 克隆和表达
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张等（1994）通过位置克隆分离了小鼠的ob基因。他们同样克隆并测序了其人类同源物。该基因编码具有高度保守的167个氨基酸的开放解读码组的4.5 kb脂肪组织mRNA。预测的氨基酸序列在人和小鼠之间是84％相同，并具有分泌蛋白的特征。

Masuzaki等（1995）发现人OB cDNA编码区的核苷酸序列与小鼠和大鼠ob cDNA编码区的核苷酸序列具有83％的同一性。对推导的氨基酸序列的分析表明，人OB蛋白是具有推定信号序列的166个氨基酸的多肽，与小鼠和大鼠ob蛋白的同源性分别为84％和83％。使用克隆的人OB cDNA片段作为探针的Northern印迹分析确定了从多个位置获得的大量脂肪组织中发现的一个4.5kb mRNA物种。

龚等（1996）克隆了OB基因的3kb 5′侧翼区。荧光素酶报道基因的瞬时转染测定证实了其在分化的脂肪细胞中的启动子活性。他们确定人类OB基因编码一个3.5 KB的cDNA。

使用RT-PCR和免疫组化染色，Yu等（2019）显示瘦蛋白在人（血清和外周血单核细胞（PBMC））和小鼠（关节）的急性痛风中高表达。

▼ 测绘
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在小鼠中，Met癌基因（164860）与ob基因紧密相连。人MET基因在7号染色体上（1991）发现ob基因座按以下顺序对应到小鼠的6号染色体：cen-Cola2--Met-ob-Cpa-Tcrb。由于小鼠侧翼ob的标记的同源物对应到人类7q染色体，因此Friedman等（2003年）（1991）建议人类ob同源物对应到7q31。他们的数据进一步表明，ob动物中糖尿病的发生是多态性不相关的结果。他们也有证据表明，未连锁的穆氏异位基因可以减少ob / ob小鼠的肥胖。

格林等（1995年）将人类OB基因定位在7q31.3的YAC重叠群上，该重叠群包含与微卫星型遗传标记相对应的序列标记位点。由于它们与人的OB基因在物理上非常接近，因此这些遗传标记物是用于分析具有遗传性肥胖证据的家庭以及调查OB突变与人类肥胖之间可能关联的有价值的工具。Geffroy等（1995年）通过荧光原位杂交将人类OB基因定位到7q32。通过荧光原位杂交，Isse等（1995年）将OB基因定位到7q31.3。

Gross（2015）根据LEP序列（GenBank AF008123）与基因组序列（GRCh38）的比对，将LEP基因定位于7q32.1染色体。

与肥胖相关性状的联系

参见肥胖症（601665），以讨论各种人群中的肥胖症相关性研究。

Duggirala等人使用了根据II型（NIDDM）糖尿病先证者确定的32个低收入墨西哥裔美国人血统书获得的同胞关系数据，并采用了多点方差分量法（1996年）测试了人类7号染色体上15个标记中各种肥胖相关性状与相关代谢性状之间的联系。他们发现了OB基因区域中的标记与各种性状之间存在联系的证据：四肢皮肤褶皱（lod = 3.1），32 ，33分裂胰岛素原水平（lod = 4.2），HCPA1和胰岛素原水平（lod = 3.2）。与标记D7S514关联的推定易感性基因座解释了肢体皮肤褶皱总表型变异的56％。羧肽酶A1位点的变异（114850）解释了胰岛素原水平的64％表型变异和拆分胰岛素原浓度的约73％表型变异。在与OB端粒约15 cM的遗传位置上，观察到与其他肥胖相关性状（例如腰围，体重指数，通过生物阻抗产生的脂肪量等）相关的证据较弱。

鼠源基因座的人类同源基因在染色体7q31.3上。Clement等（1996年）使用跨越该区域的8个微卫星标记，对101个肥胖的法国家庭进行了基因型分析。受BMI大于35 kg / m2的极端肥胖影响的同胞对分析表明，存在与人类OB基因2 cM内的3个标记连锁的证据。同样，Reed等人（1996）使用OB基因两侧的标记对来自78个家庭的同胞进行基因分型。59对具有超重肥胖（BMI 40或更高）的同胞同胞具有相同的单倍型，因为他们的OB基因区域高于偶然水平（校正后的p = 0.04）。此外，杂合的父母比偶然的机会更频繁地将1个包含OB基因的单倍型遗传给极度肥胖的后代，表明等位基因显着失衡（校正后的p = 0.027）。这些连锁反应发现的一种解释是，某些极端肥胖的人患有OB基因的等位基因变异。

参见Comuzzie等（1997年）获得有关影响瘦素血清水平的2p21主要定量性状基因座（QTL）的数据（601694）。

▼ 基因结构
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Isse等（1995）通过Southern印迹分析发现人基因组中OB基因的单个拷贝。该基因跨度约为20 kb，包含3个外显子，由2个内含子分隔。第一个内含子，大约10.6 kb，位于ATG起始密码子上游29 bp的5个引物非翻译区。2.3 kb的第二个内含子位于谷氨酰胺+49。通过快速扩增5个引物cDNA末端（RACE），将转录起始位点定位在ATG起始密码子上游54至57 bp。

他等（1995）确定了小鼠ob基因的5-prime末端的基因组组织。编码序列在外显子2和3中。在外显子1的上游发现了一个含有TATA的启动子。仅在脂肪细胞中检测到ob基因的转录。该启动子包含共有Sp1（189906）和CCAAT /增强子结合蛋白（C / EBP; 116897）图案。

米勒等（1996）描述了人OB基因的结构及其启动子的初步分析。该基因的3个外显子覆盖约15 kb的基因组DNA。整个编码区包含在外显子2和3中，外显子2和3被2 KB内含子隔开。第一个小的30 bp非翻译外显子位于引发剂ATG密码子上游超过10.5 kb。

龚等（1996）证明人OB基因由3个外显子和2个内含子组成并且横跨大约18 kb。

▼ 基因功能
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他等（1995年）发现小鼠“肥胖”基因启动子与C /EBP-α（一种对脂肪细胞分化很重要的转录因子）的共转染引起23倍的激活。他等（1995）提出“肥胖”启动子是C / EBP-α的天然靶标。

米勒等（1996）确定人OB基因的基础脂肪组织特异性表达以及C /EBP-α的增强表达仅需要217 bp的5-prime序列。在该区域中单个C /EBP-α位点的突变消除了在共转染测定中C /EBP-α对启动子的诱导性。米勒等（1996）指出，调控OB基因表达的序列元素和因素的知识在肥胖的预防和治疗中应具有重要意义。

为了研究瘦素对胎儿生长的影响，Matsuda等（1997年）测量了82名新生儿的静脉血中的血清瘦素浓度。男性的血清瘦素浓度明显低于女性，脐带血中的瘦素浓度与出生体重和体重/身高呈正相关。雌雄之间的血清雌二醇和睾丸激素浓度没有差异，并且与瘦素浓度无关。他们得出结论，胎儿瘦素水平的性别差异既不是由于体内脂肪含量或分布，也不是由于生殖激素状态，而是由于男性和女性之间的遗传差异。Harigaya等（1997）发现出生后6小时内婴儿血清中的瘦素水平与出生体重相关（r = 0.59，p小于0.01）。出生后，适合胎龄的婴儿和适合胎龄的婴儿的瘦素水平在分娩后72小时内显着降低至小于胎龄的婴儿中的瘦素水平（p小于0.05）。出生后72小时后，三组之间的瘦素水平没有显着差异，并且低水平持续到7天。Harigaya等（1997年）得出结论，瘦素水平与胎儿体重增加有关。Koistinen等（1997年）发现，瘦素水平与绝对和相对出生体重（r = 0.71； p均小于0.001）密切相关，脐带血胰岛素（176730）水平（r = 0.67; P小于0.001），胎盘重量（r = 0.60; p小于0.001）。他们得出结论，瘦素是在子宫内合成的，而循环中的瘦素水平与子宫内的生长方式有关。

Jaquet等（1998）研究人员在妊娠后半期和出生时小胎龄，正常胎儿和新生儿的血清瘦素浓度的个体发育。在妊娠18到42周时，对79例胎儿和132例新生儿的动脉血中有或没有宫内发育迟缓的血清瘦素浓度进行了测量。早在妊娠18周，所有受试者的胎儿脐血中均可检测到血清瘦素，在妊娠34周后血清瘦素显着增加。在新生儿中，血清瘦素浓度与体重（p小于0.001）和体重指数（p小于0.001）呈正相关。宫内发育迟缓的新生儿的血清瘦素值明显低于正常生长的新生儿（p小于0.001），瘦素水平与体重指数仅呈正相关（p小于0.001）。作者得出结论，脂肪组织的发育和脂肪量的积累是胎儿和新生儿血清瘦素水平的主要决定因素。性别差异，在妊娠的最后几周见到，胎儿的瘦素浓度较高，无论其生长状况如何，在出生时均得到证实，这表明子宫内存在性二态性。

Chehab等（1996）证明重组瘦蛋白对雌性ob / ob小鼠给药可纠正其不育，导致排卵，怀孕和分娩。为了研究理论上青春期的发作是由达到一定数量的脂肪和/或脂肪分布引起的，Mantzoros等人（1997）检查了循环中瘦素水平的变化是否可以代表引起人类青春期发作的激素信号。与青春期前的基线水平相比（青春期开始前8个月，由最初的睾丸激素升高超过测定的检测极限来定义），瘦素水平在青春期开始之前就上升了约50％，并下降到基线水平附近青春期开始后（p小于0.01），保持稳定2年以上。尽管这些变化与瘦素是导致青春期发作的重要信号这一假设相吻合，但目前尚不知道瘦素水平在青春期发作之前会急剧上升的刺激因素。

Saad等（1997）在267名受试者中研究了血浆瘦素水平（106名葡萄糖耐量正常，102位糖耐量受损和59位非胰岛素依赖型糖尿病）。空腹血浆瘦素水平范围为1.8至79.6 ng / mL，在肥胖受试者中较高，并且与葡萄糖耐量无关。在任何肥胖水平上，女性的瘦素水平都比男性高约40％。在控制了体内脂肪之后，绝经后女性的瘦素水平仍然高于同龄男性。他们的水平与年轻女性没有什么不同。多元回归分析表明，肥胖，性别和胰岛素血症是瘦素浓度的重要决定因素，分别解释了瘦素浓度的42％，28％和2％。年龄和腰臀比例均与瘦素浓度无显着相关。他们的数据表明性别是血浆瘦素浓度的主要决定因素。这种性别差异显然不能通过性激素或体内脂肪分布来解释。瘦素的性二态性表明女性可能对其假定的抑脂作用有抵抗力，并且可能具有生殖功能。Matkovic等（1997）研究了343名青春期女性在4年中的身体组成，血清瘦素水平和初潮的时间。瘦素与体内脂肪密切相关（r = 0.81； p小于0.0001）和体内脂肪变化（r = 0.58； p小于0.0001）。血清瘦素水平升高至12.2 ng / mL（95％CI，7.2-16.7）与月经初潮年龄下降有关。血清瘦素升高1 ng / mL可使初潮年龄降低1个月。Matkovic等（1997）得出结论，临界血液瘦素水平对于触发女性生殖能力是必需的，这表明有阈值作用。

Verploegen等（1997）使用定点诱变在人瘦素中构建了一系列点突变，涉及单个氨基酸残基，这对于受体结合和生物活性至关重要。arg128-to-gln（R128Q）取代不会影响受体结合，但会破坏生物活性。在正常C57BL / 6J小鼠中重复注射瘦蛋白R128Q导致体重逐渐增加，表明R128Q能够干扰内源性瘦素的负反馈控制。

Welt等（2004年）对8位因剧烈运动或体重过轻而下丘脑闭经的妇女使用了重组瘦素。该治疗在3周内增加了平均黄体生成素水平和黄体生成素脉冲频率，并增加了最大卵泡直径，主要卵泡数，卵巢体积和雌二醇水平。3例患者有排卵期的月经周期（p小于0.05，而预期的自发排卵率为10％）；其他2例在治疗期间出现排卵前卵泡发育和抽血（p小于0.05）。重组瘦素显着增加了游离三碘甲状腺素，游离甲状腺素，胰岛素样生长因子I（IGF1; 147440），胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3; 146732），骨碱性磷酸酶和骨钙素（112260），但不包括皮质醇，促肾上腺皮质激素或尿N-端肽。Welt等（2004）建议瘦素是正常生殖和神经内分泌功能所必需的。

瘦素可刺激前列腺生长和血管生成，并且瘦素的受体存在于前列腺中。为了确定瘦素是否与增加的前列腺癌风险有关，Stattin等人（2001年）确定了149例前列腺癌患者（连同298名匹配对象），他们在诊断前已参加了瑞典北部基于人群的健康调查。瘦素，胰岛素（176730），IGF1，IGFBP1（146730），IGFBP2（146731），IGFBP3，睾丸激素和性激素结合球蛋白（182205））在储存的样本中进行了分析。在瘦素的五分位数中，前列腺癌的相对风险估计（95％置信区间）为1.0、2.1（1.1-4.1），2.6（1.4-4.8），1.4（0.7-2.7）和1.6（0.8-3.2）。代谢变量，睾丸激素，IGF及其结合蛋白的调整并不能减轻这种增加的风险。作者得出结论，血浆瘦素浓度的适度升高与前列腺癌的后期发展有关。这可能是由于瘦素对前列腺上皮内瘤形成病变的直接作用，或由于其他机制的间接作用。

哈夫纳等（1997）研究了87名正常血糖男性中瘦素水平与性激素结合球蛋白，总和游离睾丸激素，硫酸脱氢表雄酮，雌二醇和皮质醇的关系。瘦素水平与游离睾丸激素，性激素结合球蛋白，总睾丸激素和皮质醇显着相关。但是，在调整体重指数（或腰围或臀围）后，未发现瘦素浓度与性激素或皮质醇显着相关。作者得出结论，性激素不是男性瘦素浓度的重要孤立调节剂。

Schubring等（1997）在足月时将母亲和新生儿的瘦素浓度与出生体重，胎盘体重和母亲体重相关联。胎盘重量与出生时母体血清中的瘦素水平呈负相关，脐带血中的瘦素水平与出生时的体重和胎盘重量呈正相关。相反，孕妇血清瘦素水平与出生体重之间没有相关性。因此，足月胎儿和母亲的瘦素水平很高。作者假设，瘦素水平高是底物供应以及随后妊娠后期脂肪组织状态的重要反馈调节剂。

Matkovic等（1997年）研究了年轻女性血清瘦素水平的昼夜节律性，以确定生长过程中体脂储存的变化是否影响夜间血清瘦素水平的增加。午夜和0400 hr明显升高，提示血清瘦素浓度存在昼夜变化。他们还发现相对总脂肪与白天平均血清瘦素水平成反比。作者得出的结论是，如果随着时间的推移夜间血清瘦素缺乏升高，则可能对肥胖的发展有影响，大概是由于夜间食欲的抑制不足。

Lonnqvist等（1995）发现大量肥胖的人的OB基因在皮下和网膜脂肪组织中过表达。汉密尔顿等（1995）同样报道，尽管OB基因中没有可识别的突变，但从大量肥胖的人分离的离体网膜脂肪细胞中OB mRNA表达升高。这使他们推测这种增加的表达是由于对OB基因产物的假定调节功能不敏感所致。Maffei等（1995）发现具有下丘脑损伤的小鼠以及在db位点处突变的小鼠在脂肪组织中表达的ob RNA水平提高了20倍。这些数据表明，两个db基因（LEPR；601007）和下丘脑位于调节脂肪组织量的途径中ob基因的下游，并且与先前的实验一致，这表明db位点编码ob受体。

Weigle等（1997）研究了种族混合人群，一组患有Prader-Willi综合征的受试者（176270）以及一组接受计算机X线断层扫描测量的日裔美国人的血浆瘦素与体重指数（BMI）的相关性。脂肪组织的横截面积。在所有三个研究组中均发现血浆瘦素水平与BMI之间存在高度显着且不可区分的线性关系。循环中的瘦素水平反映的是总脂肪组织质量，而不是脂肪组织质量和分布的组合，Prader-Willi综合征不会改变这两个变量之间的关系。

Chen等（1996）通过注入含有大鼠瘦蛋白cDNA的重组腺病毒，在正常Wistar大鼠体内诱导了28天的持续性高瘦素血症。高脂血症大鼠的进食量减少了30％至50％，并且在整个实验期间仅增加了22 g，而接受盐水注射或含有β-半乳糖苷酶基因的重组病毒的对照动物则为115至132 g。高脂血症大鼠体内没有身体脂肪，而与高脂血症大鼠配对喂养的对照大鼠保留了约50％的体脂。此外，高脂血症患者的血浆甘油三酸酯和胰岛素水平明显低于配对喂养的对照组，而两组中的脂肪酸和葡萄糖水平相似，这表明高脂血症动物的胰岛素敏感性增强。从而，

肯尼迪等（1997）研究了瘦素与肥胖相关的代谢异常的关系。为此，对116名受试者（62名男性和54名女性）的广泛体重范围（BMI，17至54 kg / m2）进行了身体成分，葡萄糖耐量，胰岛素敏感性，能量消耗，底物利用率的表征和血压。他们的数据表明，人体瘦素的调节和作用存在重要的基于性别的差异。男性和女性的血清瘦素水平均随着进行性肥胖而增加。但是，对于任何给定的肥胖测量指标，女性的瘦素水平均高于男性，这与瘦素的相对抵抗状态相符。作者得出结论，这些发现对男女身体组成的差异具有影响。此外，

据报道，循环中的肽瘦素由脂肪细胞和胎盘分泌（Masuzaki等，1997）。Bado等（1998）证明瘦素mRNA和瘦素蛋白存在于大鼠胃上皮中，胃底粘膜腺体中的细胞对瘦素具有免疫反应性。饲喂和施用CCK-8（胆囊收缩素的生物活性C末端）（CCK; 118440）都会导致瘦素细胞免疫反应性和眼底上皮的瘦素含量迅速而大幅度下降，随之而来的是CCK-8的增加。血浆中瘦素的浓度。这些结果表明，胃瘦素可能参与了由食物摄入激活的早期CCK介导的效应，可能包括饱腹感。

Niswender等（2001）证明瘦素在大鼠中的全身给药激活了下丘脑中的磷脂酰肌醇-3-羟激酶（见171834），并且脑室内注入该酶的抑制剂可防止瘦素引起的厌食症。他们得出结论，磷脂酰肌醇-3-羟激酶是信号传导途径中的关键酶，该途径将下丘脑瘦素与食物摄入减少联系起来。

营养不足会抑制免疫功能。瘦素（ob / ob）或其受体（db / db）有缺陷的小鼠的T细胞免疫力受损。细胞介导的免疫力受损和瘦素水平降低都是人类低体重的特征。确实，营养不良容易导致传染病死亡。勋爵等（1998）报道瘦素对T淋巴细胞反应有特异性作用，差异调节幼稚和记忆T细胞的增殖。向小鼠施用瘦蛋白可逆转急性饥饿的免疫抑制作用。因此，瘦素在将营养状况与相关的细胞免疫功能联系起来方面具有作用，并提供了解决饥饿中观察到的免疫功能障碍的分子机制。

瘦素最初被发现是食物摄入和能量消耗的调节剂，随后以具有多种生理和病理作用的多效分子出现。不仅在饥饿和肥胖期间，而且在患有糖尿病，肾功能衰竭，甲状腺功能减退和艾滋病的患者中，都报告了瘦素水平和/或对瘦素的反应性改变。T淋巴细胞和细胞因子是受病毒性，过敏性，自身免疫性和酒精性肝病影响的患者肝炎的关键介质。Faggioni等（2000）证明瘦素在T细胞介导的肝毒性中起着重要作用，并与对胸腺和外周血细胞的调节作用以及对2种促炎性细胞因子TNF-α（191160）和IL18（600953）。

Sierra-Honigmann等（1998）证明瘦素受体（601007）虽然主要在下丘脑中表达，但也在人脉管系统和人内皮细胞的原代培养物中表达。体外和体内测定显示瘦蛋白具有血管生成活性。在体内，瘦素在正常大鼠的角膜中诱导新生血管形成，但在fa / fa Zucker大鼠的角膜中却不诱导新生血管形成，缺乏功能性瘦素受体。这些观察结果表明，血管内皮是瘦素的靶标，并暗示了一种生理机制，瘦素诱导的血管生成可以促进能量消耗的增加。

Friedman和Halaas（1998）对瘦蛋白在哺乳动物体重调节中的作用进行了全面综述。Auwerx和Staels（1998）也提供了广泛的综述。Rosenbaum和Leibel（1999）综述了瘦素在人体生理中的作用。

Wellhoener等（176 ）检验了以下假设：在人体中，瘦素的分泌主要受葡萄糖摄取的调节，其次才受血浆胰岛素的调节（176730）和葡萄糖。他们使用血糖钳技术在30位瘦弱的健康男人中诱发了4种实验条件。多元回归分析显示循环胰岛素（低胰岛素与高胰岛素； p = 0.001）和血糖（低血糖vs正常血糖； p = 0.001）对血清瘦素升高具有显着影响。然而，当在钳制过程中注入的葡萄糖总量（每千克体重的葡萄糖克数）被纳入回归模型时，该变量与血清瘦素的变化显着相关（p = 0.001），而循环胰岛素和葡萄糖没有其他效果。作者得出的结论是，他们在人体中的发现支持以前的体外数据，即瘦素分泌主要与葡萄糖代谢有关。

血清瘦素和骨矿物质密度（BMD）与体脂均呈正相关，从而产生了瘦素可能是全身和/或局部骨质调节剂的假设。为了评估女性血清瘦素浓度与骨量之间的关系，Pasco等人（2001年）测量了214名20岁至91岁健康的非肥胖澳大利亚妇女的骨矿物质含量，预计的骨面积，身体脂肪量和空腹血清瘦素。作者证明血清瘦素水平与骨量之间存在关联，这与循环瘦素可能在调节骨量中起作用的假设相一致。

为了评估瘦素是否是绝经后妇女BMD的孤立预测因子，Blain等人（2002）研究了BMD与血清瘦素，25（OH）D，1,25（OH）2D，甲状旁腺激素（PTH; 168450），雌激素（E2），硫酸脱氢表雄酮，生长激素（GH; 139250）的关系，在107至50岁至90岁的女性中，IGF1，肌酐清除率，钙摄入量，脂肪量和瘦体重。他们还将血清瘦素与骨形成标记（血清骨碱性磷酸酶和骨钙素（112260）和吸收（I型胶原的尿C-端肽）。在逐步多元线性回归中，瘦体重占整体BMD变化的28.5％，年龄10.3％和瘦素7.2％。作者得出结论，这些数据表明，瘦素是绝经后妇女全身和股骨颈BMD的孤立预测因子。他们认为，尽管瘦素与骨形成标记之间的关系似乎很复杂，但瘦素可能会通过限制与绝经后骨质流失相关的骨形成相关的过度骨吸收而对骨骼产生保护作用。

武田等（2002年）在小鼠中发现，下丘脑瘦素依赖性抗骨生成和厌食生成网络不同，瘦素抗骨生成功能的周围介质似乎是神经元。介导瘦素厌食功能的神经肽不影响骨形成。瘦素缺乏导致低交感，肾上腺素能信号的遗传或药理学消融导致瘦素抵抗性高骨量。成骨细胞上的β-肾上腺素能受体调节其增殖，β-肾上腺素能激动剂减少瘦素缺乏和野生型小鼠的骨量，而β-肾上腺素能拮抗剂增加野生型和去卵巢小鼠的骨量。这些操作均不影响体重。

Minokoshi等（2002）证明瘦素选择性地刺激骨骼肌中AMPK的α-2催化亚基的磷酸化和激活（AMPK-α-2; 600497），从而建立了瘦素的附加信号传导途径。瘦素直接作用于肌肉而产生AMPK的早期激活，而后期激活则取决于瘦素通过下丘脑-交感神经系统轴的功能。根据其激活AMPK的，瘦素禁止显示ACC（活性平行200350，601557），从而刺激的脂肪酸在肌肉氧化。阻断AMPK激活可抑制瘦蛋白刺激的ACC磷酸化。Minokoshi等（2002年） 结论认为，他们的数据确定AMPK是瘦素对肌肉脂肪酸代谢影响的主要介质。

Sooranna等（2001年）通过研究53例双胎妊娠，其中双胎妊娠的血浆瘦素浓度与绒毛膜性和胎儿发育不一致有关，其中53例双胎妊娠的生长不一致度至少为20％，而27胎的生长不一致度定义为不一致性在10％或以下。不管绒毛膜的是什么，子宫内生长受限的双胞胎的血浆瘦素浓度比正常生长的双胞胎低2倍。

Shanley等（2002年）证明瘦素通过磷酸肌醇3激酶驱动的大传导钙激活钾通道（PK通道）而不是KATP通道抑制海马神经元。

为了检查瘦蛋白代谢作用的机制，Cohen等（2002年）使用转录谱分析来鉴定ob / ob肝脏中瘦素调节的基因。发现瘦蛋白能特异性抑制肝硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD; 604031）的RNA水平和酶促活性，该酶催化单不饱和脂肪酸的生物合成。缺乏Scd1的小鼠是瘦肉和代谢过多的。具有Scd1突变的ob / ob小鼠的肥胖明显少于ob / ob对照，并且能量消耗明显增加。具有Scd1突变的Ob / ob小鼠的肝脏组织学正常，甘油三酯存储量和VLDL产生显着降低。科恩等（2002年）结论认为，SCD1的下调是瘦素代谢作用的重要组成部分。

Zhao等人使用雄性Sprague-Dawley大鼠植入了第三脑室插管（2002年）发现西洛他酰胺（一种磷酸二酯酶3（PDE3B; 602047）抑制剂）逆转了瘦素对食物摄入和体重的既定作用。在下丘脑水平阻断了瘦素诱导的酪氨酸磷酸化信号转导子和转录激活子3（STAT3；102582）；并阻断STAT3蛋白的DNA结合。此外，赵等（2002）显示脑室内施用瘦素增加了下丘脑磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K；参见601232）和PDE3B活性并降低了cAMP浓度。赵等（2002年）结论认为，与JAK2（147796）-STAT3 途径相互作用的PI3K-PDE3B-cAMP途径构成了下丘脑中瘦素信号传导的关键组成部分。

Dumond等（2003）证明了从骨关节炎（165720）受影响的关节获得的滑液中的瘦素，并且表明瘦素浓度与体重指数相关。在骨关节炎软骨和骨赘中观察到该蛋白的明显表达，而在正常软骨中，很少有软骨细胞产生瘦素。瘦素表达的模式和水平与软骨破坏的程度有关，与生长因子IGF1和TGFB1的表达平行（190180。）。动物研究表明，瘦素强烈刺激软骨细胞的合成代谢功能，并在mRNA和蛋白质水平上诱导软骨中IGF1和TGFB1的合成。这些发现被认为暗示着瘦素作为软骨细胞代谢的关键调节因子的新的外周功能，并表明瘦素可能在骨关节炎的病理生理中起重要作用。

Minokoshi等（2004）研究了AMP激活的蛋白激酶（AMPK;参见602739）在下丘脑中调节食物摄入的潜在作用。Minokoshi等（2004年）报道，弓形和室下丘脑中的AMPK活性受到厌食激素瘦素的抑制，而在多个下丘脑区域中，胰岛素的抑制作用（176730），高葡萄糖和补饲。黑色素皮质激素受体激动剂（见155555），一种有效的厌食素，可降低脑室下丘脑中AMPK的活性，而刺骨相关蛋白（602311）），一种食欲素，可增加AMPK活性。黑素皮质素受体信号传导是瘦素和脑室下丘脑下AMPK的再喂养作用所必需的。下丘脑中占主导地位的AMPK表达足以减少食物摄入量和体重，而组成型活性AMPK则两者均增加。下丘脑AMPK活性的改变增加了禁食和进食诱导的弓形神经肽表达的变化。此外，抑制下丘脑AMPK对于瘦素对食物摄入和体重的影响是必要的，因为组成型活性AMPK可以阻止这些作用。因此，Minokoshi等（2004年）得出的结论是，下丘脑AMPK在激素和营养源性厌食和食源性信号以及能量平衡中起着关键作用。

瘦蛋白是体内骨骼形成的有力抑制剂。这种抗成骨功能涉及瘦素与其腹膜下丘脑神经元，自主神经系统的受体以及成骨细胞上的β-肾上腺素受体的结合。为了阐明瘦素控制腹膜下丘脑抗成骨神经元功能的机制，Elefteriou等（2004年）比较了瘦素调节体重和骨骼质量的能力，并表明瘦素的抗骨生成和厌食功能受到类似量的瘦素的影响。Elefteriou等（2004年）用瘦素基因座中的LacZ基因敲除小鼠。他们未能在敲除小鼠的中枢神经系统中检测到任何瘦素合成。但是，增加血清瘦素水平甚至会减少骨量。相反，通过过表达瘦素的可溶性受体来降低无血清瘦素水平会增加骨量。与这些结果一致，可以通过恢复血清瘦素水平来纠正脂肪营养不良小鼠的高骨量，这表明瘦素是控制骨量所必需和充分的脂肪细胞产物。与脂肪营养不良小鼠的高骨质量表型一致，Elefteriou等（2004年）在脂肪营养不良的患者中观察到了晚期骨龄，间接反映了过早的骨形成。综上所述，这些结果表明源自脂肪细胞的循环瘦素是骨形成的决定因素，并且表明瘦素的抗成骨功能在脊椎动物中得以保留。出于伦理考虑，无法从受先天性全身性脂肪营养不良影响的青春期前患者收集骨活检。由于这些限制，Elefteriou等（2004年）使用患者的骨龄作为骨形成的间接但提示性指标。所有患者的瘦素循环水平均低至无法检测，并且不论其性别，其骨龄都有明显的提高。在一个瘦素缺乏的儿童中也观察到了同样的骨龄增长。

通过分析Adrb2（109690）缺陷型小鼠，Elefteriou等（2005）证明交感神经系统通过增加破骨细胞分化因子Rank1在成骨祖细胞中的表达来促进骨吸收（602642）。这种交感神经功能需要细胞特异性CREB（123810）ATF4（604064）的蛋白激酶A（PKA;参见176911）磷酸化）相关的转录因子对于成骨细胞的分化和功能至关重要。在去腺腺切除的Adrb2缺陷型小鼠中骨吸收不能增加，这突显了这种调节的生物学重要性，但与另一种低交感神经性性腺功能减退小鼠（ob / ob小鼠）的骨吸收增加形成鲜明对比。这种差异部分地由以下事实解释：CART（602606）是一种神经肽，其表达受瘦素控制，在ob / ob小鼠中几乎消失，它通过调节Rankl表达抑制骨吸收。Elefteriou等（2005年） 结论是，他们的研究建立了瘦素调节的神经通路控制着骨骼重塑的两个方面，并证明了交感神经信号的完整性对于性腺衰竭引起的骨骼吸收增加是必需的。

Cohen（2006）综述了瘦素在调节食欲，神经内分泌功能和骨骼重塑中的作用，并讨论了涉及这些作用的下游途径，例如黑皮质素系统和交感神经系统。

Chen等使用瘦素亲和色谱，质谱和免疫化学分析（2006）发现C反应蛋白（CRP; 123260）是主要的瘦素相互作用蛋白。体外研究表明，人CRP直接抑制瘦素与其受体的结合并阻断细胞信号传导。在ob / ob小鼠中输注人CRP会阻断瘦素对饱腹感和体重减轻的作用，并且在表达人CRP的小鼠中人瘦素的作用减弱。在人类原代肝细胞中进行的进一步体外研究表明，瘦素的生理水平刺激了CRP的表达。Chen等（2006年）提示可能在肥胖中起作用的所谓的“瘦素抵抗”可能是通过与瘦素结合并减弱其生理功能的循环CRP介导的。Farooqi和O'Rahilly（2007）发现4名先天缺乏瘦素的儿童和20名年龄和肥胖匹配的瘦素缺乏的肥胖儿童之间的CRP水平无显着差异。在患有先天性瘦素缺乏症的儿童中，每天皮下注射重组人瘦素2个月和6个月后，CRP的平均浓度保持不变。由于先天缺乏瘦素的人补充瘦素不会增加循环CRP，Farooqi和O'Rahilly（2007）提示瘦素刺激的原代人肝细胞中CRP mRNA和蛋白水平增加（2006）不太可能在生理上相关。

Chan等（2006年）评估了在正常的降糖血症喂养状态和2个降血脂的72小时禁食状态下垂体激素的搏动性和几个神经内分泌轴的激素水平以及免疫功能的标志物。空腹期间重组人瘦素的给药使瘦素完全恢复到生理水平，并逆转了空腹相关的过夜促黄体生成激素脉冲频率的下降，但对空腹诱导的促甲状腺激素搏动性，甲状腺和IGF1激素水平的变化没有影响，并且下丘脑-垂体-肾上腺和肾素-醛固酮活性。FSH和性类固醇水平未改变。瘦素水平的短期降低降低了适应性免疫应答的循环细胞数量，Chan等（2006年）得出结论，瘦素水平在生理范围内的变化对瘦素丰富的人类没有重大的生理影响。

Buettner等（2008年）将瘦素注入大鼠的下丘脑下丘脑（MBH）中，并观察到STAT3孤立抑制的白色脂肪组织（WAT）脂肪生成。相应地，小鼠的突变体Y1138瘦素受体;（LEPR 601007失败激活的Stat3（S / S的小鼠））减少了脂肪量相比，db / db小鼠。当阻止PIK3（见171833）信号传导和脂肪组织交感神经失调后，下丘脑瘦素对大鼠WAT脂肪生成的抑制作用就消失了。MBH瘦素抑制WAT中的内源性大麻素，并且当全身性Cnr1阻止内源性大麻素抑制时（114610）激活后，MBH瘦素无法抑制WAT脂肪生成。作者认为，在肥胖症中观察到的内源性大麻素升高与中央瘦素信号传导无法抑制周围型内源性大麻素有关。

He et al。使用小鼠非受体酪氨酸磷酸酶Shp2（PTPN11；176876）的组成型活性突变体（2012）发现Shp2在转基因雌性小鼠中整合了瘦素和雌激素信号传导。通过增强瘦素和胰岛素敏感性以及下游ERK激活，转基因雌性而非雄性对高脂饮食诱导的肥胖和肝脂肪变性有抵抗力。SHP2和雌激素受体-α（ESR1; 133430）在MCF-7细胞和雌性小鼠组织中直接相互作用，并且通过雌激素刺激增强了相互作用。转基因小鼠的卵巢切除术逆转了他们对高脂饮食诱导的肥胖的抵抗力。

Simonds等（2014）发现在饮食引起的肥胖症中发现的瘦素水平升高会导致啮齿动物的血压升高，这在缺乏瘦素或瘦素受体（LEPR）的动物中未见到。此外，尽管有严重的肥胖症，但瘦素和LEPR的功能丧失突变的人的血压却很低。瘦素对血压的影响由背部下丘脑（DMH）的神经元回路介导，因为用特异性抗体，拮抗剂阻断瘦素或抑制DMH中表达LEPR的神经元的活性导致饮食中血压的快速降低-诱导的肥胖小鼠，与体重变化无关。饮食诱导的肥胖，LEPR缺陷型小鼠的DMH中LEPR的重新表达导致血压升高。Simonds等（2014年）得出的结论是，这些研究表明，瘦素对体重的变化与哺乳动物物种的血压变化具有耦合作用。

Yu等（2019）发现瘦素治疗可促进人滑膜细胞和小鼠巨噬细胞的促炎因子。

基因-环境相互作用

人类的产前饥荒会在以后的生活中产生各种后果，这取决于侮辱的妊娠时机和暴露个体的性别。已经提出表观遗传机制作为这些关联的基础。Tobi等（2009）研究了15个点位的个人成长和代谢疾病相关的甲基化谁是出生前暴露在荷兰战争时期的饥荒1944年至1945年甲基INSIGF（见INS，176730），这是一个可变剪接读INS和IGF2的直通转录本（147470）在60个人中自觉暴露于饥荒的个体中比其未暴露的同性同胞同胞低60，而IL10的甲基化（124092）），LEP，ABCA1（600046），GNASAS（610540）和MEG3（605636）高于对照组。在INSIGF，LEP和GNASAS中观察到与性的显着相互作用。当比较妊娠后期暴露的62个人和未暴露同胞的62个人的8个代表性基因座的甲基化时，男性和女性的GNASAS甲基化都不同，而男性的LEP甲基化则不同。Tobi等（2009年）得出结论，DNA甲基化的持续变化可能是出生前饥荒暴露的常见结果，并且这些变化可能取决于所暴露个体的性别和所暴露的妊娠时间。

▼ 演变
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为了了解包含瘦蛋白基因的基因区域的进化史，Moffett等人（2002年）基因型来自12个世界人口的1,957个个体具有高度可变的四核苷酸重复多态性，位于瘦素基因第3外显子的476 bp 3-prime。数据揭示了世界人群之间共有的一组共同的等位基因，推测是由于人类主要地理区域出现分歧之前的一个伟大的先祖先祖等位基因，一部分非洲祖先特定的等位基因而产生的。非洲和非非洲人口分离后，由核心重复单元串联重复产生的等位基因的数量。这些发现强调了该基因座的复杂进化史，并在关联研究中提出了有关在该基因座处等位基因库的警告。

▼ 分子遗传学
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瘦素缺乏或功能障碍

Montague等人 在2个来自巴基斯坦近亲的肥胖儿童中发现了瘦素缺乏症和病态肥胖症（LEPD ; 614962）（1997）检测到LEP基因（164160.0001）中单碱基对缺失的纯合性。

Farooqi等（2001年）检查了13个因移码突变δ-G133而杂合的受试者（164160.0001）。将这些受试者的血清瘦素水平和人体测量结果与性别分布和年龄相近的96个种族相匹配的对照组进行了比较。突变的杂合子中的血清瘦素浓度明显低于对照。这些与对照受试者和杂合子的野生型亲戚中的BMI正相关。相反，在ΔG133杂合子中，BMI与血清瘦素之间没有显着相关性。δ-G133杂合子中较低的瘦素水平伴随着肥胖发生率的增加，其中76％的杂合子的BMI大于30，而对照组为26％。在瘦素基因座为野生型的12个杂合子和6个巴基斯坦受试者中，双能X射线吸收法表明，平均测得的体脂百分比与野生型受试者的预测值相似；但是，在杂合子中，它显着超过了体内脂肪的预期比例，所有12个杂合子个体都显示出在同一方向上的偏差。Farooqi等（2001年）得出结论，通过控制能量平衡的稳态反馈系统可以感觉到瘦素产量的相对较小的下降，而脂肪量的增加是为了将瘦素水平恢复到某个“设定点”。

Wabitsch等人在一个2.5岁的土耳其男孩中患有早发性极端肥胖和循环瘦素水平升高（2015）对瘦素受体基因（LEPR; 601007 ）进行了测序，但未发现突变。瘦蛋白基因的分析揭示了错义突变的纯合性（D100Y；164160.0003）。功能分析表明，D100Y突变不会干扰瘦素的表达或分泌，但突变蛋白不能结合或激活瘦素受体。Wabitsch等（2015年）指出，这是首次报告瘦素缺乏症的病例，这是由于与高循环激素水平相关的具有生物活性的瘦素缺乏。

多态性

Considine等（1995）研究了肥胖和肥胖人腹部皮下脂肪细胞中的OB基因表达。OB基因的完整编码区是从人类脂肪细胞cDNA文库中分离出来的。他们没有检测到来自5名肥胖和5名肥胖受试者的编码区RT-PCR产物的序列差异。在ob小鼠中导致精氨酸105转化为终止密码子的无意义突变在人类肥胖症中不存在。在所有10个人类cDNA中，CGG编码精氨酸105。因此，需要2个核苷酸取代以产生终止密码子。尽管ob小鼠中的突变导致信号蛋白的缺失并导致暴饮暴食，但实际上，在8位肥胖受试者中，人的OB基因表达比8位瘦对照组高72％。

Hager等（1997）筛查了病态肥胖的患者的瘦素基因突变以及该基因的5个主要非翻译区域的多态性。研究的患者的瘦素水平低，同一组患者显示出LEP基因与病态肥胖相关的证据。尽管在该基因的编码区未检测到多态性，但在未翻译的第一个外显子的核苷酸26中发现了一个从A到G的过渡。这种碱基交换产生了一个新的限制性酶切位点，该位点被用于研究199个病态肥胖个体和153个瘦对照中。在显性或隐性模型下，该变体与病态肥胖呈正相关（分别为p = 0.01和p = 0.0027）。在代谢研究中

Karvonen等（1998年）通过筛选200名肥胖的芬兰受试者（BMI大于27 kg / m2）中的推定启动子及其编码区，研究了LEP基因的变异。PCR扩增的DNA样品经过单链构象分析。在2名肥胖受试者中鉴定出了48个密码子中的144G-A过渡和110个密码子中的328G-A过渡，他们的血清瘦素水平都非常低。在翻译终止密码子（TGA）的下游33个碱基对处检测到罕见的沉默多态性（538C-T），在未翻译的外显子1中鉴定出常见的多态性（19A-G）。该多态性与肥胖症和等位基因无关64位正常体重和141位肥胖芬兰人的频率相似。作者得出的结论是，没有肥胖相关的常见LEP基因变异。

根据对94位成人肥胖受试者和6位在下丘脑区域手术后肥胖的儿童的脂肪组织的研究，Carlsson等人（1997）报道了通过RT-PCR检查OB基因总mRNA的研究。基因编码区的测序未检测到突变，并且在所有受试者中均检测到基因表达。没有一个受试者有极端的过度表达。与健康的兄弟姐妹相比，下丘脑疾病的肥胖儿童的系统性表达没有系统的增加。Carlsson等（1997）得出结论，OB基因缺陷在人类肥胖症中很少见。

Lucantoni等（2000）对205位肥胖患者进行了A19G多态性筛查。还筛选了61个正常体重对照以比较多态性频率。在对照和肥胖受试者之间没有发现基因型分布的显着差异。在该多态性与血清瘦素水平和其他考虑因素之间未发现显着相关性。

Mammes等（1998年）确定了LEP基因的5个主要区域的8个遗传变异。其中一种突变，即2548G-A（当时错误命名为2549C-A），与超重女性低热量饮食后BMI降低的差异有关。Li等（1999）发现相同的多态性与女性极端肥胖有关。Mammes等（2000年）对包括314名正常体重和109名超重受试者的一般人群的新样本进行了基因分型。组之间的基因型和等位基因频率显着不同，超重受试者中G等位基因更为频繁（p小于0.01）。在男性中，该等位基因携带者的瘦素浓度根据脂肪量进行了调整。结果表明，瘦素基因座的变异与常见的肥胖表型有关，不仅与极端肥胖或罕见的孟德尔肥胖症候群有关。

Shintani等（2002年）研究了瘦素基因多态性与肥胖，胰岛素抵抗和高血压的遗传关联。检查了瘦蛋白基因的3′侧翼区域中的高度多态性的四核苷酸重复多态性。多态性的等位基因由两组具有不同大小分布的组组成：一个较短的一组（I类）和一个较长的一组（II类）。高血压受试者中I类/ I类基因型的频率比对照受试者高得多（13.5％对3.4％； p = 0.0027）。在高血压患者或对照组中，不同基因型的BMI均无显着差异。作者得出结论，瘦素基因多态性与高血压无关，与肥胖无关。

在寻找BMI的QTL时，Feitosa等人（2002）报告了参与国家心脏，肺和血液研究所家庭心脏研究的家庭在染色体7q32.3上的2个标记的组合多点lod得分为4.9（参见606641）。LEP基因位于连锁峰附近。江等（2004年）进行了基于家庭的关联测试，并根据年龄和性别对BMI进行了定量测量，并一分为二地定义了肥胖特征。LEP基因周围240 kb的许多SNP在数量和质量特征上均显示出与男性的关联，但与女性无关。位于先前报道的LEP启动子区域2 kb 5-prime且跨度约为1.2 kb的5标记单倍型在该样品中的频率为49％，并且过度遗传给肥胖的后代（p = 0.00005）。预测所有5个SNP都会修饰转录因子结合位点。江等（2004年）得出结论，他们的结果表明LEP的延伸启动子区域存在功能性变异。

Gaukrodger等（2005年）在一个大型家庭研究中，研究了LEP基因的常见和罕见多态性对血压，亚临床动脉粥样硬化的影响，该影响通过颈动脉内膜中层厚度和BMI来衡量。他们发现，在538C / T多态性处罕见的T等位基因实质上影响了脉压和颈动脉内膜中层厚度，但似乎没有通过作用于血浆瘦素水平或BMI发挥这种作用。这表明在血管组织中的自分泌或旁分泌作用可能是瘦素的重要生理功能。

费尔法克斯等（2010年）采用结合的方法，利用高密度SNP分型对外周血单核细胞（PBMC）中的蛋白质和表达定量性状基因座进行定位，共涉及2,000个基因座，涉及心血管，代谢和炎症综合症。LEP基因的常见SNP标记和单倍型与脂多糖（LPS）诱导的IL6 表达高1.7至2倍有关（147620）。基础瘦素表达与LPS诱导的IL6表达显着相关，与IL6表达相关的相同LEP变体也是PBMC中LEP表达的主要决定因素。

▼ 动物模型
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张等（1994）鉴定了Ingalls等人描述的原始ob / ob小鼠品系的105密码子的无意义突变（1950年）。原始突变导致精氨酸105变为终止密码子。该突变与ob mRNA表达增加20倍有关。第二个ob突变体不合成ob RNA。该突变被认为是启动子中的结构改变或序列变异。总体而言，数据表明ob基因产物可能是从脂肪组织到中枢神经系统饱腹中心的信号通路的一部分，该信号通路可调节人体脂肪库的大小。在涉及进食行为调节的大脑区域中，下丘脑腹膜内侧核被认为是最重要的饱腹感中心。ob蛋白的活性形式是否在血液中循环仍有待确定。随后证明是这种情况。科尔曼，1979年）。OB处的杂合突变可能在遭受热量剥夺的人群中提供选择性优势，并以此方式代表“节俭基因”（Neel，1962）。Rink（1994）得出的结论是“克隆作者ob基因可能为肥胖症治疗提供新的和合理的方法，这将不可避免地引起作者或读者的注意。”

小川等（1995）分离了大鼠ob cDNA并检查了ob基因表达在大鼠中的组织分布。结果表明，大鼠ob基因产物（一种具有推定信号序列的167个氨基酸的蛋白质）与小鼠和人ob蛋白的同源性分别为96％和83％。使用大鼠ob cDNA探针进行的RNA印迹分析确定了脂肪组织中4.5 kb的单个mRNA种类，而大鼠的其他组织中没有大量的ob RNA。ob基因在具有区域特异性的脂肪组织和成熟的脂肪细胞中表达，而不是在从大鼠脂肪组织中分离的基质血管细胞中表达。在确定的肥胖阶段，在Zucker'fatty'（fa / fa）大鼠中检查的所有脂肪组织中，ob基因的表达均显着增加。

弗雷德里希（Frederich）等人（1995）证实了脂肪细胞是大鼠和小鼠中ob mRNA的来源，并且通过Western印迹检测，预测的16-kD ob蛋白存在于啮齿动物血清中。肥胖中ob蛋白和ob mRNA的表达均显着增加。在db / db小鼠的血清中，在新生儿施用谷氨酸钠引起的下丘脑损伤的小鼠中以及在通过毒素作用消融棕色脂肪的小鼠中，ob蛋白的水平升高（UCP-DTA模型（请参见UCP1；113730鼠肥胖症是通过在UCP1启动子下转基因表达白喉毒素的A链产生的。在ob / ob小鼠中未检测到血清ob蛋白。与肥胖相反，正常大鼠和小鼠的饥饿明显地抑制了ob mRNA的丰度，并且通过再喂养可以逆转。）Iida等（1996）证明了在瘦蛋白受体基因（gln269-TO-PRO突变601007）是负责在的Zucker FA / FA大鼠肥胖表型。

神经肽Y（NPY; 162640）是一种神经调节剂，与能量平衡控制有关，在ob / ob小鼠的下丘脑中过量产生。为了确定NPY在瘦素缺乏症反应中的作用，Erickson等（1996年）产生了缺乏NPY的ob / ob小鼠。在没有NPY的情况下，ob / ob小鼠的肥胖较少，原因是其食物摄入减少和能量消耗增加，并且受到糖尿病，不育症和生长激素缺乏症的严重影响较小。这些结果被解释为表明NPY是瘦素缺乏的主要效应物。

Yamauchi等（2003）用携带转基因的脂联素球状结构域的小鼠越过瘦蛋白缺陷型ob / ob小鼠（605441）。携带转基因的ob / ob小鼠表现出降低的胰岛素抵抗，β细胞脱粒和糖尿病。糖尿病和胰岛素抵抗的改善与参与脂肪酸氧化的分子（如酰基辅酶A氧化酶（609751））和参与能量耗散的分子（如解偶联蛋白2（601693）和-3（602044））。

在一部分肥胖的人类中，发现血浆瘦素水平相对较低。这一发现表明，在某些情况下，脂肪组织中瘦素基因的异常调节会导致肥胖。Ioffe等（1998）通过将携带弱表达的脂肪细胞特异性人瘦素转基因的动物与不表达瘦素的ob / ob小鼠交配，我们测试了瘦素产生的相对减少可能导致肥胖的可能性。转基因不包含瘦素基因的调节元件，并且类似于调节瘦素RNA产生的顺式和/或反式因子异常的情况。携带转基因的ob / ob小鼠的血浆瘦素约为正常非转基因小鼠的一半。这些动物明显肥胖，尽管没有没有转基因的ob / ob小鼠肥胖。另外，在ob / ob小鼠中明显的不育和一些内分泌异常在转基因小鼠中得以正常化。当将转基因小鼠置于4摄氏度的环境温度下时，其反应异常，这表明对于瘦素的不同生物学作用存在不同的阈值。转基因小鼠的瘦蛋白治疗导致体重明显减轻，其功效与野生型小鼠治疗后相似。总的来说，这些数据表明瘦素基因的失调可以导致肥胖症，其瘦素水平相对正常，并且这种形式的肥胖症对瘦素治疗有反应。

Shimomura等人在先天性全身性脂肪营养不良的小鼠模型中（269700）（1999）证明，连续低剂量重组瘦素的系统输注可以克服胰岛素抵抗，但长期的食物限制并不能模仿这种作用。Shimomura等（1999年）得出的结论是，他们的结果支持瘦素孤立于其对食物摄入的影响而调节胰岛素敏感性和葡萄糖处置的观点，并且瘦素缺乏是先天性全身性脂肪营养不良中发现的胰岛素抵抗的原因。

Szczypka等（2000）生成缺乏多巴胺和瘦素的小鼠，以确定瘦素缺乏症是否克服了多巴胺缺乏症小鼠的失语症。每天用L-DOPA治疗时，双突变小鼠变得肥胖，但是当L-DOPA治疗终止时，双突变小鼠能够运动但不能进食，这表明在瘦素无效小鼠中进食多巴胺是必需的。

瘦素通过调节能量消耗，食物摄入和肥胖而有效地抑制肥胖。肥胖的db / db糖尿病小鼠，其瘦素受体存在缺陷，表现出增强的神经反应和对甜味刺激的行为偏爱。河合等（2000年）显示瘦素对周围味觉系统的影响。向瘦小鼠施用瘦素可抑制周围味觉神经对甜味物质的反应，而不会影响对酸味，咸味和苦味物质的反应。全细胞膜片钳记录的分离自环周乳头（受舌咽神经支配）的味觉受体细胞的活性表明瘦素激活了向外的K +电流，导致味觉细胞超极化。瘦蛋白受体受损的db / db小鼠没有这种瘦素抑制作用。河合等（2000年）得出结论，味觉器官是瘦素的外围靶标，瘦素可能是一种甜味调节剂（抑制剂），可以参与食物摄入的调节。

Shimomura等人通过研究脂肪营养不良（参见SREBP1; 184756）和ob / ob小鼠（2000年）表明，慢性高胰岛素血症会下调IRS2的mRNA（600797），IRS2 是肝脏中胰岛素信号通路的重要组成部分，从而产生胰岛素抵抗。尽管IRS2缺乏，胰岛素仍继续刺激SREBP1c的产生，SREBP1c是激活脂肪酸合成的转录因子。胰岛素抵抗（不适当的糖异生）和胰岛素敏感性（脂肪生成增加）的结合建立了一个恶性循环，加剧了脂肪营养不良和ob / ob小鼠的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

瘦素缺乏症会导致复杂的肥胖症表型，包括过度吞咽和代谢降低。食欲亢进至少部分是由瘦素不诱导下丘脑中的黑素细胞刺激激素（MSH）分泌引起的。然后，MSH通常会与表达melanocortin-4受体的神经元结合并抑制食物摄入。福布斯等（2001年）表明向瘦素缺乏症（ob / ob）小鼠施用瘦素会导致外周MSH水平大量增加；此外，MSH类似物的外周给药导致其异常低的代谢率的逆转，在快速过程中体重减轻的加速，在寒冷挑战中的温度调节的部分恢复以及诱导血清游离脂肪酸水平。这些结果支持了MSH在瘦素水平指示的感知脂肪存储反应中在代谢与食欲的整合中的重要外围作用。

大多数内分泌激素是在具有渗透性微血管的组织和器官中产生的，微血管提供了过量的激素，这些激素通过血液循环输送到远端靶器官。曹等（2001年）研究了瘦素是否诱导血管开窗和通透性的形成，并在存在其他血管生成因子的情况下表征了其血管生成特性。通过对小鼠的研究，他们提供了瘦素诱导的新血管有窗孔的证据。在生理条件下，瘦小鼠的产生瘦素的脂肪组织中发现了毛细孔。相反，在瘦素缺陷型ob / ob小鼠的脂肪组织中未检测到血管开窗。因此，瘦素在维持和调节脂肪组织中的血管开窗中起关键作用。皮内给药时，瘦素诱导快速的血管通透性反应。此外，瘦素与成纤维细胞生长因子2（FGF2; 134920）协同刺激血管生成。）和血管内皮生长因子（VEGF; 192240），这两种最有效且最常用的血管生成因子。这些发现证明了瘦素的另一功能：增加血管通透性。

Yuan等（2001）证明高剂量的水杨酸酯通过使胰岛素信号转导而使肥胖啮齿动物逆转高血糖，高胰岛素血症和血脂异常。IKBKB（603258）的激活或过表达减弱了培养细胞中的胰岛素信号传导，而IKKB抑制则逆转了胰岛素抵抗。因此，袁等（2001年）得出的结论是，IKKB而不是环氧合酶（参见600262）似乎是相关的分子靶标。杂合缺失（IKKB +/-）可防止高脂喂养和肥胖的Lep（ob / ob）小鼠出现胰岛素抵抗。Yuan等（2001年）结论是，他们的发现暗示了肥胖和II型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制中的炎症过程（125853），并确定IKKB途径是胰岛素敏化的靶标。

仓促等（2001年）生成的小鼠都缺乏低密度脂蛋白受体（LDLR；606945）和瘦素（ob / ob）。这些双突变小鼠的血浆总胆固醇和甘油三酸酯水平都显着升高，到6个月大时，整个主动脉都有广泛的动脉粥样硬化病变。尽管禁食，饮食限制和瘦素水平降低可显着降低血浆总甘油三酯水平，但它们仅引起血浆总胆固醇水平的轻微变化。肝胆固醇和甘油三酸酯含量以及胆固醇生成和脂肪生成酶的mRNA水平表明，瘦素缺乏会增加ob / ob小鼠肝甘油三酸酯的产生，而不是胆固醇，无论其Ldlr基因型如何。这些数据提供了证据，表明双重突变小鼠的高甘油三酯血症和高胆固醇血症是由不同的机制引起的，

Mancuso等（2002年）表明，Lep缺陷型小鼠对气管内感染肺炎克雷伯菌的敏感性增加，与体外细菌清除率降低和肺泡巨噬细胞吞噬作用有关。另一方面，野生型小鼠的血清，支气管肺泡灌洗液和全肺匀浆中的瘦素水平升高。突变小鼠和正常小鼠均合成了TNF，IL12（参见161561）和MIP2（GRO2；139110），但Lep缺陷型小鼠的白三烯合成减少（参见LTB4R；601531）。瘦素的外源添加在体外逆转了肺泡巨噬细胞和白三烯合成缺陷。Mancuso等（2002年） 指出最易患细菌性肺炎的人的瘦素分泌或反应性改变，白三烯合成减少。

夏等（2002）开发了C3（120700）和瘦素双敲除小鼠。与ob / ob小鼠相比，几种代谢措施有所改善，尽管它们没有恢复正常。

Sanna等（2003年）发现在疾病易感性C57BL / 6J（H-2b）和SJL / J（H-2s）小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）临床发作之前，血清瘦素的表达增加。血清瘦素的增加与疾病的易感性，食物摄入的减少和体重的降低有关。急性饥饿可通过诱导Th2细胞因子转换来防止血清瘦素增加，延缓疾病发作并减轻临床症状。瘦素在炎性浸润液和神经元中的原位产生仅在慢性进行性和复发释放EAE的急性/活动期发生。活化的T细胞的瘦蛋白分泌通过自分泌环得以维持，如体外通过抗蝶呤受体抗体抑制自身反应性T细胞的增殖反应所证明的。

为了研究瘦素缺乏对肥胖症心脏肥大的直接贡献，并将其与肥胖症的机械作用所引起的肥胖症分开，Barouch等人（2003年）诱导瘦素输注或热量限制ob / ob小鼠体重减轻。与安慰剂治疗的对照组相比，两组小鼠的体重减轻了相似。瘦素输注完全逆转了左心室壁厚度的增加，并部分缓解了心肌细胞肥大，而热量受限的小鼠的壁厚没有减少，而心肌细胞大小的变化较小。Barouch等（2003年）结论是瘦素对左心室重塑的影响并不仅仅归因于体重减轻，瘦素直接或通过瘦素调节的神经激素途径对心脏具有抗肥大作用。

Raju等人在小鼠心脏中使用原位过氧化物酶和免疫荧光染色（2006）将Cntf受体（CNTFR；118946）定位于肌膜，并通过免疫印迹在分离的心肌细胞上证实了定位。在ob / ob和db / db小鼠中皮下注射重组CNTF（118945）可显着减少心脏肥大。Western印迹表明，瘦素和CNTF都激活了成年小鼠心肌细胞和ob / ob和db / db小鼠心脏组织中的STAT3和ERK1（MAPK3; 601795）/ ERK2（MAPK1; 176948）途径。Raju等（2006年） 结论是CNTF在调节肥胖相关的左心室肥大的心脏信号转导通路中起作用。

使用SREBP1（184756）缺陷的脂肪营养不良小鼠模型，Asilmaz等人（2004年）发现低剂量的瘦素中央脑室内给药可通过抑制肝脏Scd1来纠正肝脂肪变性。中央瘦素还通过改善肝脏中的胰岛素信号传导来纠正胰岛素抵抗，这是一种与Scd1无关的反应。尽管皮下注射瘦素也可以改善高血糖症和胰岛素抵抗，但不能改善肝脂肪变性。

Balthasar等（2004）与瘦素受体（有条件缺失产生小鼠601007上阿黑皮素原）（POMC; 176830）神经元和观察到的轻度肥胖，高瘦素血症，和下丘脑神经肽的改变的表达。由于体重增加仅为瘦素受体完全缺乏的小鼠的体重增加的18％，因此作者得出结论，POMC神经元上的瘦素受体是必需的，但不是瘦素调节体重稳态的唯一原因。

高等（2007年）向野生型小鼠和大鼠施用雌二醇（E2），并观察到弓形核中POMC神经元的兴奋性输入数量急剧增加。突触的重排不依赖于瘦素，因为在缺乏瘦素（ob / ob）和缺乏瘦素受体（db / db）的小鼠中也观察到了这种现象，并且与食物摄入减少，体重增加以及增加有关能量消耗。表型与ob / ob和db / db小鼠的表型极为相似，在大脑特异性Stat3（102582）敲除小鼠模型中长期给予E2 对体重没有影响，表明雌激素引起的体重下降取决于大脑中的Stat3激活。高等（2007年）得出结论，弓形核饲养回路的突触可塑性是体重调节的固有要素。

在Koletsky fa（k）/ fa（k）（LEPR-null）大鼠中，Morton等人（2005年）观察到对胆囊收缩素的反应，膳食量显着增加，饱腹感降低（CCK；118440），表明瘦素信号传导在对促进膳食终止的内源性信号的响应中起着作用。通过腺病毒基因疗法恢复fa（k）/ fa（k）大鼠的下丘脑弓状核区域的LEPR，可正常化CCK对关键后脑区域神经元激活的饱腹感信号的处理，并减少进餐量和进食量增强CCK引起的饱腹感。Morton等（2005年）得出结论，瘦素的前脑信号传导通过调节后脑对短效饱腹感信号的反应，限制了膳食对膳食的进食。

Montez等（2005）用高剂量瘦素治疗野生型小鼠，直到脂肪减少，从而减少了内源性瘦素的产生。然后突然撤回外源瘦素，从而在正常小鼠中诱发瘦素缺乏状态。对瘦素缺乏症的生物学反应包括改变神经肽水平，减少能量消耗以及损害生殖和免疫功能。停用大剂量瘦素后，以生理浓度替换瘦素变钝了，但并没有完全阻止由急性瘦素缺乏引起的食欲亢进和体重恢复，也没有纠正由此产生的生殖和免疫功能障碍。Montez等（2005年）提示大剂量瘦素治疗可引起部分瘦素抵抗状态，并得出结论，这些研究确立了急性低瘦素血症在调节能量平衡，免疫系统和生殖功能中的作用。

在暴露于慢性压力的大鼠中，Lu等（2006年）检测到血浆瘦素水平低；全身性瘦素治疗可逆转抑郁样表型，并伴有海马活动增加。海马内注射瘦素产生的抗抑郁作用与全身给药相似，而下丘脑输注可减轻体重，但对抑郁样表型无影响。Lu等（2006年）表明瘦素的产生和分泌受损可能会导致慢性应激诱导的抑郁样表型，海马是介导瘦素抗抑郁样活性的大脑部位。

在对啮齿动物的研究中，北村等人（2006）证明Foxo1a（136533）和Stat3 通过转录干扰对Agrp（602311）和Pomc 的表达产生相反的作用，而Foxo1a促进Agrp的激活和Pomc的抑制。北村等（2006年）得出结论，Foxo1a介导了瘦素对食物摄入的Agrp依赖性作用。

在大鼠研究中，Gao等（2007年）观察到脑室内注射瘦素可抑制AMPK，同时在下丘脑弓状和室旁核中激活乙酰辅酶A羧化酶（ACC；参见ACACA，200350）。在弓形核中，组成型活性AMPK的过表达阻止了ICV瘦素对弓形ACC的激活，并用5-十四烷氧基-2-糠酸（TOFA）抑制了下丘脑ACC阻止了瘦素介导的食物摄入，体重和mRNA的下降。致病性神经肽NPY的水平（162640），表明下丘脑ACC对瘦素的厌食作用做出了重要贡献。ICV瘦素还上调了丙二酰辅酶A的弓形核水平和棕榈酰辅酶A的脑室周围核水平。两者的增加都被TOFA阻断，TOFA也阻断了瘦素介导的吞咽。高等（2007）提出，丙二酰辅酶A是弓形核瘦素信号通路中ACC的下游介体，而棕榈酰辅酶A可能是在脑室周围核中传递ACC信号的效应子，从而突显了下丘脑ACC的部位特异性影响瘦素厌食信号级联反应中的激活。

任等人（2007）生成了Sh2b1（608937）-敲除小鼠，这些小鼠出现了高脂血症，瘦素抵抗，吞噬，肥胖，高血糖，胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。Sh2b1的神经元特异性恢复可纠正基因敲除小鼠的代谢异常，并改善下丘脑中致病性神经肽表达的瘦素信号传导和瘦素调节。Sh2b1的神经元特异性过表达剂量依赖性地保护免受高脂饮食诱导的瘦蛋白抵抗和肥胖。任等人（2007年）建议神经元SH2B1至少部分通过增强下丘脑瘦素敏感性来调节能量平衡，体重，外周胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。

Rahmouni等（2008）研究了Bbs2（606151）-/-，Bbs4（600374）-/-和Bbs6（604896）-/-小鼠，发现肥胖与高瘦素血症和对厌食症的抵抗以及瘦素的减肥作用有关。尽管所有3种BBS小鼠模型都对瘦素的代谢作用具有相似的抗性，但只有Bbs4-/-和Bbs6--/-小鼠仍然对瘦素对肾交感神经活性和动脉压以及高血压的反应有反应。作者还发现，BBS小鼠的丘脑下丘脑皮质前皮质表达降低，并暗示BBS基因在维持POMC神经元的瘦素敏感性中起重要作用。

Lim等（2009）发现瘦素在慢性坐骨神经损伤引起的神经性疼痛的大鼠模型中引起疼痛行为。瘦素拮抗剂的脊髓给药可预防和逆转神经性疼痛行为。进一步检查发现，周围神经损伤后，同侧脊髓背角内的瘦素水平和瘦素受体长形式（601007）均显着增加。机理研究表明，瘦素上调了脊髓NMDA受体（GRIN1; 138249）和IL1-β（147720）的表达。）通过JAK / STAT途径。此外，这些疼痛诱导的行为和细胞反应在瘦素缺乏的小鼠中减少，并且在幼稚大鼠中通过脊髓施用外源瘦素来模拟。这些发现揭示了脊髓瘦素在神经性疼痛发病机理中的关键作用。

Sennello等（2008）发现IL12（161560）和IL18（600953）的剂量）在肥胖（ob / ob）小鼠中诱发了严重的急性胰腺炎，但在非肥胖瘦素缺乏症小鼠或野生型小鼠中却没有。突变的ob / ob小鼠表现出胰腺外分泌组织破坏和腺泡细胞死亡，血清淀粉酶和脂肪酶增加，这是坏死性急性胰腺炎的特征。他们还显示出脂肪组织坏死和皂化，严重的低钙血症和急性期反应的升高。用IL12和IL18治疗的野生型小鼠发生了非致命性水肿性急性胰腺炎，而没有其他异常。在没有主要体重减轻的情况下，短期瘦素重构不能保护ob / ob小鼠免受细胞因子诱导的胰腺炎的侵害，但是在没有肥胖症的情况下，瘦素缺乏会导致胰腺炎严重程度的显着降低。Sennello等（2008年） 结论认为，这种急性胰腺炎模型表明肥胖本身而不是瘦素缺乏与急性胰腺炎的严重程度增加有关。

Claycombe等（2008年）比较了ob / ob小鼠和C57BL / 6瘦型野生型小鼠的造血过程，发现尽管ob / ob小鼠体形较大，消耗了大量营养，但是ob / ob小鼠骨髓中的有核细胞数量仅为对照的60％。B细胞区室受到的影响最大，细胞减少70％，从而使前B细胞和未成熟B细胞的绝对数量分别降至正常的21％和12％。在肥胖小鼠中，髓样细胞的比例几乎保持正常，但粒细胞和单核细胞的绝对数量分别减少了40％和25％。提供重组瘦素7天可促进实质性淋巴细胞生成，使肥胖小鼠骨髓中的B细胞数量增加2倍，同时使未成熟B细胞增加一倍，使未成熟B细胞增加三倍。补充12天后，这些亚群处于接近正常水平。瘦素治疗还促进了骨髓生成，使得肥胖小鼠的骨髓在7天后含有正常数量的单核细胞和粒细胞。Claycombe等（2008）提出瘦素在维持骨髓的淋巴细胞生成和骨髓生成中起着至关重要的作用。

Czupryn等（2011年）通过将少量胚胎增强型表达绿色荧光蛋白的瘦素反应性下丘脑细胞微移植到产后瘦素受体缺陷型（db / db）小鼠的下丘脑中，产生了物理嵌合的下丘脑。供体神经元分化并整合为4种不同的下丘脑神经元亚型，在db / db小鼠中形成功能性兴奋性和抑制性突触，部分恢复了瘦素反应，并减轻了高血糖症和肥胖症。Czupryn等（2011年）得出的结论是，他们的实验证明了移植的神经元可以在功能上重构哺乳动物大脑中复杂的神经元回路。

Yu等（2019）发现瘦素缺陷型（ob / ob）小鼠与野生型相比，关节炎的发展得到缓解，炎症细胞浸润较少。定量PCR和Western blot分析表明瘦素上调mTorc1（601231）和Il1-β（147720）的表达。因此，抑制mTorc1部分减轻了瘦素介导的炎症，减轻了小鼠急性痛风的症状。

▼ 命名法
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瘦蛋白（来自希腊语中的“瘦”）是Halaas等人提出的名称（1995）为调脂激素。LEP是首选的基因符号。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001瘦素缺乏症
LEP，1-BP DEL，FS147TER
Montague等人在两个来自巴基斯坦近交亲属的血清瘦素水平非常低的病态肥胖表亲中（LEPD ; 614962）（1997）发现瘦素基因中鸟嘌呤核苷酸的缺失是纯合的：核苷酸393和398之间存在5个鸟嘌呤核苷酸而不是预期的6个鸟嘌呤核苷酸。该突变破坏了瘦素基因的阅读框架，导致引入了Leptin基因。瘦素多肽中gly132之后的14个异常氨基酸，然后是一个过早的终止密码子。

Farooqi等（2002年）描述了一个来自巴基斯坦的近亲家庭的孩子，该孩子生活在英国，由于瘦素（δ-G133）第133位密码子中的鸟嘌呤缺失而成为纯合子。不知道该家族与Montague等人鉴定的家族有关（1997）至少有5代。瘦素缺乏与循环中的CD4 + T细胞数量减少以及T细胞增殖和细胞因子释放受损有关，所有这些均可通过重组人瘦素给药来逆转。

Gibson等人在加拿大一个近亲巴基斯坦父母的孩子中表现出严重的食欲亢进和肥胖（2004）发现瘦素的δ-133G突变纯合。该家庭与蒙塔古等人报道的两个英国家庭来自巴基斯坦同一地区（1997年）和Farooqi等人（2002年），但不知道与4代有关。

.0002瘦素缺乏症
LEP，ARG105TRP
Strobel等人在体重指数（BMI）为55.8 kg / m（2），血清瘦素浓度非常低（LEPD ; 614962）的土耳其患者中（1998）在LEP基因中发现了从C到T的过渡，导致成熟蛋白中的arg105到trp氨基酸置换。从C到T的取代取消了MspI限制性酶切位点，从而可以快速PCR筛查患者家庭成员中的突变。另外两个个体是该突变的纯合子，明显肥胖，相对于其BMI升高，血清瘦素水平较低。所有3个纯合子均明显摄食过度。血浆胰岛素浓度升高，并且三分之一属于高血糖症。该高度血缘亲属的所有其他成员对于突变是杂合的，对于野生型等位基因是纯合的，并且具有正常的体重，血清瘦素水平，空腹血糖和血浆胰岛素水平，表明是造成单基因肥胖的隐性突变。

Licinio等（2004年）报道了Strobel等人先前报道的3种土耳其病态肥胖成员中瘦素替代的结果（1998）。他们将这些患者的突变称为CYS105THR。患有性腺功能减退的患者，其中1人也患有II型糖尿病（125853）。在选择了达到正常瘦素浓度的瘦素剂量的18个月治疗后，患者表现出明显的体重减轻，体力活动增加，内分泌功能和代谢变化（包括II型糖尿病和性腺功能减退的改变）以及对消化道的有益作用和非厌烦的行为。

.0003瘦素功能异常
LEP，ASP100TYR
在2.5岁的土耳其男孩与早发极度肥胖和高架循环瘦素水平（LEPD; 614962），谁是阴性的瘦素受体基因突变（LEPR; 601007），Wabitsch等（2015年）确定了LEP基因中c.298G-T转化的纯合性，导致asp100转化为轮胎（D100Y）。该突变存在于先证者未受影响的表兄弟姐妹父母的杂合子中，但在720名对照儿童（包括146名土耳其裔）中未发现。对瞬时转染的HEK293细胞的分析表明，该突变不干扰蛋白质的表达或分泌。体外和体内研究表明，突变蛋白不能结合或激活瘦素受体。