多囊性肾病1

PKD1是多囊肾疾病（ADPKD）的常染色体显性形式，具有肾脏囊肿，肝囊肿和颅内动脉瘤的主要表现。急性和慢性疼痛和肾结石是常见的并发症。最严重的肾脏并发症是终末期肾脏疾病，到60岁时约有50％的患者会发生这种疾病。典型的发病年龄是中年，但范围从婴儿到80岁（Wu和Somlo总结，2000年）。

Phenotype-Gene Relationships

有证据表明常染色体显性遗传性多囊肾病1伴或不伴多囊性肝病（PKD1）是由16p13染色体上PKD1基因（601313）的杂合突变引起的。

多囊肾的遗传异质性

另请参见多囊性肾脏疾病2（PKD2; 613095），它是由4q22号染色体上PKD2基因（173910）的突变引起的；PKD3（600666），由在GANAB基因（突变104160）上染色体11q13; PKD4（263200），由6p12染色体上的PKHD1基因（606702）突变引起；PKD5（617610），由3q22号染色体上的DZIP1L基因（617570）突变引起；和PKD6（618061），是由3q27号染色体上的DNAJB11基因（611341）突变引起的。

▼ 临床特征
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PKD1的表型变异涉及肾小球滤过率丧失率，到达终末期肾脏疾病（ESRD）的年龄以及高血压，有症状的肾外囊肿和颅内“浆果”动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血的发生率的差异。

肾

甚至在家庭中，肾衰竭发作的年龄也是可变的。Shokeir（1978）描述了典型的成人囊性肾脏疾病的家庭，其中单身者因多囊性肾脏疾病而早逝。Zerres等（1984）建议在有风险的患者中，即使在1个肾脏中也检测到“孤立性囊肿”，并且肾脏增大应被视为该病的征兆。Zerres等（1985年）提出，由于遗传修饰因素，APKD的早期表现可能在家庭中聚集。他们通过超声波在子宫内诊断出这种情况。一个兄弟和一个表弟也有早期表现。里德（1986）描述了一个通过超声检查偶然发现的胎儿患有多囊肾疾病的惊人家族。成人在常染色体显性谱系中具有更多常规PKD。通过在产前超声检查中发现心脏横纹肌瘤，这种情况可与确定家族性结节性硬化症相媲美（参见191100）。

Ravine等人在321名患有多囊性肾脏疾病的先证者的后代中（1991）确定了68名（21％）具有超声检查的多囊肾病。在这一先前未被诊断的组中，有25（37％）位患者在诊断时具有一种或多种可治疗的并发症，包括20例高血压，7例肾功能受损和4例细菌性尿路感染。研究结果强调了筛查高危家庭成员的重要性。在13个西班牙大家庭中，Coto等人（1992）研究发现，所有通过链接显示携带突变的30岁以上受试者均患有肾囊肿，而40岁以下的携带突变的携带者中有40％没有肾囊肿。发现患有肾囊肿的人高血压更为常见。

Wirth等（1987年）研究了6种血友病，其中多囊性肾脏疾病在某些情况下较早发作，通过产前超声检查发现肾脏的囊性增大，而在几例中则在出生后不久死亡。连锁分析表明，这些家族中的基因座突变体与标准成人发病病例中的基因座突变体相同，即染色体16p上的基因座。

Jeffery等（1998）提出了一个家庭，其成年发病的常染色体显性多囊肾病有2代世代，与PKD1基因座相关，并通过父系遗传给胎儿。胎儿带有PKD1单体型，因此是基因载体。在妊娠21、23和34周时，通过连续胎儿超声检查发现进行性高回声性肾脏肿大，但没有囊肿。出乎意料的是，新生儿肾脏扫描显示正常大小的肾脏具有明显正常的皮质髓质分化。然而，在没有临床症状或体征的情况下，超声证实了在11个月大时，一个肾脏中出现了囊肿，然后在20个月时另一个肾脏中出现了囊肿。

Germino（1998）指出，约有50％的多囊肾病会导致ESRD，而ESRD的4％至5％是由PKD引起的。肾脏可以达到巨大的尺寸，对于62英寸高的女性而言，大约为50磅。

胃肠道

Dalgaard（1963）在丹麦173例尸检病例中发现了43％的肝囊肿。在对案件的评论中，Poinso等人（主要来自文献）（1954）发现多囊肾在224例多囊肝中占53％。Dalgaard（1963）说，他发现与多囊性肾脏有关，从多囊性肝变性定期转变为孤立性肝囊肿。埃利斯和普查（1968）提出了一例42岁女性，患有多囊肾和门静脉高压症，为此进行了脾肾分流术。肝活检显示为“弥散性微囊性胆道瘤，并伴有先天性纤维化”。母亲死于高血压，肾脏疾病和中风，享年64岁。她的两个姐姐死于肾脏疾病。据说先证者的两个姐妹患有多囊肾。先天性肝纤维化可发生于正常肾脏或多种肾脏畸形，最常见的是类似于髓海绵肾的直肠肾小管（见多囊肾，婴儿，I型，263200）。寺田和中沼（1988）在3例常染色体显性成年多囊性疾病的尸检病例中证实肝内胆管无阻塞性弥散性扩张。梅因堡复合体和肝囊肿不与胆管腔连通。乔登等（1989年）描述了极少见的Caroli病与成人型多囊肾的关系。Caroli病是肝胆系统纤维多囊性疾病的一种罕见形式，其特征是肝内导管节段性囊性扩张，并伴有肝内胆石症，胆管炎和肝脓肿。在其他形式的囊性肾病中更常见（见263200）。Telenti等（1990）回顾了5例多囊肾疾病中感染的肝囊肿，并报告了9例。临床和实验室特征以及扫描技术的使用有助于诊断。选择的治疗方法是经皮引流和抗菌治疗相结合。

Scheff等（1980）指出患有多囊性疾病的慢性肾功能衰竭患者憩室病和憩室炎的发生率很高。结肠憩室影响约80％的终末期肾病患者（Scheff等，1980），并且结肠穿孔在这些患者中相当频繁。

与男性相比，女性的肝脏受累频率更高，发作时间更短且发病更早（Germino，1998）。

脑血管和心血管

Ditlefsen和Tonjum（1960）描述了一个家庭，其中有15个经过验证的疑似病例和2例疑似多囊肾的病例。其中六名患者患有脑出血。在6个患儿中，有1个被证实为大脑中动脉的动脉瘤。颅内“浆果”动脉瘤是一种相当常见的畸形。Levey等（1983）使用决策分析来评估患有多囊性肾病的患者是否应该对颅内动脉瘤进行常规脑动脉造影检查，如果发现动脉瘤则应进行预防性手术。他们得出“否”的结论，因为只有当动脉瘤的患病率超过30％，手术并发症发生率在1％或以下且患者年龄在25岁以下时，获益才超过1年。较新的非侵入性检查，例如指趾减影血管造影术，可能会改变这一决定。

为了确定颅内动脉瘤的患病率，Chapman等人（1992）研究了92名常染色体显性遗传多囊肾病患者，他们没有任何神经系统疾病的症状或体征。在60位受试者中进行了高分辨率计算机断层扫描（CT），在21位受试者中进行了4血管脑血管造影，在11位患者中进行了两种手术。与之相比，在成功完成放射学研究的88位受试者中，有4位发现了颅内动脉瘤据报道，对一般人群进行血管造影研究的患病率为1％。在4名受试者中的3名发现了多发性动脉瘤。Chapman等（1992）结论是，多囊肾病患者无症状颅内动脉瘤的发生率增加，尽管他们发现的95％置信区间（0.1％至9％）包括与普通人群中1％患病率无差异的可能性。他们建议使用高分辨率CT作为筛查测试。

Chapman和Hilson（1980）提出了多囊肾与腹主动脉瘤之间的关系。在31例接受多囊肾慢性透析的患者中，有3例患有主动脉瘤。Torra等（1996）通过对139位APKD患者和149位健康家庭成员的腹主动脉进行超声检查，详细研究了这个问题。两组均发现与年龄和性别有关的主动脉直径增加，老年男性的主动脉直径比女性大。在APKD患者中，任何年龄组的主动脉直径均较宽，腹主动脉瘤患病率较高。他们得出的结论是，尽管这些患者由于高血压和可能相关的结缔组织疾病而易于发展主动脉瘤，但腹主动脉瘤似乎并不是常见特征。

Hossack等（1988）使用超声心动图，包括多普勒分析，评估了163例常染色体显性遗传性多囊肾病患者，130名未受影响的家庭成员和100名对照组的心脏异常患病率。在这三组中，二尖瓣脱垂的发生率分别为26％，14％和2％。在多囊肾病患者中，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣关闭不全和三尖瓣脱垂的患病率也较高。Hossack等（1988年）将这些发现解释为反映了多囊性肾脏疾病的系统性，并支持了这种假说是由细胞外基质缺陷引起的，而心脏异常则是这种缺陷的一种表达。

高血压和原发性缺损的结合可能涉及主动脉夹层动脉瘤的解剖，如二十多岁的非洲裔美国人所述（Germino，1998）（该患者有PKD病史，已知在18岁时患有高血压，在24岁时患有2次颅内动脉瘤，在27岁时患有夹层动脉瘤。）颅内和主动脉瘤均表现为簇状在家庭中。

杂

埃默里等（1967）观察到强直性肌营养不良（160900）和多囊肾在一个家庭的至少三个成员中的巧合。

Zerres等（1984）对囊性肾脏疾病的所有形式作了全面综述。他们认为，由于III型波特在病原学和遗传学上是异质的，因此该术语不应同义地用于常染色体显性多囊肾疾病。Zerres等（1985）指出，长期肾脏血液透析的患者会发展为囊性肾脏，几乎不可能与常染色体显性囊性肾脏疾病区分开。

Gabow（1993）回顾了常染色体显性多囊肾疾病的遗传学，发病机制，临床表现和诊断的所有方面。她指出，大约50％的患者患有肝囊肿，并且随着年龄的增长而增加。高血压影响超过80％的终末期肾脏疾病患者。据估计，到60岁时，肾功能衰竭会影响45％的患者。

在Parfrey等人报道的10个PKD1突变家族中（即与16号染色体上的标记连锁）（1990）在30岁以下的成员中，有50％遗传突变风险的成员中有46％患有肾囊肿，而在两个没有联系的家庭中，有11％的成员患有肾囊肿（P小于0.001）。在PKD1家族中，通过确定从连锁中推断出的基因型，证实了所有由超声检查得出的67个诊断。遗传了PKD1突变的48位年龄不到30岁的成员中，有40位患有肾囊肿。所有遗传突变的30岁以上的27名成员均患有肾囊肿，这表明该年龄组中假阴性诊断的可能性不超过0.13。在PKD1家族成员中，终末期肾脏疾病发作的平均年龄为56.7 +/- 1.9，而在非关联家庭中为69.4 +/- 1.7岁（P = 0.0025）。

在法国的一项涉及889名受影响受试者的调查中，西蒙（Simon，1995）发现，男性和女性在终末期肾脏疾病的累积生存率方面没有差异。到50岁时，22％的患者患有ESRD，到58岁时达到42％，到73岁时达到72％。他们发现，65岁以下的男性患肾功能衰竭的速度明显快于同年龄组的女性。与性别有关的风险在65岁以后消失了。

Somlo等（1993）描述了一个家族，其中重叠结缔组织病（OCTD）与APKD的16号染色体连锁形式共同分离。该家族的结缔组织表型包括主动脉根部扩张，主动脉和椎动脉动脉瘤并伴有夹层，主动脉瓣功能不全，以及眼球异常，阴茎扁平，关节松弛，蛛网膜畸形，脊柱侧弯，双侧钩膜和高弓形pa。PKD1区两侧的两个标记与APKD和OCTD紧密相连。

Perrone（1997）讨论了APKD的肾外表现。回顾了憩室疾病增加的频率，包括肾移植后结肠穿孔的风险增加。其机制以及其他肾外并发症尚不清楚。

▼ 测绘
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Reeders等（1985年）表明PKD1基因座与16p上的α-球蛋白基因座（141800）紧密相关（lod = 25.85，theta = 0.05，99％置信度= 2-11 cM）。在建立这种联系时，他们使用了一个高度多态的区域，该区域位于α珠蛋白簇的3个引物末端之外约8 kb（3个引物HVR = 3个引物高变区）。在牛津的数据中（Reeders，1985年），PKD1与磷酸乙醇酸磷酸酶（172280）在theta = 0.0时的lod得分为8.21。PGP和HBA在theta = 0.0时的lod得分为11.61。在南威尔士的13个亲戚中，Lazarou等人（1987）发现PKD1和α-珠蛋白之间连锁的最大lod得分为24.187，重组分数为0.03。尽管有表型异质性，他们没有发现连锁异质性的证据。

沃森等（1987年）发现PKD1和PGP紧密连接。重组级分的最大似然值为0.0，lod得分为5.5。这些发现与PKD1与HVR连锁数据一起，可能表明PKD1和PGP位于α-珠蛋白簇的5素数侧。HBAC着丝粒的极性未知。男性中3- primer -HVR和PKD1的重组率要比女性高（Reeders，1986）-这是一个反常的发现。Reeders等（1985）发现PGP和PKD1之间没有明确的重组。HBAC位于PKD1的远端，但是PGP位于PKD1的远端还是远端尚不清楚。HBAC位置的证据相互矛盾，分配范围为16p13.11至16p13.33。Reeders等（1988）描述了一系列链接标记，这些标记将PKD1基因座括起来。Germino等（1990年）证明了一种DNA标记D16S84，它在201种信息性基因中没有与PKD1重组。

庞德等（1992）提供了PKD1和D16S94之间连锁不平衡的证据。Breuning等（1990）进一步定义了标记在PKD1基因座附近的16p上的位置。哈里斯等（1991）确定紧密链接的微卫星多态性，可用于基于PCR的分析中的一种快速，廉价，非放射性的连锁分析方法。

Gal等（1989）研究了10个家庭，在该家庭中经常发现该疾病的早期表现。在所有研究的家族中，在16号染色体α-球蛋白标记和PKD1基因座之间观察到紧密的联系。他们得出的结论是，尚无证据表明早期和晚期疾病家族中APKD的遗传异质性。Reeders等在来自英格兰，苏格兰，荷兰和芬兰东部的28个北欧血统书中（1987）没有发现PKD1与α-珠蛋白连接的异质性的证据（早发性多囊肾疾病的隐性形式可能与HBA 无关（Reeders，1986）。）

Zerres等（1993）还调查了79名常染色体显性遗传多囊肾疾病的早期表现的儿童。他们属于64个家庭（64个索引患者和15个患病同胞）。早期表现被定义为在15岁之前发生的临床表现（高血压，蛋白尿，肾功能受损，肾脏明显肿大）。发现早期显示APKD的强烈家族簇。在64名索引患者的65名同胞中，有15名表现出相当早期的表现。在18岁之前，又有10名无症状儿童被超声诊断为ADPKD。作者指出，同胞的高复发风险对受影响家庭的遗传咨询和临床护理具有重要意义。

在Bear等人报告的相同的17个家庭中（1984年，1992年），Parfrey等（1990年）发现多囊肾疾病与PKD1基因座侧翼的多态性DNA标记共分离[10]。在2个家庭中，没有发生共隔离现象，在5个家庭中，由于标记的信息不足，因此无法确定联系。

Ryynanen等（1987年）在多囊肾病的4代芬兰家庭中进行了连锁研究。扩展谱系中的所有受影响成员均无症状，均未出现肾功能衰竭。他们表明该家族中的突变与α-珠蛋白簇紧密相关。这可能是一个等位基因疾病。Keith等人使用来自CEPH（巴黎中央民族大学多态性胡迈因人）的多代家族的DNA（1987）建立了基于40个多态性DNA标记的16号染色体的遗传图谱。该图的男性跨度为142 cM，略大于先前通过chi瘤计数估计的108 cM。雄性在α-珠蛋白基因簇附近具有更高的重组率，但是雌性在其他区域显示出更高的重组率。

Germino等（1992）证明PKD1基因在16p13.3的一个极端富有CpG的750kb片断之内。Somlo等人完善了其在该片段中相对于物理作图标记的遗传定位（1992）。

在西班牙人口中，Peral等人（1993）使用标记p16侧翼的PKD1基因座，分了来自不同地理区域的31个家庭。多基因座连锁分析表明，在26个家庭中，该病是由PKD1突变引起的，而在3个家庭中，该病是由除PKD1以外的基因座的突变引起的。另外2个家庭的资料不足。他们使用HOMOG测试，估计在西班牙有PKD的家庭中，有PKD1连锁突变引起了85％。

异质性

在对加拿大加拿大人常染色体显性遗传多囊肾疾病遗传异质性的研究中，Daoust等人（1995年）确定了一个家族，其经典的APKD临床表现是由基因上不同于16p和4q的基因座突变引起的。

在一组患有多囊性肾病的葡萄牙家庭中，de Almeida等人（1995年）排除了与PKD1和PKD2基因座的连锁，表明遗传异质性。

根据对大型丹麦亲属的连锁研究，该亲属具有与16号染色体不相关的成年PKD形式，Norby和Schwartz（1990）建议该基因座在2号染色体上（2q标记D2S44的最大lod得分为2.12）。然而，彼得斯等（1993）在Norby和Schwartz（1990）的家庭中发现了与4q的联系。

Ariza等（1997年）描述了一个带有PKD的2代西班牙家庭，其中不包括与PKD1和PKD2基因座的连锁。该先证者是一名36岁的女性，患有高血压，原因是左肾萎缩。没有任何遗传性肾脏疾病的家族病史。先证者，她的父亲，在67岁时被诊断为轻度高血压，并且无症状的同胞被发现患有双侧肾囊肿。Ariza等（1997年）提出，该家族中的轻度表型可能暗示着许多非PKD1 /非PKD2家族可能仍未得到诊断，从而低估了这种情况的发生频率。

Paterson和Pei（1998）回顾了常见的混杂因素，这些混杂因素可能导致错误排除与APKD已知基因的连接，从而推定PKD3基因的存在。基于理论论点，他们认为可能存在双线性APKD家族（即同一家族中2个孤立PKD突变的遗传），并且可能导致与已知基因的连锁性明显排斥。实际上，他们指出，由de Almeida等人报道，仔细检查了葡萄牙语“ PKD3”家族中PKD1的单倍型（1995）显示了2个标记之间的9.0 cM之间的4个标记间重组体。对于这种关闭标记的基因型，每10个染色体大约需要一个标记间重组体。作者列举了其他家庭对连锁结果的解释方面的问题。

McConnell等（2001年）描述了一个与PKD1或PKD2无关的家庭，其表现特征是3个姐妹的继发于脑动脉瘤的蛛网膜下腔出血。3个姐妹中有2个也有囊肿，一个是肝脏和肾脏，另一个是肝脏。剩下的姐姐没有任何囊肿，但父母有多个肾囊肿，儿子有肾囊肿。出现脑动脉瘤继发蛛网膜下腔出血的患者在出现时血压正常。

▼ 分子遗传学
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在欧洲多囊肾病协会（1994年）中分离的PKD1基因，他们在与多囊肾家庭称为PBP对“多囊卵巢断点”，由易位断裂的分析。母子俩均具有平衡易位46，XX t（16; 22）（p13.3; q11.21），具有PKD1的临床特征。然后作者确定了其他PKD1患者的PBP基因突变。

Peral等（1995）寻求在这种疾病中PKD1基因的突变。该基因的3个主要部分的3个区域的分析显示，有2个突变是由一种新机制引起的。两者都是同一75 bp内含子中的缺失（18或20 bp），尽管这些缺失并未破坏内含子边界处的剪接供体或受体位点，但仍导致异常剪接。每种情况下产生两种不同的成绩单；一个包含正常缺失的内含子，另一个包含66 bp的缺失，这是由于5位隐秘剪接位点的激活所致。从缺失突变基因没有产生正常产物。Peral等（1995）推测可能发生异常剪接，因为缺失使内含子太小，无法使用真实的剪接位点进行剪接体组装。他们还鉴定出内含子内有一个9 bp的直接重复序列，这可能通过促进序列的比对来促进内含子的缺失。

钱等（1996年）开发了一种从单个囊肿中分离肾囊性上皮细胞的新方法，并表明PKD1中的单个肾囊肿是单克隆的。在位于PKD1基因内的2个紧密相连的多态性标记的囊肿子集中发现杂合性（LOH）丢失。遗传分析表明，丢失的是正常单倍型。这些发现为囊肿形成的局灶性提供了分子解释，并为突变导致疾病提供了可能的机制。Qian等人建议观察到的大量囊肿必须很高的“第二次命中”发生率（1996）PKD1基因的独特结构特征可能是其变异性的原因（这是Knudson 2击中机制的一个显着例子，已在许多肿瘤中建立，其病因是基于两个肿瘤抑制基因拷贝的失活。）他们先前报道了一个非常不寻常的2.5 kb他们假定PKD1基因的内含子21内的多嘧啶片段是造成基因突变率增加的原因（Burn et al。，1995）。钱等（1996）假设多嘧啶束可能在其转录偶联修复中引起持续的错误，从而导致高频率的体细胞突变。因此，他们得出结论，从单个肾脏病变的水平来看，PKD1是一种隐性疾病。

Brasier和Henske（1997）同样在一些肾囊肿上皮细胞中发现了克隆染色体异常的证据，并丢失了PKD1的野生型拷贝。使用来自16p13区域的微卫星标记物研究了4位患者的29个囊肿并寻找LOH。这支持了常染色体显性PKD的功能丧失模型，其中种系突变使PKD1的一个拷贝失活，而体细胞突变或缺失使其余的野生型拷贝失活。

有关ADPKD潜在分子机制的综述，请参见Wu和Somlo（2000）。

▼ 基因型/表型的相关性
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颅内动脉瘤的家族聚集提示遗传因素在ADPKD的病因中很重要。Rossetti等（2003年）的特征是58个具有血管并发症的ADPKD家庭的突变。51个是PKD1（88％），7个是PKD2（12％）。PKD1突变的中位位置在血管群体中比在87个对照系谱中的位置显着提高了5个素点（氨基酸位置2163对2773，p = 0.0034）。具有动脉瘤破裂，早期破裂或血管病例多于1个的家庭的血管群亚群的中位突变位点甚至还有5个引物。

▼ 发病机理
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Chapman等（1990）报道，多囊性肾病的高血压患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统比原发性高血压的患者受到的刺激更大。他们认为这表明肾素释放的增加（可能是由于囊肿扩张引起的肾脏缺血）可能有助于多囊性肾脏病中高血压的早期发展。

里德（1992）提出了一个有趣的PKD1 2命中突变假说。他指出了几个不寻常的特征，例如大多数肾单位中都没有可检测到的异常。即使在晚期疾病中，每个肾脏大约一百万个肾单位中，囊肿也不到10％。此外，从肾小球到收集管的肾单位的任何部分都可能带有囊肿。该假设表明，在囊肿形成的位点，体细胞突变发生在不携带遗传突变的16号染色体上。对2击模型的预测是，由于在单个细胞中发生两次体细胞突变，在没有遗传易感性的人群中偶尔会发现肾囊肿。一个或两个肾囊肿是普通人群中常见的放射学发现，并且正如预期的那样，在个体中发现囊肿的可能性确实会随着年龄的增长而增加。2命中模型预测PKD1中的囊肿数目会随着年龄增加而增加。

威尔逊等（1991）发现在这种疾病的囊肿内衬的肾小管细胞中钠钾ATP酶的极性反转的证据。用针对催化性α-亚基的抗体进行的免疫染色（182310）仅限于PKD上皮的顶端腔质膜，这是正常肾小管极化在基底外侧膜中的完全逆转。错位的钠钾ATP酶被证明具有功能活性，因为通过使用细胞化学测定法观察到相同的强烈的顶端染色。在早期APKD肾脏的囊性区域中，ATPase的比活性总体上受到了6倍的刺激。

Ye和Grantham（1993）研究了从患有终末期多囊肾病患者的肾脏中切除的体外完整囊肿。他们证明了囊肿可以分泌液体，而未明确的囊肿分泌促分泌素可以增加液体的净分泌。这些结果表明，囊肿增大的过程可能需要药理干预。正常和多囊性人肾细胞可以体外培养成单层。Woo等（1994）报告说，当放置在不受肾小球滤过，肾小管阻塞和尿毒症影响的固定悬浮培养系统中时，人和小鼠多囊肾的上皮细胞会自发地发展成囊肿，其过程表面上类似于胚泡腔的形成。 。来自多囊肾的原代细胞在体外形成囊肿的能力表明，它们具有固有的形态发生信息，而正常肾脏细胞中没有这种信息。DNA，RNA和蛋白质合成的抑制剂不能阻止体外囊肿的形成，但可被哇巴因，阿米洛利和微管特异性药物秋水仙碱，长春碱和紫杉醇可逆地抑制。如在其他地方讨论的（263200），cpk小鼠是特征明确的隐性多囊肾疾病模型。Woo等（1994）发现cpk / cpk小鼠发展为PKD并在4-5周龄时死于尿毒症，但是当每周用紫杉醇治疗时，它们存活了200天以上，肾功能损失最小，显示出有限的收集管囊肿扩大，并获得成人体型。结果被解释为表明微管细胞骨架在cpk小鼠PKD的发病机理中具有重要作用，并且紫杉醇也可能用于治疗人多囊肾。Woo等（1994） 认为由微管介导的细胞功能异常可能导致人和鼠PKD中Na（+），K（+）-ATPase和上皮生长因子受体的顶端错位。

假说多囊肾疾病中肾功能的逐步恶化可能是程序性细胞死亡（细胞凋亡）的一种形式，Woo（1995）通过凝胶电泳和通过原位末端标记的组织化学方法，检测了正常肾脏和多囊肾脏中的凋亡DNA片段。DNA特有的染料Hoechst 33258用于检测正常肾脏，多囊性肾脏疾病和其他肾脏疾病患者的肾脏样本中的形态学凋亡。在5例无肾功能衰竭的患者和11例肾功能衰竭的多囊肾中检测到凋亡DNA片段，但在12例无肾脏疾病的患者的肾脏中未检测到。原位末端标记显示在多囊肾的肾小球，囊壁以及囊性和非囊性小管中均存在凋亡细胞。在5例IgA肾病，3例肾硬化，2例局灶性肾小球硬化患者的肾活检标本中未检测到肾小管凋亡。糖尿病肾病1例，急性肾小管坏死6例，急性4例，慢性肾移植排斥反应4例。在没有尿毒症，局部缺血和其他混杂病理状况的情况下，多囊肾细胞进行凋亡的能力在体外得以保持。

在只描述了PKD1基因中的7个突变的时候，Peral等人（1996年）报道了系统的筛选，涵盖了由单拷贝DNA编码的大约2.5 kb的转录本中的近80％。他们鉴定并鉴定了6个新颖的突变，再加上先前描述的变化，在所研究的人群中的检出率为10％至15％。由于大多数基因位于16号染色体其他位置重复数次的基因组区域，因此对PKD1基因中的PKD1突变搜索的研究变得复杂了。Peral等人的研究结果（1996）对PKD1的基因诊断具有重要意义，因为它们表明大多数突变都位于难以研究的重复区域内。Peral等（1996）提供了多囊藻蛋白的结构图，并指出了迄今为止描述的突变位点。比较具有较大移码或终止变化的患者的表型与较细微的框内变化的患者的表型没有明显差异，表明它们可能都是失活的变化。他们引用了PKD1的另一种剪接形式的证据，该基因在内含子16中包含一个额外的外显子。包含该外显子会改变阅读框并导致产生更小的蛋白质产物。因此，他们建议所有的PKD1突变都可能失活，但典型家族中的突变仅破坏全长的多囊藻毒素，而那些与大缺失相关的突变则破坏两种形式的PKD1蛋白，从而导致更严重的早发疾病。

Peral等（1996年）描述了一个患重症儿童的PKD1基因（601313.0007）中的tyr3818-to-ter突变。他们在她临床上正常的双胞胎兄弟和患有典型成人疾病的父亲中发现了相同的突变。由于相同的稳定突变与该家族中疾病严重程度的差异相关，因此Peral等（1996）提出少数修饰因子可能从根本上影响1型多囊肾病的病程。

PKD发病机理研究中的核心问题是了解触发囊肿形成的细胞机制。Lin等（2003）通过显示肾脏特异性Kre -loxP失活的驱动蛋白II，一种顺行（向外移动）的睫状运动蛋白，KIF3A（604687）亚基的基因，引起PKD，从而直接暗示了纤毛，从而提供了对该问题的新见解。在囊肿形成机制中。Nauli等（2003）表明，polycystin-1（601313）和polycystin-2（173910）介导纤毛的机械感官功能。目前尚不清楚多囊性肾脏疾病是由纤毛的丧失引起还是由纤毛中的多囊蛋白的丧失引起的。

Wilson（2004）对各种形式的多囊肾疾病的致病机制进行了综述。

为了阐明调节ADPKD中肾囊肿生长的分子途径，Song等（2009）使用cDNA微阵列基因谱分析了来自5个PKD1人多囊肾的不同大小和最小囊性组织（MCT）的囊肿。作者发现肾脏上皮限制基因（例如，肾单位片段特异性标记和纤毛相关的囊性基因，例如HNF1B（189907），PKHD1（606702），IFT88（600595）下调）和CYS1）在PKD1肾囊肿中。PKD1囊肿中的上调基因包括与肾脏发育，有丝分裂原介导的增殖，细胞周期进程，上皮-间质转化，缺氧，衰老和免疫/炎症反应相关的基因。作者认为，Wnt /β-catenin，多效性生长因子（如VEGF（192240））和G蛋白偶联受体（如PTGER2（176804））的信号上调与肾囊性生长有关。通过将这些途径与包括SRF（600589）在内的许多转录因子失调的网络整合，Song等（2009年） 提示PKD1囊肿生长和疾病进展可能需要上皮去分化并伴有异常激活和特定信号通路的串扰。

▼ 诊断
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通过超声波

Begleiter等（1977）指出，超声是研究胎囊肾家族的重要补充。萨尼等人（1982年）建议，如果在没有事先遗传咨询的情况下遇到因多囊肾而终末期肾脏疾病的成年人（通常是他们的经验），则任何16岁以上的儿童都应进行肾盂肾盂造影和肾盂造影。那些研究阴性的患者应定期接受超声检查，直到25岁。Zerres等人证明了不仅在成年人中而且还在胎儿中通过超声检查进行诊断（1982）。萨尼等人（1983） 建议超声检查作为无症状亲属的初步筛查方法，如果超声检查异常但不能诊断，则进行静脉肾盂造影。

塞德曼等（1987）对来自83个ADPKD家庭的154名18岁或以下的儿童进行了超声检查或排泄性尿路造影。他们得出的结论是，那些被诊断为1岁以下的儿童可能在生命的早期阶段肾功能恶化。然而，通过筛查在儿童期发现的那些可能具有良性的早期病程。他们认为，在ADPKD家庭的儿童中发现单个肾囊肿应被认为提示该病。此外，根据病史，体格检查和超声检查结果，儿童期多达三分之二的受检者可识别ADPKD。

Bear等人对纽芬兰的17个亲属中的371名高危人群进行了研究（1984年）估计，APKD的临床诊断可能性在20岁时为0.011，在30岁时为0.041，在40岁时为0.115，在50岁时为0.299，在60岁时为0.404（预期= 0.50）。在60例中，有172名无症状高危人群的超声检查显示明确的APKD。在5，15岁和25岁时，超声检查发现无症状APKD的可能性分别为0.222、0.657和0.855。在进一步分析的基础上，贝尔等人（1992）指出在2个没有与16号染色体标记一致的疾病家族中，只有11％的30岁以下成员患有肾囊肿，而终末期肾脏疾病的平均发病年龄晚于68.7岁。患有16号染色体疾病的人（56.3岁）。在PKD1家庭中，ESRD的发病年龄与受感染者的性别无关，但是从母亲那里继承该疾病的人要比从父亲那里继承该病的人更早：50.5岁对64.8岁（P = 0.004）。在PKD1家庭中，ESRD发病年龄之间的相似度比家庭之间的相似度要低，并且错误阴性超声诊断的风险似乎主要限于ESRD发生相对较晚的家庭。

Dobin等（1993年）报告了159个PKD家庭经典隔离分析的结果。他们发现在发病的早期，外显率在过去的十年中有所增加，这可能是由于肾脏影像学的改善以及随之而来的早期诊断。在他们的研究中，平均诊断年龄估计为20，标准差为15.94。30岁时的外pen率估计超过70％，50岁时超过95％，55岁时达到99％。偏析率与0.50并无显着差异，但其置信度范围很广：0.36至0.64。遗传概率和外显率均不受性别的显着影响。突变估计为6.9 x 10（-5），与先前观察到的PKD高突变率一致。Dobin等（1993）怀疑，然而，突变率在他们的研究中被高估了，因为它忽略了低外显率等位基因和表型。

Ravine等（1994）使用18个PKD1家族中128个同胞之间的DNA连锁来评估超声敏感性。当前使用的标准（一个肾脏中至少有2个双侧囊肿）提供了良好的敏感性（15-29岁时为88.5％，30岁及以上时为100％），但是对于15-在年龄较大的家庭成员中，其年龄通常为29，且其标准较为严格，这些患者经常发生简单的肾囊肿。有风险且年龄小于30岁的个体中至少存在2个肾囊肿（单侧或双侧）可被认为足以进行诊断；在30-59岁的人群中，每个肾脏中至少需要2个囊肿；在60岁及以上的人群中，每个肾脏中至少需要4个囊肿。

通过链接

Trent和Wallace（1989）和Vinet等（1989）证明删除类型α（+）地中海贫血的存在是PKD1 DNA连锁研究中潜在的错误来源。Vinet等人研究的白人家庭（1989）的缺失类型是α（+）-地中海贫血，除地中海地区1例（Troungos等，1984）外，仅在亚洲人群中有描述（Winichagoon等，1984）。

Hannig等（1991）报道了通过DNA连锁分析对患者亲属中潜在的肾脏供体进行APKD的症状前测试的经验。他们强调，DNA分析之前的全面咨询（包括对APKD的症状前诊断的准确性和可能的​​测试结果，无携带者身份的诊断，虚假的亲子关系和无信息的研究的讨论）对于知情同意和维护家庭内部的机密至关重要。发现症状前受到影响的潜在捐赠者的机密性（以94％或更高的概率）尤其难以维护。由于使用活体，相关的供体用于肾脏移植，比尸体的供体具有明显的优势，Hannig等（1992）侧重于以下事实：对潜在供体的症状前测试来确定潜在供体的PKD状态是一个重要的考虑因素，对于30岁以下的潜在供体，DNA连锁分析可能比肾脏超声更准确。Hannig等（1992年）发现1988年进行的5,026例肾移植中，有390例（7.8％）涉及PKD1受体。在这390个移植中，只有7％使用了相关的活体供体，而所有肾脏移植的报告比例为20％。所调查的任何中心均未使用DNA连锁研究，只有29％的中心报告提供了风险咨询。Hannig等（1992年）表明这是不幸的失败，未能充分利用DNA测试的优势。在13个西班牙大家庭中，科托等人（1992） 研究发现，所有通过链接显示携带突变的30岁以上受试者均患有肾囊肿，而40岁以下的携带突变的携带者中有40％没有肾囊肿。

产前诊断

Breuning等（1990）建议仅在通过单倍型索引家族确定了DNA标记的连接阶段之后，才应尝试通过绒毛膜绒毛取样进行产前诊断。此外，这些家族应有足够的大小，以排除不是由16p突变引起的PKD的罕见形式。

Hodgkinson等人的调查（1990）似乎表明，基于联系或任何其他方法，对该疾病的产前诊断几乎没有需求。

尽管ADPKD通常是迟发性疾病，但超声检查已允许在某些情况下甚至在产前甚至在新生儿或婴儿中检测到该疾病（Pretorius等，1987；Ceccherini等，1989）。Turco等（1993）描述了在妊娠20周时通过胎儿超声检查发现双侧微囊肾脏的情况。出生时显示多囊肾。母亲和至少14个其他家庭成员患有典型的ADPKD。除肾脏受累外，新生儿还具有复杂的骨骼表现，包括手脚双侧完全性综合征，脚双侧多指性以及胫骨的双侧发育不全。分子研究表明，婴儿从母亲那里继承了带有疾病的16号染色体单倍型。

▼ 临床管理
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Pirson（1996）回顾了常染色体显性多囊肾疾病临床治疗的最新进展。他指出，与成人的其他肾脏疾病一样，男性比女性提前5至6年到达末期肾衰竭（ESRF）。Geberth等人提出高血压的有害作用（1995），他的研究表明，患有原发性高血压的未患病父母患ADPKD的肾脏预后要比未患血压正常的父母患ADPKD的肾脏预后差。相比之下，干预研究未能证明在肌酐清除率介于13至60 ml / min的患者中，降低血压对肾衰竭3年进展的有益作用。但是，这并不意味着较早的干预和更长的随访不会改变进展。Pirson（1996）建议，如果有ICA家族史，则应通过磁共振血管造影或螺旋CT对18至40岁的ADPKD患者进行颅内动脉瘤（ICA）筛查。

▼ 人口遗传学
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Dalgaard（1957）在丹麦发表了一项具有里程碑意义的综合研究，该研究表明常染色体显性PKD是人类最常见的遗传疾病之一（大约每1,000个人中就有1个人受到感染）。

在威尔士，Davies等人（1991）估计总人口中ADPKD的表观患病率为2459，其中有1预测的受影响家庭成员。东原等（1998年）仅根据住院人数估算，不包括家庭成员的患病率为4,033。他们认为这些频率低于尸检研究的频率这一事实表明，相当多的ADPKD患者无症状或症状不足以寻求医疗救助。

▼ 动物模型
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Himmelbauer等（1991，1992）被映射2个人cDNA克隆，从该区域的标记的侧翼PKD1，在小鼠基因组之间的。通过对重组自交系和体细胞杂种的研究，他们发现PKD1区域标记定位于小鼠17号染色​​体。

陶等（2005）以前显示，在PKD的大鼠模型，半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）的数量增加了。他们发现半胱氨酸蛋白酶抑制剂IDN-8050在具有PKD的杂合（Cy / +）突变大鼠中使肾脏肿胀减少了44％，囊肿体积减少了29％。在Cy / +大鼠中，半胱天冬酶抑制导致血液尿素氮减少，Pcna（176740）阳性小管细胞和凋亡小管细胞数量减少。蛋白质印迹分析表明，IDN-8050处理后活性Casp3的减少与囊肿形成和疾病进展的减少有关。

形态发生涉及细胞的协调增殖，分化和空间分布。Fischer等（2006年）表明，肾小管的延长与沿小管轴的细胞的有丝分裂方向有关，表明固有的平面细胞极化，并且他们证明在啮齿类多囊肾模型中有丝分裂的方向明显扭曲。这些结果表明定向的细胞分裂决定了在肾小管延长期间维持恒定的肾小管直径，并且该过程中的缺陷触发肾小管增大和囊肿形成。

Kurbegovic等（2010年）从Pkd1-BAC产生的3个转基因小鼠品系通过同源重组引入沉默标签以靶向天然组织内持续的野生型基因组Pkd1表达和时间调控而修饰。小鼠以拷贝依赖的方式在肾外和肾组织中过表达Pkd1转基因，特异性超过Pkd1内源性水平2至15倍。所有转基因小鼠都可重现发展成肾小管和肾小球囊肿，导致肾功能不全。Pkd1（TAG）小鼠还表现出肾纤维化和乳头中的钙沉积，让人​​联想到肾结石病，这在ADPKD中经常观察到。与人ADPKD相似，这些小鼠始终表现出肝纤维化和胆管约15％的肝内囊肿，优先影响雌性。很大比例的小鼠出现心脏异常，伴有严重的左心室肥大，明显的主动脉弓扩张和/或瓣膜狭窄和钙化，对功能产生深远影响。Pkd1（TAG）小鼠偶尔出现脑部病变，并伴有脑动脉瘤破裂和未破裂的证据。

Bihoreau等（1997）在常染色体显性多囊肾疾病的大鼠模型中鉴定了负责PKD的基因。通过使用微卫星标记对来自患病大鼠和未患病品系的实验性回交种群进行全基因组筛选，Bihoreau等（1997）证明了在大鼠5号染色体上PKD的基因座，并且能够排除大鼠10号和14号染色体的候选区域，分别与人类PKD1和PKD2区域同源。他们将新基因座称为PKDr1。大鼠5号染色体的详细连锁作图将该PKD基因座置于原脑啡肽基因（PENK; 131330）的约25 cM处），位于人类8q23-q24上。然而，根据小鼠和人类之间的比较图谱，似乎在Penk附近的区域包含位于人类6q和9p上的基因。

▼ 历史
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Chanmugam等（1971）报告了一个家庭，可能暗示遗传性球囊细胞增多症（见182900）和多囊肾疾病的联系。一个父亲和三个孩子都患有两种疾病。父亲的另外三个孩子和四个同胞被认为没有两种疾病。但是，没有其他暗示在已经绘制了成年多囊肾疾病基因的16号染色体或4号染色体（参见173910）上有一个细胞增多症基因座的位置。