Rett综合征

FOXG1基因编码具有阻遏物活性的发育转录因子（Murphy等，1994；Li等，1995）。

细胞遗传学位置：14q12
基因座标（GRCh38）：14：28,766,786-28,770,276

▼ 克隆和表达
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Li和Vogt（1993）将QIN基因鉴定为禽肉瘤病毒31中的细胞衍生插入片段，并且是该病毒的推测癌基因。QIN产物属于转录因子的大家族，包括果蝇的同源基因叉头（fkh）与哺乳动物的肝细胞核因子3（HNF3；参见HNF3A，602294）和脑因子1（BF1）的产物。该家族的成员被称为fkh / HNF3家族，共享一个独特的DNA结合域FKH框。

通过分析与大鼠Hnf3a的FKH结构域交叉杂交的cDNA克隆，Murphy等人（1994）从人胎脑和人睾丸cDNA文库中分离出10个cDNA。这些cDNA之一被称为HFK1（用于人类forkhead-1），编码一种推测的476个氨基酸的蛋白质，该蛋白质在氨基酸水平上与大鼠Bf1具有87.5％的同一性。HFK1被发现在哺乳动物物种中，甚至在鸟类中是高度保守的。Northern印迹分析在人和小鼠胎儿脑和成年小鼠脑中检测到3.2kb的转录本。与小鼠胚胎和人类胎儿脑的切片的原位杂交表明，HFK1的表达仅限于端脑的神经元细胞，在发育中的齿状回和海马中有较强的表达。墨菲等（1994）还获得了另外2个cDNA，它们分别称为HFK2（FOXG1A）和HFK3（FOXG1C），它们被认为与HFK1密切相关但又不同。Wiese等（1995年）报道FOXG1A或BF2是FOXG1B的重复副本。然而，通过基因组序列分析，Bredenkamp等（2007）确定只有一个FOXG1基因，它对应于FOXG1B序列。

Shoichet等（2005年）确定了FOXG1外显子1的4个外显子3-prime。RT-PCR分析分离出4个剪接变体，这些变体缺少FOXG1外显子1的最后113个核苷酸，并具有由其他外显子序列定义的C末端。对人胎脑的Northern印迹分析检测到成年脑中不存在的8.5、7.0和6.0 kb的转录本。

Bredenkamp等（2007）发现FOXG1在6个哺乳动物和3个爬虫类物种中高度保守，在DNA结合和C末端结构域中具有最高的保守性。哺乳动物FOXG1的N末端域包含一个特定于哺乳动物的扩展的富含脯氨酸和谷氨酰胺的区域。Bredenkamp等（2007年）也确定保守miR9（MIRN9;见611186）和miR33（见MIRN33A; 612156）在FOXG1 3贷UTR识别位点。

▼ 基因结构
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Wiese等（1995）发现人BF1基因在编码DNA结合结构域II和叉头结构域的外显子之间包含一个500 bp内含子。Shoichet等（2005）确定FOXG1基因包含5个外显子。通过基因组序列分析，Bredenkamp等（2007）确定FOXG1基因不包含内含子。

▼ 测绘
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通过分析啮齿动物/人类体细胞杂种并通过荧光原位杂交，Kastury等（1994）将人类QIN基因定位在14q13染色体上。使用染色体原位杂交，墨菲等（1994年）将HFK1基因定位于14q12号染色体。通过同位素原位杂交，Wiese等（1995）证明BF1和紧密相关的BF2基因对应到染色体14q11-q13。然而，通过基因组序列分析，Bredenkamp等（2007年）没有发现人类基因组中有多个FOXG1基因的证据，并显示报告的3个FOXG1序列对应到14号染色体的相同间隔。

▼ 基因功能
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Li等（1995）发现细胞的QIN蛋白和病毒的QIN蛋白都起着转录抑制因子的作用。主要的转录抑制域定位于病毒QIN的252至395位氨基酸。

在小鼠产后皮质中，Ariani等人（2008）发现Foxg1和Mecp2（300005）在区分皮层区室和神经元亚核位置的重叠表达。

Cargnin等人在小鼠中使用条件性灭活（2018）发现皮层神经元的Foxg1作用是形成皮层层结构，体和海马以及形成皮层所需的。皮质神经元需要全基因剂量的Foxg1来建立皮质皮质投影，而神经元Foxg1活性的丧失会导致中线胶质细胞的缺陷，这在建立call预测中起了重要作用。对条件基因敲除小鼠皮层中的一组晚期出生的神经元进行检查后发现，Foxg1以细胞自主和Foxg1剂量敏感方式控制了皮质锥体神经元及时整合到上层以及and轴突的导航。染色质免疫沉淀测序分析表明Foxg1和Rp58（613617）在皮质锥体神经元中形成复合物，并在皮质发育过程中控制了常见靶基因的转录。Foxg1-Rp58复合体直接结合并抑制一组控制神经元迁移和轴突投射的基因，包括Robo1（602430），Slit3（603745）和颤蛋白（RELN; 600514），从而协调皮层神经元的及时整合正确的层流位置和随后的os骨轴突导航。

▼ 细胞遗传学
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Shoichet等（2005年）报道了一个女孩，该女孩患有几种智力低下，与胼胝体完全发育不全和小头畸形相关，伴有平衡的从新易位，t（2; 14）（p22; q12）和14q12染色体上相邻的720-kb倒置。细胞遗传学变化破坏了FOXG1基因剪接变体的C末端。该患者的疾病最初在2周龄时出现，当时她表现出严重的肌肉僵硬。6个月时，她无法抬起头，并注意到小头畸形。7岁那年，她在没有帮助的情况下无法坐着或站着，没有语言发展，并且有癫痫发作和四肢瘫痪。

Brunetti-Pierri等在7名无亲缘关系的智力障碍患者中进行了全基因组阵列CGH分析（2011）确定了7个不同但重叠的14q12染色体重复。重复的大小从3到14 Mb不等，最小的共同重复区域包括3个基因：FOXG1，C14ORF32和PRKD1（605435）。所有患者均出现发育迟缓，智力低下，语言缺失或延迟，4例出现婴儿痉挛或其他癫痫发作，其中2例伴有心律失常（见613454）。否则，这些特征高度可变，并且尽管4个具有变形特征，但没有可识别的模式。Brunetti-Pierri等（2011年） 结论认为增加FOXG1的剂量是解释这些患者神经发育表型的最佳人选。

Tohyama等（2011年）报道了一名日本女孩，在4个月大时出现婴儿性癫痫发作和痉挛，并发展为心律失常。促肾上腺皮质激素治疗可以控制癫痫发作到6个月大，但是她在6岁时有轻度的精神运动迟缓和言语不佳。染色体分析显示，镶嵌体可用于14q号染色体的母亲单亲二体性。基于微阵列的CGH描绘了14q11.2-q12的11.2 Mb重复，其中包含124个基因，包括FOXG1。Tohyama等（2011年）得出结论，增加剂量的FOXG1基因是表型的原因。

▼ 分子遗传学
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在2名与Rett综合征先天性变异无关的女孩中（613454），Ariani等人（2008）在FOXG1基因中鉴定了2个不同的杂合截短突变（分别为164874.0001和164874.0002）。这两个女孩的小儿发作都与经典的瑞特综合征（RTT; 312750）相似，小儿畸形，智力低下和特有的抽搐。

Mencarelli等（2010年）确定了FOXG1基因4个不同的杂合突变（见，例如，164874.0003 - 164874.0004）在4个无关女孩Rett综合征的先天性变异。所有人都患有严重的智力障碍，缺乏言语和运动发育以及刻板印象的运动。

Philippe等（2010年）在2名不相关的具有Rett综合征先天性变异的女性中，发现了FOXG1基因的2种不同的从头杂合突变（分别为164874.0005和164874.0006）。其中一名女孩的表型可以被认为与经典的Rett综合征相容，作者建议患有经典的Rett综合征的个体也应该接受FOXG1基因突变的检测。

Kortum等（2011年）在210名严重智力低下，小头畸形和/或脑部异常的患者中，有11名发现了FOXG1基因的杂合缺失或突变。在2例患者中鉴定出一个已知的突变（164874.0007），鉴定出9个新突变，包括2个大缺失，平衡易位和可能破坏/取代了FOXG1的顺式调控元件的缺失以及5个序列变化。可以评估的所有突变都是从头起源的。

Mitter等（2018）汇编了30例新的和53例报道的FOXG1中具有杂合致病性或可能致病性变异的患者，并鉴定了19个新的FOXG1变异。在总共83名患者中，有54个变异：20个移码（37％），17个错义（31％），15个无意义（28％）和2个框架内变异（4％）。移码和无义变体分布在所有FOXG1蛋白结构域上；错义变体群集在保守的forkhead域中。

▼ 基因型/表型的相关性
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Mitter等（2018）回顾了83位FOXG1突变患者的基因型与表型相关性。他们发现表型变异性高于先前描述的变异性。基因型-表型的关联揭示了FOXG1基因型组之间在精神运动发育和神经系统特征上的显着差异。较严重的表型与N-末端结构域和叉头结构域中的FOXG1变体（保守位点除外）相关，而较轻的表型与叉头保守区1中的错义变体相关。

▼ 动物模型
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花岛等（2004）证明，最早出生的神经元，Cajal-Retzius细胞的生成，被端脑转录因子Foxg1抑制。花岛等人在Foxg1-null小鼠中（2004年）观察到皮质中Cajal-Retzius神经元的过量生产。通过有条件地使通常产生深层皮质神经元的皮质祖细胞中的Foxg1失活，他们证明Foxg1是组成性抑制Cajal-Retzius细胞命运所必需的。因此，花岛等（2004年）得出的结论是，在晚期皮质发育过程中产生最早出生的神经元的能力受到积极抑制，但并未丧失。

▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001 RETT综合征，先天性变异
FOXG1，TRP255TER
Ariani等在一名22岁的具有Rett综合征先天性变异的女孩中（613454）（2008）在FOXG1基因中鉴定了一个杂合的765G-A过渡，导致trp255对ter（W255X）替换，并且预计破坏叉头结构域和削弱DNA结合。该患者出生正常，但在3个月大时发展为小头畸形。她没有回应，无法抬起头，也从未能够独自坐下。她总是过年症，表现出独特的上肢抽搐运动和中线刻板印象活动，这是典型的Rett综合征（RTT; 312750））。她从未在14岁时掌握过口语和癫痫发作。脑电图显示多灶性模式，有尖峰和尖波，偶发阵发性活动。还存在胼胝体发育不全，小头畸形，偶尔的异常呼吸方式和磨牙症。该突变影响了FOXG1的所有4种胎儿脑亚型。

.0002 RETT综合征，先天性变异
FOXG1，1-BP DEL，969C
Ariani等人在一名具有Rett综合征先天性变异的7岁女孩中（613454）。等（2008）在FOXG1基因中鉴定出一个杂合的1 bp缺失（969delC），导致JARID1B（605393）相互作用域的丢失和树突沟结合域的错误折叠。该患者出生正常，但在3个月大时发展为小头畸形。她没有回应，无法抬起头。她总是肢体畸形，表现出独特的上肢抽搐运动和中线刻板印象活动，这是典型的Rett综合征（RTT; 312750））。她从不懂口语。脑电图显示多灶性模式，有尖峰和尖锐波，偶有阵发性活动。还存在胼胝体发育不全，小头畸形，偶尔的异常呼吸方式和磨牙症。该突变影响了FOXG1的所有4种胎儿脑亚型。

.0003 RETT综合征，先天性变异
FOXG1，TYR208TER
Mencarelli等人在一名3岁的西班牙女孩中患有先天性Rett综合征（613454）（2010）在FOXG1基因确定了de novo杂合624C-G颠倒，导致tyr208对ter（Y208X）替换。她出生时患有肌张力低下，随后表现出进行性小头畸形和精神运动发育延迟。她从来没有坐着，走路或讲话，也没有表现出定型的手部动作。

.0004 RETT综合征，先天性变异
FOXG1，PHE215LEU
Mencarelli等人在一名8岁的法国女孩中患有先天性Rett综合征（613454）（2010）在FOXG1基因中确定了从头杂合的643T-C过渡，导致保守残基中的phe215-leu（F215L）取代。她在新生儿时期有睡眠障碍和严重哭闹，并且在6个月大时表现出精神运动迟缓。她患有肌张力低下，眼神交流不佳，刻板印象，小头畸形，而且从未走路或说话。

.0005先兆综合症，先天性变异
FOXG1，TRP308TER
Philippe等在一名22岁的具有Rett综合征先天性变异的女性中（613454）（2010）在FOXG1基因中确定了从头杂合924G-A过渡，导致trp308对ter（W308X）替换。产生的截短的蛋白质缺少Groucho和JARID1C结合域。在2个月大时发现头部生长减慢，然后是互动障碍。她后来表现出与脑电图异常相关的睡眠中断，并且从未获得言语或有目的的手部动作。脑MRI显示胼胝体发育不全，白质量减少。

.0006 RETT综合征，先天性变异
FOXG1，TYR400TER
Philippe等人在一名具有Rett综合征先天性变异的10岁女孩中（613454）（2010年）在FOXG1基因中发现了从头杂合的1200C-G逆转，从而导致了tyr400-to-ter（Y400X）取代。注意到她在6个月大时发育迟缓，随后在9个月时出生后头部生长减速。5岁那年，她反复出现定型的手部动作，无言语和不适当的笑声。9岁时，她的眼神交流，共济失调和流口水不佳。脑部MRI没有发现任何畸形。Philippe等（2010年）建议该患者的表型可以与经典雷特综合征（RTT；312750），并注意到W400X突变蛋白保留了完整的Groucho结合结构域，这表明作者可能导致了一些残余活性和稍微不那么严重的表型。

.0007先天性瑞特氏综合症
FOXG1，1-BP DUP，460克
在2例Rett综合征先天性变异的无关患者中（613454），Kortum等人（2011）确定了FOXG1基因的7个随后的鸟嘌呤核苷酸后，从头重复了一个新的bp重复（460dupG），导致鸟嘌呤的重复。该突变的复发表明该鸟嘌呤的延伸易于复制错误，因此代表突变热点。